《Critical Review Oncology Hematology》 2023年12月 19日在线发表意大利 IRCCS Humanitas Research Hospital的Angelo Dipasquale , Chiara Barigazzi , Agnese Losurdo , 等撰写的《脑转移瘤和下一代抗癌疗法:临床医生生存指南BRAIN METASTASES AND NEXT-GENERATION ANTICANCER THERAPIES: A SURVIVAL GUIDE FOR CLINICIANS》（doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104239.）。
从历史上看，脑转移瘤(BMs)患者的特点是很少有全身治疗选择和预后差。最近引入的下一代抗癌疗法，如分子靶向药物和免疫疗法，彻底改变了这一亚人群的临床决策过程，给医生带来了新的挑战。
在这篇综述中，讨论了目前在脑转移瘤患者中使用检查点抑制剂和靶向治疗的证据，重点是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，为日常临床实践提供建议和潜在的工作流程。
本文还讨论了其他一些正在进行和未来的挑战，如临床试验设计、改善新药对中枢神经系统渗透的方法以及脑转移瘤的独特分子特征。其目的是为医生提供一个更新和易于阅读的指南，以改善临床实践中的决策。
重点
•新一代抗癌治疗策略，如靶向治疗和免疫治疗，已经彻底改变了脑转移瘤患者的治疗前景。
•分子药物令人印象深刻的抗肿瘤活性和检查点抑制剂所实现的持久反应，在最佳治疗工作流程和与局部区域方法的结合方面提出了新的挑战。
•完善临床试验的设计，寻找新颖和创新的方法来穿透血脑屏障，并进一步提高我们对脑转移瘤特定分子特征的了解，应能推动该领域的未来研究。
1. 引言
来自实体瘤的脑转移瘤(BMs)是最常见的脑癌形式，比原发性脑恶性肿瘤的发生率高10倍，在美国的发病率高达40万例/年。这些患者历来代表着未满足的临床需求，发病率增加，预后差。更复杂和准确的成像技术以及有效的系统治疗方案的可用性正在改变这种情况，给医生在日常临床实践中提出了新的挑战。
本综述旨在概述目前使用靶向药物和免疫疗法作为脑转移瘤患者治疗的数据，为决策提供实用指南。首先，我们提到对这一患者群体的诊断方法，预后评估，和最新的指南。然后，我们讨论了小细胞和非小细胞肺癌(分别为SCLC和NSCLC)、乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌的证据，提出了潜在的建议和临床工作流程。最后，我们评论了该领域的未来前景和挑战，如临床试验设计，有效穿透血脑屏障(BBB)的方法以及脑转移瘤的特殊分子景观。没有回顾柔脑膜癌(LMC)。
2. 诊断，影像学评估，预后工具，以及最新指南的概述
脑转移瘤患者通常表现为急性或亚急性神经体征和症状。基于钆对比剂的脑磁共振成像(MRI)仍然是诊断和随访目的的金标准。脑转移瘤表现为灰质连接处的对比增强病变，通常是多发的，而原发性脑肿瘤，如成人型胶质瘤，通常表现为白质中的单个、坏死和大肿块。除非怀疑有(柔脑膜癌LMC）。
在治疗期间评估肿瘤反应仍然具有挑战性。以前的方法，如实体瘤反应评价标准(RECIST)、改进后的RECIST (mRECIST)和世界卫生组织(WHO)标准只考虑病变的大小，对中枢神经系统(CNS)的疾病状态提供了有限的简要说明(4snapshot)。最近，神经肿瘤学脑转移反应评价标准(RANO-BM)标准提出了更全面的观点，考虑了肿瘤大小与神经系统状态的关联。使用皮质类固醇和液体衰减反转恢复(FLAIR)成像。
已经提出了几种工具来分层患者预后和定制治疗指征。分级预后评估(GPA)包括年龄、Karnofsky一般表现状态(PS)、脑转移瘤总个数和颅外疾病状态，确定4组有不同的生存率。近年来，已经建立组织学特异性分级预后评估（GPA），包括改变实践的分子生物标志物，如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排和非鳞状非小细胞肺癌中的程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)表达。激素受体状态，乳腺癌中的人表皮生长因子受体2 (HER- 2)扩增和黑色素瘤中的V-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B (BRAF)突变。
无论是手术还是放疗的局部区域干预，仍然是特别是对有症状患者的脑转移瘤先期治疗的主要方法。国际指南已经更新，提供了关于使用局部区域选择的建议。对于保留PS、低中枢神经系统肿瘤负荷和颅外疾病得到控制的有症状的患者，应该提出局部区域方法。对所有需要诊断或分子评估(但无法获得)，或存在囊性、症状性或大的病变的患者都需要手术。在适合免疫治疗的患者中，手术也可以改善放射的传递，减少使用皮质类固醇。立体定向放射外科(SRS)既可以作为手术瘤床上切除后的辅助治疗，也可以作为治疗1-4个脑转移瘤的辅助治疗。在仔细评估中枢神经系统肿瘤体积、预期预后和减少远处脑失效药物的可用性后，SRS也可以作为4个以上病变的选择。手术或SRS治疗后作为辅助治疗的全脑放疗(WBRT)并没有改善总生存期(OS)，反而增加了神经认知恶化。目前，它只适用于少数临床情况，包括保持一般表现状态（PS）的患者，在这些患者中，任何其他治疗都无法控制中枢神经系统疾病(转移瘤数目高，中枢神经系统进展速度快，柔脑膜转移癌[LMD])。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的出现，使用具有中枢神经系统活性的药物进行预先全身治疗越来越被认为是一种合理的方法。特别是对于无症状患者或对放射治疗的敏感性有限的患者。这最后一个灰色地带将代表以下各节的主要主题。
3. 肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)
肺癌是脑转移最常见的原因，分别有高达10%和25%的NSCLC和SCLC在诊断时表现有中枢神经系统受累(。
3.1免疫疗法
基于PD-L1肿瘤比例评分(TPS)，无论是单独治疗还是联合铂类化疗，免疫治疗是转移性NSCLC患者一线治疗的基石。PD-L1表达已被证明在原发肿瘤和同步脑转移瘤之间高度一致(PD-L1阳性分别为75%和70.8%)。然而，这似乎与相似的肿瘤微环境无关，CD8+ T细胞表达的一致性率较低(54.2%)。在之前对接受过SRS治疗的NSCLC伴脑转移患者的几项汇总分析中，一线治疗是派姆单抗单药治疗(TPS 50%)，派姆单抗加化疗，伊匹单抗加纳武单抗，无论是单独治疗还是联合化疗(无论PD-L1表达)，在17至19个月(11-14)之间的mOS范围内都是有效的。对于活跃(定义为未治疗和/或进展)和小的(5- 20mm)脑转移，派姆单抗（pembrolizumab）单药治疗在PD-L1患者中显示出抗癌活性，CNS ORR为29.7%，CNS中位反应持续时间(mDoR)为5.7个月(15)。最近，在非鳞NSCLC和未经治疗的CNS疾病患者中，阿特珠单抗联合卡铂和培美曲塞（ atezolizumab plus carboplatin and pemetrexed）显示出更深和更长的应答，CNS ORR为42.7%，CNS mDoR为14个月，中位脑放疗时间为10.9个月。在这项研究中，高达4mg的地塞米松被允许控制神经系统症状，并且在事后分析中似乎不影响颅内活动(无论是否接受类固醇，CNS ORR分别为50%和38.9%)。目前，可以对无症状脑转移患者进行预先化学免疫治疗。否则，考虑到单独使用派姆单抗对中枢神经系统疾病控制不良，我们建议患者在接受检查点抑制剂单药治疗之前进行放疗。在诊断时无脑转移的广泛期（extensive-stage）SCLC (ES-SCLC)中，一项针对403例患者的回顾性研究表明，特别是那些未接受预防性颅脑照射(PCI)的患者，与单独化疗相比，接受atezolizumab联合铂和依托泊苷治疗的患者到中枢神经系统进展的时间(CNS TTP)增加，(分别为16.7个月和9.8个月)。这项探索性研究表明，atezolizumab在这种情况下具有一定程度的中枢神经系统活性，进一步质疑PCI（预防性颅脑照射）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的作用。
3.2靶向治疗
癌基因驱动的NSCLC患者脑转移的发生率增加(诊断时为29-35%)。除了EGFR突变和ALK/c-ros癌基因1 (ROS1)重排外，适合靶向治疗的分子改变。近年来也有所增加，包括转染(RET)融合过程中的重排、间充质上皮转移因子(MET)外显子14跳变、HER2和EGFR外显子20插入、神经营养酪氨酸受体激酶基因融合(NTRK)融合、BRAF V600E突变和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(the Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS) G12C突变。一些系列报道，在分析原发肿瘤和BM患者的组织时，高达27%的患者中EGFR突变不匹配，同时ALK重排在中枢神经系统疾病中通常保持稳定。
约15-20%的非鳞NSCLC患者在诊断时存在EGFR突变。在临床实践中，对于具有常见激活性EGFR突变(19外显子缺失或21外显子L858R)的转移性患者，奥西替尼（osimertinib）是一线全身性选择。具有里程碑意义的III期FLAURA研究包括128例神经系统稳定的脑转移患者，奥西替尼具有更好的脑穿透性，并且在中枢神经系统ORR (91% vs 68%)和中枢神经系统mPFS(未达到vs 13.6个月)方面优于老一代抗EGFR-TKIsin。正如几项经验所报道的，在存在活动性脑转移的情况下，推迟局部治疗并在可用时使用脑活性药物，如奥西替尼，是近年来获得越来越多共识的一种方法。一项对94例进展性或未经治疗的脑转移的NSCLC患者进行的回顾性分析显示，与联合SRS相比，单独接受奥西替尼治疗的结果相似。值得注意的是，与接受联合治疗的组相比，单独接受TKI治疗的组中患有高中枢神经系统疾病负担的患者较少。在未经治疗的无症状脑转移患者中测试奥西替尼的前瞻性OCEAN试验也得到了类似的结果。据报道，在40例T790M突变患者中，二线奥西替尼的CNS ORR为66.7%。有趣的是，外显子21 L858R的受试者与外显子19缺失的受试者相比，结果明显更差(CNS mPFS为8.3 vs 31.8个月)。来自OCEAN试验一线队列(n=23)的初步数据也显示了类似程度的CNS活动(CNS ORR为76.9%)。目前，对于无症状脑转移的患者，可以安全使用预先治疗的奥西替尼，而对于有神经系统症状、中枢神经系统疾病负荷高和/或L858R突变的患者，应该讨论局部-区域治疗。在手术和铂基预证明化疗后的辅助背景中，接受奥西替尼3年改善PFS，中枢神经系统复发率相对降低82%。然而，在早期疾病中使用奥西替尼可能会带来新的问题，例如如何选择进展后治疗方法以及不可预测的耐药机制的发展。
在新诊断的非鳞NSCLC患者中，约5%的患者检测到ALK重排。在无症状脑转移的情况下，使用第二代和第三代ALK抑制剂阿来替尼alectinib、布格替尼brigatinib和劳拉替尼lorlatinib进行前期治疗，发现中枢神经系统ORR超过克唑替尼（crizotinib）的(可测量病变为78% -82%)，反映出更好的脑外显率。在TKIs中，lorlatinib在脑部进展为alectiinib和brigatinib后显示出最高的CSF -血浆比率和保留的颅内活性，在这种情况下CNS ORR为59%，CNS mPFS为24.6个月。重要的是要考虑到接受一线劳拉替尼治疗的患者中有35%出现神经认知副作用(例如，混乱和妄想)，有时会影响生活质量并持续较长时间(中位随访18.3个月后为38%)。在我们看来，劳拉替尼可能是诊断为脑转移瘤的患者最合适的一线选择，并调整剂量以抵消中枢神经系统的副作用。此外，对于基线时无中枢神经系统疾病的患者以及先前存在精神疾病或劳拉替尼严重毒性的患者，预先使用来那替尼和布格替尼仍然是合理的。即使在这种情况下，回顾性数据也支持在向活动性脑转移患者提出新一代ALK抑制剂时推迟局部区域治疗的安全性。对于携带ROS1重排的NSCLC患者(诊断时为1-2%)，恩曲替尼entrectinib和劳拉替尼lorlatinib均显示颅内活性(CNS ORR分别为55%和50-64%)和持久的疗效(mDoR分别为12.6个月和未达到)。然而，这些研究的结果应谨慎解读，因为纳入的患者数量非常少，且既往采用局部方法治疗。非典型癌基因(RET, MET, HER2, NTRK, BRAF)通常在1-3%的NSCLC中发现。
在RET融合的患者中，最近引入了pralsetinib 和 selpercatinib。在ARROW试验的9例脑转移患者队列中，pralsetinib显示中枢神经系统ORR为56%，未达到mDoR。不幸的是，该研究未能报道先前局部区域治疗的信息。一项前瞻性I/II期试验研究了selpercatinib在80例脑转移瘤患者中的应用，这些患者的神经系统症状、类固醇剂量和脑成像稳定，并在基线和全身治疗期间定期进行中枢神经系统肿瘤评估。允许先前照射过的脑病变，并记录所有局部治疗信息。
在22例可测量疾病的患者中，CNS ORR为82%，没有达到反应的mDoR和抗肿瘤活性，与先前的局部区域入路无关(CNS ORR分别为75%和86%，有或没有先前的头部放疗)。最近的一项回顾性分析也显示，61例接受selpercatinib治疗并定期接受脑成像的患者新发脑转移的发生率较低(基线中枢神经系统疾病和无基线中枢神经系统疾病的受试者在3年时分别为20%和0%)。总体而言，前瞻性数据支持selpercatinib作为这类中枢神经系统疾病患者的一线选择。
Capmatinib和tepotinib丰富了MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的治疗算法。包括改变肿瘤微环境（MET）的脑转移瘤患者，其类固醇剂量和神经系统状态稳定，回顾性系列报道Capmatinib和 tepotinib的中枢神经系统ORR分别为54%和71.4%。然而，小样本量和许多患者以前接受过SRS治疗的事实限制了这些观察的效力。在获得更多可靠的数据之前，这两种MET抑制剂都可以用于无症状脑转移患者，并进行严格的脑随访，以便在脑进展的情况下进行补救性放射治疗。
对于其余的“可用药物治疗的（druggable）”目标，证据仍然难以捉摸，需要更多的数据来提出具体建议。在HER2改变的患者中，优赫德（trastuzumab deruxtecan）最近被用于HER2过表达或HER2突变的非小细胞肺癌的预处理患者(40)。一项包括共86例稳定脑转移患者(定义为无症状且不需要局部治疗)的汇总分析报告CNS ORR在18.5%至25%之间(41例)。在NTRK融合存在的情况下，对包括NSCLC在内的各种无症状脑转移患者进行汇总分析，enterrectinib和larorectinib的中枢神经系统ORR均为60-63%(。在EGFR外显子20插入的情况下，mobocertinib在铂预处理患者中显示出有限的颅内活性，18.4%的病例以中枢神经系统为第一进展部位。对于BRAF V600E突变，只有3例NSCLC和脑转移患者的II期试验数据，需要更大的样本量来充分描述中枢神经系统的活性。
最后，sotorasib和adragasib最近被引入到携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中，在诊断时发现15-20%的患者。对于sotorasib，一项包括有限数量的稳定且大部分治疗的脑转移瘤患者(n=16)的事后分析报告，CNS疾病控制率(DCR)为87.5%。相反，在25例未经治疗和无症状脑转移患者中，adragrasb表现出良好的CSF穿透性，CNS ORR为42%，CNS mDOR较长(12.7个月)。
对于非小细胞肺癌伴脑转移患者，主要临床试验的数据总结于表1，一般工作流程报告于图1。
4. 乳腺癌
乳腺癌(BC)是脑转移的第二大常见原因(诊断时为10-30%)。特别是HER2阳性和三阴性BC (TNBC)患者在病程中约有50%的患者发生脑转移。
4.1 HER2阳性疾病
HER2阳性的乳腺癌分子亚型预后较好。在匹配的原发肿瘤和脑转移瘤之间，HER2状态只有适度的不匹配(约14%)。在(新)辅助治疗中，曲妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine（赫赛莱） (T-DM1)都不能降低脑转移的风险，这可能是因为抗体无法穿透完整的血脑屏障。当中枢神经系统复发时，没有其他器官或组织受累，放疗或手术后，曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（ pertuzumab ），或观察都是合理的选择。
在转移性疾病中，评估一线曲妥珠单抗和帕妥珠单抗加多西他赛first-line trastuzumab and pertuzumab plus docetaxel）的关键性CLEOPATRA试验排除了脑转移瘤患者。然而，在一项探讨全身治疗期间脑病变发病的分析中，双HER2阻断显示中位CNS TTP增加(15个月vs 11.9个月)，表明一定程度的颅内获益。
在二线环境中，与拉帕替尼加卡培他滨（lapatinib plus capecitabine）相比，目前代表标准的T-DM1似乎有效地延长了已治疗和无症状脑转移患者的颅内疾病控制，显著改善了结果(最长生存期26.8个月vs 12.9个月)。最近，曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂(trastuzumab deruxtecan优赫德)(T-DXd)，一种新型HER2定向抗体药物偶联物(ADC)，由抗HER2抗体共价连接拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷组成，加入了HER2阳性BC的治疗行列。III期试验DESTINY-Breast03比较了HER+患者进展为曲妥珠单抗和紫杉烷（trastuzumab and taxane ）的T-DXd和T-DM1，并显示82例非活动性和/或治疗性脑转移患者的中枢神经系统ORR改善(分别为63.8%和33.3%)。即使存在中枢神经系统活动性疾病，T-DXd的活性似乎也得到证实。一项II期研究探讨了21例接受过至少一种全身治疗且脑转移无症状/未治疗(队列2)或局部治疗后进展(队列3)的患者的T-DXd, CNS ORR分别为50%和44.4%(55)。另一个II期试验，证实了T-DXd的活性，甚至在15例活动性中枢神经系统疾病患者的进一步治疗中，无论是未治疗还是进展为局部-区域方法，相关中枢神经系统ORR为73.3%。值得注意的是，T-DXd治疗活动性脑转移的效果尽管很有希望，但仅在很小的人群中进行了评估，需要进行更大规模的研究。在三线研究中，一项III期试验探讨了曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼/安慰剂的相关性，该试验包括291名进展为一线和/或二线抗HER2治疗的患者。中位随访29.6个月后，证实了图卡替尼对生存期的积极影响(生存期为24.7个月对19.2个月)。对于未治疗(n=66)或治疗但进展(n=108)脑转移瘤的患者，接受图卡替尼组1年的中枢神经系统PFS为35%，而安慰剂组为0%(58)。随着图卡替尼的可用性，含有拉帕替尼或来那替尼(lapatinib or neratinib)的方案应仅用于后期治疗。
4.2雌激素受体阳性疾病
表达雌激素或孕激素受体(分别为ER和PR)的BC是最常见的亚型。当考虑激素受体表达时，原发肿瘤和脑转移瘤之间的不一致性似乎相当高(高达37.5%的病例)，中枢神经系统亚克隆经常丢失ER/PR。抗激素药物和周期素依赖性激酶抑制剂(CDK-I)是ER阳性BC的主要治疗方法，尽管它们的中枢神经系统活性仍然存在差异。在一项II期试验中，58例预处理(既往3次全身治疗的中位数)ER+/HER2- bc和BMs患者接受了CDK-I 阿贝西利abemaciclib(62例)。中枢神经系统ORR较低(5.2%)，但颅内临床获益率(ORR + SD至少6个月)为24%(62%)。abemaciclib在血液和脑脊液中的浓度相似，在8个脑外科手术样本中可检测到治疗水平。
4.3三阴性乳腺癌
TNBC被认为是最具侵袭性的分子亚型，其治疗方法近年来变化迅速。在ASCENT III期试验中，新型ADC戈沙妥珠单抗（ sacituzumab govitecan），由抗trop2抗体与化疗药物SN-38联合组成，在整个研究人群中表现出令人印象深刻的活性，但在稳定脑转移患者亚组(分别为6.8个月和7.5个月)中没有提高化疗生存率。最近，即使是抗PD-1药物派姆单抗也被证明可以改善转移性和新辅助性患者的临床结果，但其中枢神经系统活性尚未被探索。
对于乳腺癌伴脑转移患者，主要临床试验的数据总结于表2，一般工作流程报告于图2。
5. 黑色素瘤
黑色素瘤是脑转移的第三大常见病因，诊断时的频率为5-20%，病程中为10- 40%。尽管目前的指南建议在分期期间进行脑MRI检查，但即使在3期黑色素瘤的诊断率也存在争议。BRAF突变是已知的中枢神经系统疾病发展的危险因素，在匹配的原发和中枢神经系统样本中，其状态通常是一致的(80%)。有趣的是，BRAF突变型黑色素瘤的脑转移瘤显示出伴随的V-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物(AKT)激活和磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)缺失，这可以解释以下章节报道的对靶向药物的短反应。
5.1免疫疗法
在过去十年中，针对免疫检查点的单克隆抗体的出现彻底改变了黑色素瘤的自然史。在两项II期试验中，anti-CTLA4 ipilimumab（伊匹单抗）和抗PD-1 nivolumab（纳武单抗）的联合使用为脑转移瘤患者提供了显著的颅内活性。第一项研究评估了未接受过治疗的（treatment-naïve）患者的两个亚群:队列A包括无症状和无类固醇的受试者，队列B由神经系统状况差和/或服用皮质类固醇(高达4mg地塞米松)的患者组成。作为主要终点的颅内获益率(ORR加上至少6个月的稳定疾病，SD)在队列A中为53.5%，在队列B中为22.2%。此外，颅内反应和颅外反应高度一致。在队列A中，未达到中枢神经系统mPFS, 3年OS为71.9%。相反，B组的结果仍然令人失望，CNS mPFS为1.3个月，3年OS为36.6%(69)。第二项试验比较了伊匹单抗联合纳武单抗(A组)与单独纳武单抗(B组)在无症状和未经治疗的脑转移患者中的疗效(70例)。有趣的是，该研究还包括一个预后不良的亚组(队列C，有神经症状，进展到局部治疗或柔脑膜癌[LMD])。主要终点CNS ORR在队列A中为51%，在队列B中为20%，在队列C中为6%，再次与系统性疾病反应高度一致。双药组的5年OS为51%，单药组为34%(70例)。这些研究结果明确推荐易普利姆单抗联合纳武单抗作为无类固醇无症状脑转移患者的首选一线治疗方案，而对于有症状的患者，应该先采用局部-区域治疗方法，以减少对类固醇的需求并提高后续免疫治疗的疗效。对于低中枢神经系统疾病负担的患者，如果无法获得免疫治疗双药，抗PD-1单药治疗(纳武单抗或派姆单抗)仍然是一种选择。事实上，与纳武单抗类似，派姆单抗在无症状和未经治疗的脑转移患者中显示出27%的中枢神经系统ORR，尽管30%的患者由于进展或需要放射治疗而无法评估疗效。综上所述，所有这些数据都支持在开始检查点抑制剂单药治疗之前进行局部治疗或严格随访脑成像以进行补救性放射治疗。
5.2靶向治疗
鉴于针对BRAF的单药治疗的抗肿瘤活性令人失望，对于BRAF突变型黑色素瘤伴有中枢神经系统疾病和神经系统症状需要类固醇的患者，BRAF (dabrafenib达拉非尼, vemurafenib维莫非尼, encorafenib康奈非尼)和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK) (trametinib曲美替尼, cobimetinib考比替尼, binimetinib贝美替尼)抑制剂的联合治疗目前是的首选治疗方法。临床前证据表明，由于这些分子通过血脑屏障中的P-糖蛋白主动引射（active ejection），中枢神经系统对这些分子的渗透能力较差。然而，这些药物似乎具有不同的中枢神经系统穿透性，在相同剂量下，dabrafenib优于vemurafenib。在COMBI-BM试验中，dabrafenib + trametinib在诊断时患有转移性黑色素瘤伴脑转移的不同队列患者中进行了测试。队列A包括76例BRAFV600E突变的无症状和未经治疗的脑转移患者(，双组患者的中枢神经系统ORR为58%，中枢神经系统mDoR为5.6个月(72例)。在队列B中，允许先前局部治疗，CNS ORR相似(56%)，反应时间稍长(7.3个月)(72)。相似的脑活动被证实为不常见的BRAFV600突变(队列C, CNS ORR 44%)和存在神经系统症状(队列D, CNS ORR 59%)(72)。颅内疾病控制的持续时间在这一亚群中仍然是一个未满足的需求，高比例的患者(53%)以中枢神经系统为疾病复发/进展的第一个部位(72)。最近，在一项包含65名BRAF V600突变患者(CNS ORR为42%，mDoR为7.4个月)的队列研究中，vemurafenib、cobimetinib和atezolizumab三联疗法联合治疗未能有效改善颅内活动。虽然初步研究结果表明，在26例有神经症状和/或皮质类固醇依赖的患者中，中枢神经系统疾病得到了长期控制，但对脑相关症状数据的修订表明，这一亚群没有显著改善，结果令人沮丧(中枢神经系统ORR为35%，mor为7.4个月)。考虑到一线靶向治疗的脑部进展几率较高，BRAF/MEK抑制剂后CNS对二线检查点抑制剂上调先天抗PD1耐药特征(IPRES)的反应较差，以及靶向治疗对脑部疾病的控制有限，作者认为BRAF V600突变患者无症状且无类固醇脑转移应预先提供伊匹单抗加纳武单抗。当出现神经系统症状时，应在开始全身治疗前讨论SRS治疗或手术，以最大限度地提高免疫治疗效果和中枢神经系统疾病控制。仍不清楚在(新)辅助环境下采用BRAF抑制是否会改变中枢神经系统复发率和转移性疾病的管理算法(79)。
对于黑色素瘤伴脑转移患者，主要临床试验数据汇总于表3，一般工作流程报告于图3。
6.其他实体肿瘤:肾细胞癌
在病程中，几种癌症与脑转移瘤的发生有关。在缺乏经证实具有中枢神经系统活性的治疗方法的情况下，如靶向药物和免疫治疗，在进行全身治疗之前，应始终考虑局部-区域方法。高达15%的肾细胞癌患者伴有中枢神经系统疾病，这是一个预后较差的亚群，在未经治疗的脑转移留病例中，对一线舒尼替尼和二线纳武单抗（the first line sunitinib and later-line nivolumab）的反应都很低(中枢神经系统ORR分别为0%和12%)。在目前的一线联合治疗中，伊匹单抗（ipilimumab ）+纳武单抗（ nivolumab）在无症状和已治疗脑转移瘤患者中的回顾性分析目前可用，CNS DCR为75%，没有新的安全性问题。同样，另一份报告也证实了这种联合治疗有一定程度的中枢神经系统活性，在接受局部脑转移治疗的患者队列中，ORR为42%。没有其他新的一线系统选择的数据，如派姆单抗加阿西替尼( pembrolizumab plus axitinib )。
总的来说，根据一线联合治疗的高质量证据，在这些患者中，局部-区域方法和药物药物之间的整合似乎是必不可少的，应该在系统性治疗和存在系统性疾病控制的中枢神经系统寡进展之前进行讨论。
7. 当前的挑战和未来的展望
尽管新一代药物的中枢神经系统抗肿瘤活性近年来得到了有力的研究，但许多重要问题仍未得到解决。目前，很大一部分证据依赖于回顾性分析，应谨慎解释，仔细评估纳入分析的人群特征、选择的终点、脑肿瘤评估方法以及所提供的中枢神经系统受累的临床信息。为了克服这一重大限制，在不久的将来应该实施有适当设计和支持的前瞻性研究，以评估特殊类别的脑转移瘤患者。在III期研究中，如果预期具有高的抗肿瘤活性，则应纳入活动性和无症状脑转移瘤的受试者，如HER2CLIMB。对于早期阶段的试验，一种策略可能是逐步进行，首先纳入已治疗的脑转移瘤患者，然后在适当的情况下纳入活动性/无症状脑转移瘤患者。在某些情况下，也可以考虑活动性/无症状性脑转移瘤患者，以分析ATEZO-BRAIN中肿瘤反应、类固醇使用和神经系统状态之间的潜在关系。当目标人群根据脑转移瘤的诊断、环境和特征(如稳定性/活动性的明确定义)确定时，临床情况应推动适当中枢神经系统终点的选择。例如，当预期侵袭性全身性疾病的死亡率较高时，如SCLC、TNBC和黑色素瘤引起神经系统症状的患者，CNS TTP可能优于CNS PFS。为了避免临床试验中仅对非靶病变进行定性评估的潜在偏倚，CNS DCR仅包括靶病变或CNS ORR也可能是合适的终点，总是报告DoR的信息。通过预先计划的中枢神经系统分析，可以前瞻性地收集临床数据。对于TRICOTEL试验，报告完整的信息对于最终结果的一致性至关重要。在肿瘤监测过程中，颅内腔室的监测频率应与颅外腔室的监测频率一样高，RANO-BM标准应优于RECIST标准，如前所述。
正如在一些关于癌基因驱动的NSCLC的研究中所看到的，为了选择最可靠的靶病变，并尽可能容易地区分放射的持久控制和新药的强中枢神经系统抗肿瘤活性，应该获得过去局部区域治疗的细节。
除了更有效的临床试验设计，包括对这一亚群，未来的研究还应侧重于提高脑转移率高的肿瘤的新药物的血脑屏障渗透。血脑屏障由紧密连接的内皮细胞、周细胞、基膜和星形胶质细胞的端足组成。在脑肿瘤中，血脑屏障转变为脑肿瘤屏障(BTB)，通常具有更高的通透性，基底膜刚性增加，星形胶质细胞成分减少。然而，BTB对药理学分子的渗透性仍然是多变的，脑转移瘤中的药物浓度通常远低于血液中检测到的浓度。例如，替莫唑胺是原发性脑肿瘤中最常用的化疗药物，在人体研究中显示其脑-血浆最大浓度在1.9到24.6之间。目前正在探索有效克服血脑屏障/BTB的创新方法，包括机械破坏(例如，微泡聚焦超声)，通过内皮细胞上表达的受体或载体(例如，转铁蛋白或LDLR相关蛋白1受体)，以及使用具有亲脂性涂层的药物(例如，脂质体，外泌体，纳米颗粒)或对外排P糖蛋白具有低亲和力的药物。相反，其他的研究则集中于开发更有效的药物，即使在中枢神经系统中达到较低浓度也能充分发挥作用。例如，ADC能够运输和释放高浓度的化疗有效载荷，提供抗肿瘤活性，尽管在戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）的病例中观察到其在中枢神经系统中的渗透性较差。然而，其他ADC如sacituzumab govitecan似乎对脑转移瘤患者没有积极影响。这意味着结构特征对于ADC的有效大脑活动也很重要，这值得进一步研究。最后，临床前模型还不能完全复制人类血脑屏障/BTB结构，在某些情况下，临床试验可能是测试脑转移患者抗癌活性的理想领域。与此相一致的是，尽管没有临床前或药效学研究发表，图卡替尼对(tucatinib)活动性脑转移瘤患者显示出巨大的疗效。
在过去的几年里，人们对脑转移瘤独特的分子景观和肿瘤微环境(TME)产生了浓厚的兴趣。匹配的原发肿瘤和脑转移瘤之间存在分子差异，在53%的病例中，中枢神经系统组织显示出可操作的分子异常，包括磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)丢失、磷酸肌肽3-激酶(PI-3K)和EGFR突变以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a /B (CDKN2A/B)纯合缺失。这个例子质疑在脑转移瘤患者原发肿瘤中检测的生物标志物的可靠性，并建议尽可能获得中枢神经系统疾病的分子快照。当如脑肿瘤的组织活检被认为是侵袭性和危险的时，液体活检是一种新的非侵袭性工具，用于分析血浆或其他体液中的无细胞DNA (cf-DNA)，检测分子异常。
血脑屏障可以作为一个物理屏障，限制血液中细胞分析物的释放。因此，回顾性研究集中于脑脊液作为脑转移瘤cf-DNA的来源，证实根据肿瘤类型、测序方法和临床环境，可以高度敏感地追踪遗传改变(54-100%)。尽管有很大的可行性，未来的研究应该证明这种方法的临床有效性，定义为原发性和继发性脑肿瘤患者的管理和预后的实际改变。
除了分子特征之外，在最近的免疫治疗浪潮中，免疫系统和中枢神经系统疾病之间的相互作用似乎对改善检查点抑制剂的性能也很重要。与原发肿瘤相比，脑转移瘤显示出较低的免疫细胞浸润，这表明脑转移瘤具有一定程度的免疫特权，并解释了颅内反应率低于颅外腔室的原因，特别是抗PD -(L)1单药治疗。据报道，免疫治疗在累及中枢神经系统的颅外实体瘤患者亚组中显示出持久的益处，但对于诊断为异胱氨酸脱氢酶野生型(IDH wt)胶质母细胞瘤的患者则不是这样。考虑到数据显示，与成人型弥漫性胶质瘤相比，脑转移瘤中调节性抑制性T细胞的积累更高，其他因素可能解释了转移性脑癌对免疫治疗的更好反应，例如来自全身性疾病释放的肿瘤抗原的免疫启动。未来的研究应该进一步剖析脑转移瘤的特定肿瘤微环境和分子组成，目的是通过全身药物和/或与潜在启动免疫的方法(如放射治疗)的组合来调节免疫系统和改善中枢神经系统对检查点抑制剂的反应。
8. 结论
新一代治疗方法改善了脑转移瘤患者的预后，对当前证据的解释和未来临床试验的设计提出了新的挑战。这一重要的综述可能有助于提高对数据可用性的认识，以支持日常临床实践中的决策过程和未来对该主题的研究。
