2023年11月，首都医科大学附属北京天坛医院王嵘和赵元立教授团队合作在临床转化领域著名期刊《Clinical and Translational Medicine》（JCR: Q1/IF: 10.6分）发表题为“Metabolomic signatures associated with pathological angiogenesis in moyamoya disease”的研究论文。该研究首次公开了烟雾病临床队列拟靶向代谢组学数据库，并结合烟雾病术中脑血管标本RNA测序及细胞模型体外实验，提出烟雾病患者LPC代谢物明显下调，这与调控其生成、转化与转运的PLA1、PLA2、LPCAT及MFSD2A蛋白的异常表达有关。低浓度LPC于体外可通过诱导MCP-1、ROS与NO异常水平导致平滑肌细胞的异常增殖与血管生成。这一研究提示了烟雾病患者的代谢物特征与烟雾病异常血管增生的病理学表现有关，并参与烟雾病的发病机制，对治疗新靶点的提出有重要意义。首都医科大学附属北京天坛医院何世豪博士、王彦儒硕士、刘子琪博士为共同第一作者，王嵘教授、北京协和医院赵元立教授为共同通讯作者。
原文链接：http://dx.doi.org/10.1002/ctm2.1492
烟雾病是一种病因不明的慢性进展性脑血管疾病，表现为脑内主要动脉的慢性进行性狭窄/闭塞，主要临床表现是缺血性和出血性卒中以及认知障碍，是我国儿童和中青年人群脑血管意外的重要原因之一，其严重性给家庭及社会造成了沉重负担。但由于发病机制的不确定，该病目前的主要治疗方法仍为血运重建手术治疗，尚无有效药物能够预防或减缓烟雾病的进展。如何早期发现和准确诊断烟雾病，找到早期检测的生物靶点并发现新的治疗靶点，从而改善患者预后成为相关学科研究的重要导向。
针对这一问题，赵元立、王嵘教授团队采用拟靶向代谢组学技术对烟雾病患者血清进行分析，分别在正负离子模式下鉴定出887和510种代谢物的定量质谱特征数据。候选标记代谢物的额外队列验证采用靶向代谢组学技术对差异表达代谢物进行验证。其中，烟雾病患者LPC（溶血磷脂酰胆碱）显著降低（|Log₂FC|>4.0）。结合RNA测序对患者颞浅动脉和大脑中动脉血管壁进行检验，发现了与LPC代谢通路相关的蛋白异常表达。通过体外实验验证并探讨差异表达代谢物在平滑肌细胞与内皮细胞中引起的变化及其作用机制，发现了低浓度的LPC会增加细胞周期的S期比例，促进血管生成和平滑肌细胞增殖。机制研究表明，MCP-1、ROS与NO的异常调节与低浓度LPC诱导的平滑肌细胞异常增殖相关。
研究设计图文摘要
烟雾病患者血清LPC表达下调并在缺血型中最为显著
血清代谢物分布液相色谱-质谱代谢物检测结果显示纳入的4组临床队列患者的代谢物特征区分明显（Figure 1A），其中缺血型烟雾病血清相对于健康人LPC 16:1-2明显下调（|Log₂FC|=4.28）（Figure 1B，1C）。SVM与随机森林分析提示表达差异显著的代谢物特征在不同组间区分验证模型中具有较强特异性（Figure 1D，1E，1F）。同时ROC曲线提示LPC作为烟雾病特征代谢标记物的潜在价值（Figure 1G）。这些结果提示LPC可能在烟雾病异常血管增生过程中发挥重要作用。
烟雾病患者血管LPC代谢通路相关蛋白异常表达
针对颞浅动脉病理标本的RNA测序结果显示，烟雾病患者颞浅动脉与LPC生成相关的PLA1和PLA2，与LPC转化相关的LPCAT以及跨血脑屏障转运蛋白MFSD2A出现了异常表达（Figure 2A，2B）。并且相关蛋白明显富集于脂质代谢通路，提示LPC在烟雾病患者中的异常表达与调控其代谢的蛋白显著相关（Figure 2C，2D）。
低浓度LPC 促进平滑肌细胞增殖与异常血管生成
研究团队使用烟雾病患者的血清对人脑血管内皮细胞进行培养，结果显示低浓度LPC降低平滑肌细胞凋亡（Figure 3A）并促进平滑肌细胞活力与细胞增殖（Figure 3B，3C）。同时低浓度LPC相对于高浓度组MCP-1与NO出现了异常下调（Figure 3D，3E）。经低浓度LPC处理的平滑肌细胞也表现出了更强的细胞增殖能力和更高比例的S期细胞（Figure 3F，3G）。这些结果提示烟雾病低浓度LPC可通过诱导MCP-1与NO异常水平导致平滑肌细胞的异常增殖与血管生成。
主要作者简介
何世豪 博士研究生
首都医科大学附属北京天坛医院
硕士师从王嵘教授，博士师从赵元立教授
Science AAAS 科学促进协会-学生/博后分会成员
主要从事烟雾病发病机制及疾病模型的研发
斯坦福医学院神经外科Gary K. Steinberg lab 访问学者
第一作者在《Stroke》《JCBFM》等国际著名期刊发表SCI论著12篇
任《Frontiers in Human Neuroscience》期刊编委、《Cancer Insight》青年编委、《Heliyon》期刊审稿人
王嵘 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科血管二病区副主任
主要从事颅脑血管病的诊疗及其相关基础研究
主持国家自然科学基金面上项目2项，参与“十三五”国家重大疾病的防控策略、诊疗规范及效果评估研究项目，并负责烟雾病相关分课题研究。
作为主讲者，在首都医科大学研究生班开设显微操作技术课程
发表中文核心期刊论文及SCI论著200余篇，H指数25，参编出版如《烟雾病诊断与治疗》等多部专业著作
赵元立 教授
北京协和医院
主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院神经外科主任。
1996年毕业于中国协和医科大学八年制医学专业，获得医学博士学位，1996-2023年在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科工作，作为神经外科学术带头人之一，在国内最先开展神经导航和微创手术。临床工作重点集中在疑难复杂脑血管病和脑肿瘤的开颅和血管内介入复合手术、心脑血管共患病协同防治等领域，近年来还积极开展脑机接口、3D打印脑网络修复重建等方面的临床和基础研究工作。1999年和2008年在美国哈佛大学麻省总医院和Johns Hopkins医院进修学习。2005年起担任北京天坛医院神经外科中心脑血管外科和老年肿瘤专业组主任，作为课题组骨干成员，参与多项脑血管病和颅脑肿瘤的国家重点科技研发项目，三次获得国家科技进步二等奖，以及北京市科技进步一等奖、中华医学科技一等奖、茅以升青年科技奖等科技奖励。2015年至2022年兼任北京大学国际医院神经外科主任。兼任中华医学会神经外科学分会第五、六、七届青年委员会副主委、第八届全国委员会委员。2015年起担任中华神经外科杂志英文版编辑部主任。
主持多项国家自然科学基金，入选国之名医、北京市科技新星、北京市优秀青年知识分子等。
2020年入选百千万人才工程国家级人选、国家级有突出贡献中青年专家。累计发表SCI论文375余篇，H指数28。培养博士后3人，博士22人，硕士40余人。第十一届全国青联委员。
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