【大家说】牛朝诗教授为你导读“使用脊髓神经假体治疗帕金森病导致的运动障碍” - 脑医汇 - 神外资讯

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的牛朝诗教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Medicine》上关于使用脊髓神经假体治疗帕金森病导致的运动障碍的研究成果。

一、研究概述

在晚期帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者中，约有90%患有运动障碍，包括步态障碍、平衡问题和步态冻结等。这些运动障碍严重地降低了患者的生活质量，并导致相关并发症的增加。不幸的是，现有疗法如多巴胺替代、丘脑底核脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）等对这些治疗效果有限；具体来说，这些疗法通常可以改善步态模式的某些特征，但对步态启动、步态平衡、姿势不稳和步态冻结等效果非常有限。

现有的治疗手段大多着眼于与多巴胺能神经元丧失相关的脑区，而另一种新的治疗运动障碍的思路在于直接调控腰骶脊髓中支配下肢运动的神经元。该治疗策略需要在脊髓颈段或胸段进行持续的电刺激，从而刺激背柱的上行传入纤维，调节基底神经节和大脑皮层的活动。尽管部分PD患者接受这种治疗后运动障碍有所减少，但这种策略在广泛应用后得到的治疗结果不一，且不令人满意。因此，找到补充疗法以减轻运动障碍是晚期PD治疗的首要任务。

近日，一组研究者为了缓解PD相关运动障碍，开发了一种闭环刺激、基于硬膜外刺激（epidural electrical stimulation，EES）且针对腰骶段背根进入区的神经假体，以此模拟重现PD患者在行走时的腰骶段脊髓的自然时空激活模式；接着，通过在腰骶脊髓处放置硬膜外电刺激（EES）装置，在时空上精准刺激支配下肢的运动神经元，减轻了晚期PD患者的运动障碍。相关结果于2023年11月6日发表在《Nature Medicine》（IF：82.9）上。

研究者首先在非人类灵长类动物（non-human primate，NHP）PD步态障碍模型中开发了神经假体。具体而言，研究人员首先利用非人灵长类动物（NHP）建立PD的临床前动物模型，并且设计了全身运动记录平台来比较动物模型和PD患者的自然运动特征。结果表明，MPTP给药后的NHP表现出与PD患者类似的步态障碍和平衡问题。因此，MPTP给药后的NHP是一种可用于开发治疗PD运动障碍的神经假体的合适的临床前研究模型。

为了解缓解PD步态障碍涉及的因素，研究者对健康NHP腿部运动神经元的自然激活以及MPTP改变激活的方式进行了确定。NHP腿部神经元激活时空图显示，行走会涉及位于左、右脊髓半侧6个位点部位的序列激活。研究者根据MPTP服用前后的对比数据推测，投射至这6个位点的背根进入区可作为改善平衡和步态的靶区。

基于此，研究者探究了恒河猴的脊髓解剖学，从而进一步指导神经假体的开发。他们识别了可以抵达所有目标背根进入区的电极空间排布，并基于此设计了2个阵列，每个阵列由8个电极组成。他们将电极置入至4个NHP模型，使用单次EES脉冲来激发其肌肉反应和腿部运动，同时不断微调阵列的最终排布，并通过尸检解剖评估来确定电极阵列的适当且稳定的位置。在EES被施加时，腿部肌肉的肌电图记录表明，该组电极阵列能精准激活与下肢运动相关的6个位点。

此外，研究者将微电极与能够实现宽带神经活动记录与肌电（EMG）及运动学同步的模块相接，并将微电极阵列置入2个MPTP-NHP模型的初级运动皮层腿部区域当中，以记录神经活动。结果显示，NHP表现出高度规律的放电模式，与步态周期呈相位锁定。

随后，研究人员期望神经假体能够恢复自然运动，即神经假体需要在动物出现运动意图时施加EES，而问题在于NHP的运动意图如何被测定。研究人员通过微电极阵列记录NHP的下肢区域的初级运动皮层的活动，发现正则化线性判别分析算法能够准确地利用运动皮层的活动来预测与下肢运动相关的六个位点的活动。因此，运动皮层活动能够反映运动意图，从而用于决定EES施加的时机。根据上述结果所设计的神经假体迅速缓解了MPTP给药后的NHP的步态障碍和平衡问题，也改善了姿态。

此外，研究者还探索了神经假体是否可以对DBS进行补充，从而解决PD相关的运动体征问题。为此，除MPTP-NHP的脑控神经假体外，研究者还在其双侧丘脑底核置入了电极，并通过结构磁共振成像（MRI）确认电极的准确位置。结果表明，脑控神经假体可补充丘脑底核DBS的作用，缓解NHP因多巴胺生成细胞减少而导致的步态障碍和平衡问题。基于上述结果，研究者将这种疗法用于人类PD患者当中。

人体试验阶段，研究者在2例PD患者的初级皮层区双侧置入硬膜下电极，证实借助初级皮层活动事件来同步EES和人类PD患者持续运动的可行性。随后，研究者将神经假体置入了1例62岁老年男性PD患者，这名患者有30年PD病史，伴有严重步态障碍，难以通过现有的药物治疗。研究者针对该例患者个性化建立了一个由反射电路驱动的神经生物力学模型，从而评估患者在无行走时的最佳肌肉激活状态。与NHP一样，该患者的行走负重、前进和抬腿的发生与脊髓特定部位的6个位点激活相符。基于此，研究者将投射至6个位点的背根进入区作为EES的治疗靶区。

研究者开发了在平板电脑上运行的临床软件，可从连接左、右腿的惯性测量单元（IMU）获取信号。同时，研究者基于与NHP和人类患者相同的正则化线性判别分析算法（rLDA），检测了与相关热点触发相关的事件，并将更新的EES脉冲序列发至的脉冲发生器。这一软、硬件运作链将来自IMU的运动意图检测转化为EES调控。

最终结果显示，这种神经假体恢复了患者行走时腿部运动神经元的自然时空激活，从而改善了步态和平衡。开启神经假体时，患者的大多数步态模式被改善为健康人的步态模式。关闭DBS时，研究者依然可以观察到患者的步态改善，尽管程度较小。与NHP一样，无论是否使用DBS，神经假体在解码位点激活相关事件时皆可保持高准确度。

此外，该神经假体可改善步态和生活质量。研究者使用完善的临床评分和检查（如统一帕金森病评分量表[UPDRS] III）对运动障碍进行了量化，结果表明其运动持久性和平衡得到改善，步态冻结有所减少。目前，该患者已经使用神经假体近2年，每天使用8小时，仅久坐或睡觉时关闭。神经假体让该患者能够在没有外界帮助的情况下，在大自然中散步数公里。

综上，该神经假体不仅可协同DBS和多巴胺替代疗法来改善PD患者的步态障碍、平衡问题、步态不对称和减少步态冻结，这种神经假体还开辟了新的治疗视角，可以降低PD患者运动障碍的严重程度。

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文章来源

Milekovic T, Moraud EM, Macellari N, et al. A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson's disease. Nat Med. 2023;29(11):2854-2865. doi:10.1038/s41591-023-02584-1

二、作者自述

通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院神经学家Grégoire Courtine博士等表示，“我们开发了一种可减少步态障碍、平衡问题和步态冻结的神经假体。而且，这种神经假体所巩固的步态康复改善了相关患者的神经功能，提升了患者的生活质量。”

“我们的专长是理解脊髓的刺激方式，以便非常精确地调整腿部运动。这项研究的创新之处在于利用我们对于脊髓刺激的理解和技术来治疗PD，”Grégoire Courtine博士补充道。

另一位通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院神经外科Jocelyne Bloch博士表示，“令人印象深刻的是，通过有针对性地进行脊髓电刺激，我们可以使用治疗瘫痪患者的方式，纠正PD患者的行走障碍。”

三、牛朝诗教授的权威解读

这项研究的一个核心特征是NHP模型中来自双侧脑半球内侧“腿部”区域的神经信号记录。这使得研究者能够对一个检测皮层活动、触发EES的闭环系统进行测试，以此改善NHP模型的步态和姿势。在PD患者中，研究者使用非侵入式惯性腿部传感器测量步态周期，实现了闭环EES。从神经生理学角度来看，PD的一种常见模式是基底神经元之间过度同步的放电模式，特别是在丘脑底核；然而，感觉提示似乎会减少病理性同步。因此，在腰骶部脊髓感觉背根的闭环刺激可能有助于避开回路功能障碍，减少异常同步。此外，感觉调节也可能改变大脑皮层的兴奋性，从而使大脑皮层区域更加有效地驱动运动控制。

虽然关于EES如何改善PD患者的步态还有很多需要了解的地方，但现有的证据表明，EES是一种非常有前景的方法。这项研究的关键创新是对腰骶部脊髓背根区进行的个性化时空调节以及步态调节的闭环方法。这种方法在单例患者身上的效果非常令人印象深刻。当然，下一步的关键是在更大的患者队列中测试这种方法。值得指出的是，PD的其他脊髓刺激方法（如脊髓感觉柱的直接调节）也有好处，但疗效也可能不同。此外，使用非侵入式方法对PD进行感觉提示（以开环或闭环的方式，使用视觉、听觉和触觉等感觉反馈）的相关文献也很多。虽然这些研究总体上展现出在改善步态参数和冻结步态方面的潜力，但疗效存在很大程度的可变性。

未来的研究将有助于确定脊髓EES疗效的可变程度有多大。此外，重要的是确定闭环EES（使用非侵入式方法检测运动意图）是否足够有效，或是否需要更加精确的神经记录结果（使侵入式技术成为必要）和/或配合DBS。另外，基于非侵入式感觉调节的相关数据，对比患者的侵入式和非侵入式治疗方法也是非常有趣的。

总之，这项研究证明，EES治疗晚期PD患者的步态和平衡障碍是可行的，特别是对冻结步态患者。如果这种疗法可应用于更多的晚期PD冻结步态患者队列，将会使更多患者受益。

专家介绍

牛朝诗教授

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

主任医师，教授，博士生导师，博士后导师

江淮名医，安徽省学术和技术带头人，中国医师最高奖—中国医师奖获得者，国务院政府津贴专家

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科（国家临床重点专科）主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病治疗知名专家

安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长，脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任，安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任，安徽省神经外科质量控制中心主任

中华医学会神经外科分会全国委员及功能神经外科学组副主任委员，世界华人神经外科协会委员以及功能神经外科专业委员会副主任委员，中国神经调控联盟副理事长，中国立体定向神经外科联盟理事长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国研究型医院神经微侵袭专业委员会副主任委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医药教育协会神经外科分会副主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国医师协会神经调控专业委员会常委委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经创伤学分会常委，安徽省医学会神经外科分会副主任委员，安徽省医师协会神经外科学医师分会副主任委员，安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，安徽省微创医学会副理事长

《立体定向和功能性神经外科杂志》总编辑，《中华医学杂志》《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》《临床神经外科杂志》等编委

主持国家自然科学基金项目3项，科技部科技创新专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目10余项

荣获中华医学科技奖一等奖1项，安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项、三等奖3项

联合主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》等；参编《立体定向神经外科手术学》《实用立体定向及功能神经外科学》《脑膜瘤》《现代功能神经外科学》等专著

专业特长：

擅长对帕金森病的立体定向手术治疗和脑起博器治疗以及特发性震颤、各种肌张力障碍）微创手术治疗，以及各种颅内肿瘤（胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤等）、脊髓肿瘤、三叉神经痛、面肌痉挛等疾病的诊治和微创外科手术

尤其近年来，利用各种神经调控技术治疗各种疑难复查神经功能性疾病，临床治疗效果好。脑深部电刺激技术（脑起搏器）治疗帕金森病、特发性震颤以及肌张力障碍（书写痉挛、睑痉挛、梅杰综合征、扭转痉挛、痉挛性斜颈、难治性疼痛、抽动秽语症、舞蹈病，等）处于国内领先水平

2022年10月10日开展国际上首例可充电可远程3.0T MRI兼容的DBS系统治疗帕金森病，至目前开展病例数达140余例，全国最多

2023年7月4日，完成了全球首例“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0T磁共振兼容脑起博器”植入手术治疗帕金森病，取得很好治疗效果

带领团队在国内较早开展脊髓电刺激技术（SCS）治疗各种顽固性疼痛（臂丛神经损伤后疼痛、残肢痛、幻肢痛、丘脑痛、腰背部手术后疼痛综合征、腰腿痛等）、脑深部电刺激（DBS）及脊髓刺激（SCS）治疗慢性意识障碍（昏迷病人），多种综合治疗方法昏迷促醒

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Nature Medicine原文

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