根据TOAST分类系统(表 1)，隐源性脑卒中(在TOAST分类术语中称为不明原因型脑卒中)的定义是在经过标准血管、心脏和血清学评估后，不能归因于明确心源性栓塞、大动脉粥样硬化或小动脉疾病的脑梗死。在TOAST分类中，不明原因型脑卒中这一类别包括潜在病因不太明确的心源性栓塞，例如卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)、主动脉弓粥瘤和二尖瓣丝状物。不过，TOAST分类的局限性是不明原因型脑卒中还包括2个或以上病因可能性相同的脑卒中患者以及还没有进行诊断性评估的患者。在隐源性脑卒中最有用的临床意义层面，该术语是指在全面的诊断性评估后仍未发现可能病因的缺血性脑卒中。

表1 急性缺血性脑卒中的TOAST分型

除TOAST分类系统外，还有一些其他缺血性脑卒中分类系统，这些分类系统也包括不明原因型脑卒中。其中，病因分类系统(Causative Classification System, CCS)设计用于确定脑卒中最可能的病因(即使存在多种可能机制) 。

一项单中心分析应用机器学习分类器来区分心源性脑卒中和非心源性脑卒中，分类器预测44%的ESUS源于隐匿性心源性栓子。NAVIGATE-ESUS试验纳入了7213例患者，分析发现栓塞最常见的可能来源是心房性心脏病(37%)、左心室疾病(36%)和动脉粥样硬化病(29%)。从大血管闭塞患者脑血管中取出血栓进行分析的研究发现，隐源性脑卒中患者的血栓组织学成分与心源性脑卒中患者相似，进一步间接证明隐源性脑卒中大多由心脏病因不明的栓塞所致。

还可能存在重要但尚未确认的机制，这些机制有待发现。

心脏或主动脉中隐匿性来源导致的栓塞 

大部分隐源性脑卒中的栓塞性表现暗示其病因是心脏、主动脉或大动脉中隐匿性来源导致的栓塞。发生栓塞性脑卒中风险较低或风险不确定的心脏主动脉疾病包括：难以诊断的(“隐匿性”)或亚临床性AF及相关的心房性心脏病、房间隔异常、复杂性主动脉粥瘤等。

隐匿性心房颤动 

隐匿性阵发性AF指无AF既往史的患者发生的无症状性阵发性AF，只能通过监测技术检出。将隐匿性AF与隐源性脑卒中相关联的证据来自前瞻性ASSERT研究，该研究纳入了2580例受试者，其年龄≥65岁、有高血压但无AF病史、近期植入了起搏器或除颤器。3个月时，通过植入装置检测到10%的患者出现了亚临床房性快速性心律失常，这与临床AF的风险增加(在平均2.5年时)有关(HR 5.6，95%CI 3.8-8.2)，也与缺血性脑卒中或全身性栓塞复合终点的风险增加有关(HR 2.5，95%CI 1.3-4.9)。在至少连续接受3个月监测且发生缺血性脑卒中或全身性栓塞的受试者(n=51)中，检出亚临床AF的总例数为26例(51%)。然而，只有4例(8%)受试者在缺血性脑卒中或全身性栓塞前30日或以内检出了亚临床AF。因此，虽然亚临床AF与栓塞性事件的风险增加有关，但在多数受试者中，亚临床AF与脑卒中没有明确的时间关联。

房间隔异常

目前发现房间隔异常与隐源性脑卒中有关，包括PFO、房间隔膨出瘤(atrial septal aneurysm, ASA)和房间隔缺损。在发生过不明原因脑卒中的患者中，PFO及ASA的患病率增加。此外，高质量证据表明，对于≤60岁、看似栓塞性缺血性脑卒中、具有中高危PFO且全面评估后未见其他明显脑卒中来源的患者，PFO封堵术可降低复发风险。在这种情况下，可以认为经PFO的反常栓塞最可能是脑卒中机制。

心房性心脏病 

心房结构性和功能性改变可能增加血栓形成和栓塞的风险。左房心脏病的标志包括左心房增大、心房纤维化、脑钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide, proBNP)升高、V1导联P波终末电势(P wave terminal force velocity in lead V1, PWTFV1)增大和AF。即使不存在确诊的AF，心房功能不全的生物标志物也与缺血性脑卒中的风险增加有关。例如，血清肌钙蛋白和proBNP与AF和脑卒中均有关。

同样，PWTFV1是一种可通过心电图测量的心房收缩指标，即使在没有AF的情况下，该指标也与脑卒中的风险有关。虽然在proBNP或PWTFV1增高的患者中，据推测心源性栓塞是脑卒中最可能的机制，但很难确定这些心脏生物标志物增高与隐匿性心源性栓塞间的因果关系；由于心脏病及心脏生物标志物增高也是全身性动脉粥样硬化的标志，上述相关性存在混杂因素。此外，这些生物标志物并未在临床实践中普及，且其对于治疗的实用性仍不清楚。但生物标志物的优势是在脑卒中时可进行测量，无需长期监测，因此可能检出心源性栓塞的高风险。

目前需开展进一步的前瞻性研究，包括临床试验，以确认这些生物标志物能可靠地预测心源性脑卒中机制及脑卒中二级预防抗凝治疗的反应。

主动脉栓塞

胸主动脉粥样硬化斑块是全身性栓子的重要潜在来源，可导致脑卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)及其他动脉血管床栓塞。当主动脉粥样硬化患者存在复杂斑块(定义为厚度>4mm或有溃疡)时，血栓栓塞的风险增加。除近端主动脉粥瘤外，目前已提出来源于远端主动脉的栓塞是隐源性脑卒中的一个潜在病因。一项采用心脏MRI的研究提示，主动脉弓降部的复杂粥瘤可通过逆流导致脑卒中。在高达24%的隐源性脑卒中患者中，心脏舒张期间降主动脉逆流可到达供应脑的大血管。该发现提示主动脉弓降部的栓塞物可通过逆流进入脑血管系统，导致缺血性脑卒中。脑卒中的其他潜在病因包括主动脉缩窄和主动脉夹层。

肺内分流 

基于有限的证据，数项小型研究显示，肺动静脉畸形或动静脉瘘导致的肺内右向左分流与隐源性脑卒中有关。这种关联并不能证明因果关系；还需要进一步的研究来确定肺内分流与隐源性脑卒中之间的关系。

亚狭窄性动脉粥样硬化性疾病

某些隐源性脑卒中病例可能是由未检出的大血管疾病导致，包括隐匿性动脉粥样硬化和非狭窄性不稳定斑块。可增加脑卒中风险的亚狭窄(<50%)颈动脉疾病影像学特征包括斑块溃疡、斑块厚度>3mm、斑块内出血、纤维帽破裂、富含脂质的核心和斑块无回声。加拿大一项研究纳入138例ESUS患者，非狭窄性颈动脉斑块(狭窄<50%)见于39%的患者，且更多见于脑卒中的同侧而非对侧(61% vs 39%，校正OR 1.83，95%CI 1.05-3.18)。另一项报告纳入579例前循环脑卒中患者，患者接受了脑MRI和颈部磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)检查，颈部MRA上斑块内出血在隐源性脑卒中的脑梗死同侧比对侧更常见(RR 2.1，95%CI 1.4-3.1)。在197例ESUS患者中，存在脑梗死同侧斑块内出血使得41例ESUS患者(21%)重新归类为大动脉粥样硬化。尸检研究的资料提示，缺血性脑卒中与程度较轻的颅内和颅外大血管狭窄(如，30%-70%)有关，或与无明显管腔受损的易损斑块有关。一项病例对照研究纳入了259例致命性缺血性脑卒中患者，发现62%的患者存在颅内动脉粥样硬化斑块(伴或不伴狭窄)。而且，该研究认为4例病例(1.5%)的梗死是由斑块伴叠加血栓和30%-70%的狭窄导致的，非尸检研究会将该组患者归类为隐源性。之后一项来自相同研究者的研究发现，与前循环梗死的患者相比，后循环梗死的患者中累及椎动脉起始段或近端的斑块和狭窄发生率为前者的2倍以上(校正OR 2.10，95%CI 1.01-4.38)。与之前的认识相比，这些病变导致脑干和后循环脑卒中的比例可能更大。

其他原因

感染及相关易栓症可能是平素体健年轻患者发生不明原因脑卒中的原因。例如，COVID-19可能是不明原因脑卒中的病因。除了传统的脑卒中机制外，COVID-19相关缺血性脑卒中的潜在机制包括血栓炎症、重度炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能障碍、心功能不全以及严重呼吸系统疾病的后果。

此外，在初始评估中可能遗漏大动脉、凝血系统及遗传因素方面细微或未发现的异常。这些疾病包括：

• 非动脉粥样硬化性血管病变，例如动脉夹层、纤维肌性发育不良、可逆性脑血管收缩综合征和血管炎。

• 隐匿性高凝状态，例如抗磷脂综合征、遗传性易栓症以及与恶性肿瘤有关的高凝状态。

• 在年轻人中，罕见的遗传疾病可能表现为脑卒中；与缺血性脑卒中风险增加有关的单基因综合征包括：Fabry病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、镰状细胞病，以及遗传性血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)。

然而，检出上述任何疾病一般都将改变脑卒中的诊断性分类，从隐源性脑卒中变为其他病因明确的脑卒中。在实践中，初步诊断的隐源性脑卒中可能在之后转为病因明确的诊断。因此，在完善诊断性检查之前，隐源性脑卒中可视为暂时性诊断。

人口统计学因素

隐源性脑卒中的风险可能存在人口统计学差异，在黑人和西班牙语裔中的发病率高于白人，但与年龄和性别无明确相关性。除TOAST分类系统中归为“其他病因明确”(其中包括动脉夹层)型脑卒中外，所有其他脑卒中亚型在年轻人中均罕见，发病率随年龄增加显著升高。几项研究已报道隐源性脑卒中不成比例地累及较年轻个体，但相关证据不一致。隐源性脑卒中在美国黑人和西班牙语裔美国人中的发病率可能高于美国白人。NOMASS显示，所有缺血性脑卒中亚型(包括隐源性脑卒中)的发病率在美国黑人和西班牙语裔美国人中均高于美国白人[45]。大辛辛那提/北肯塔基脑卒中研究(Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study, GCNKSS)显示，美国黑人隐源性脑卒中的年发病率是美国白人的两倍(125/100,000 vs 65/100,000)，该结果未受美国黑人和美国白人患者检查方法不同的混杂影响。在圣地亚哥，墨西哥裔美国患者中隐源性脑卒中的患病率增加(近46%)，该统计值也不能通过诊断性检查的差异进行解释。美国黑人和西班牙语裔美国人中隐源性脑卒中的发生率较高，可能是由于发生在这些人群的一些动态因素，包括所有缺血性脑卒中亚型的发生率都较高、心源性和大血管脑卒中可能检出不足，和/或其他未确定的因素。

其他危险因素 

虽然危险因素通常有助于阐明脑卒中机制，并且二者可能重叠，但脑卒中危险因素和机制在概念上是不同的。因此，存在高血压(即危险因素)并不排除脑卒中的病因(即机制)归为隐源性。虽然对隐源性脑卒中与其他脑卒中亚型的危险因素进行比较是可能的，但这种比较在很大程度上可因定义上的限制而受阻。例如，由于对亚型进行定义的方式，AF将很少见于隐源性脑卒中。此外，大动脉缺血性脑卒中相关的危险因素(如，高血压、高脂血症、周围血管疾病、糖尿病)及心源性脑卒中相关的危险因素(如，急性冠脉事件)在隐源性脑卒中患者中的流行率较低。数项研究已表明，高血压在隐源性脑卒中患者中比在其他脑卒中亚型患者中更少见。然而，隐源性脑卒中患者的高血压患病率可能比无脑卒中对照者高，一项病例对照研究发现，高血压与隐源性脑卒中有关(OR 4.5，95%CI 1.5-13.2)。在隐源性脑卒中患者中，心脏病的患病率为10%-30%不等。在罗切斯特市，冠状动脉疾病在不明原因(即，隐源性)亚型中比在大动脉粥样硬化亚型中更少见。在对易致血栓形成的血栓前状态和基因多态性发生率进行评估的研究中，目前尚未得出令人信服的证据表明隐源性脑卒中患者比非脑卒中对照者更常出现这些情况。然而，已有报告规模较小且不确定。

62%-84%的患者存在浅表性大脑半球梗死。在脑卒中数据库中，40%的隐源性脑卒中存在皮质梗死。在PFO-ASA研究的314例隐源性脑卒中患者中，56%的患者存在浅表梗死。德国脑卒中研究发现，约2%的不明病因脑卒中患者在最初7日内发生脑实质出血性转化，该比例与在心源性脑卒中患者中的比例相当，提示存在栓塞机制。大面积的皮质下脑卒中(>15mm)也趋向来源于隐源性或心源性栓塞。美国一项全国性注册数据研究中，根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分，隐源性脑卒中患者的表现比心源性脑卒中患者更轻微(NIHSS得分中位数3 vs 5)。虽然隐源性脑卒中常伴有皮质综合征和较轻微的障碍，但不能仅凭临床症状区分脑卒中亚型。

在隐源性脑卒中患者中，超声心动图最常发现的异常为PFO、ASA及主动脉粥瘤。首次脑卒中发作后行经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)检查的间隔时间(<72小时 vs >72小时)似乎不改变其敏感性。许多这些发现的临床意义仍不确定，有关相对危险度和恰当处理的研究存在争议。

患者的年龄可影响缺血性脑卒中可能机制的相对可能性。头颈部动脉夹层是年轻成人(<45岁，但定义有差异)中最常见的病因；其他考虑包括先天性心脏缺陷、近期妊娠、高凝状态、使用违禁药品、代谢紊乱及偏头痛。在30岁以上的成人中，早发动脉粥样硬化和获得性心脏病的患病率逐渐增加；在60岁以上的患者中，隐匿性AF越来越多地被发现。

标准评估

急性缺血性脑卒中患者的标准评估包括病史采集和体格检查、脑显像以确定病变的部位和局部解剖、血管成像和心脏评估以帮助确定最可能的病因。实验室检查通常包括：全血细胞计数、心肌酶和肌钙蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)以及活化部分凝血活酶时间。如果标准评估未确定可能的病因，可继续进一步检查。

脑显像

对于所有突发神经功能恶化或急性脑卒中的患者，必须尽快行脑CT或MRI影像学检查(参见 “急性缺血性脑卒中的神经影像学”)。在检测急性缺血、小梗死及位于脑干的梗死方面，脑MRI弥散加权成像优于非增强CT。MRI和CT显示的缺血性脑病变的部位、局部解剖和分布可提示特定的脑卒中机制：

• 孤立的大脑或小脑浅表性梗死提示栓塞机制源自大动脉、心脏或主动脉

• 多支血管供应区存在皮质梗死或大面积皮质下梗死提示栓塞源自近端(心脏或主动脉)

• 单支血管供应区存在不同时期的梗死提示栓塞来自大动脉

• 沿主要脑动脉间的边界区域(即，边缘带或分水岭区)存在梗死提示脑卒中的机制是低血流量(灌注不足)或多个小栓子

• 小面积皮质下梗死提示小血管疾病导致的腔隙性梗死

当CT或MRI显示的小面积非皮质梗死部位与腔隙性脑卒中综合征的临床特征相关时，通过神经影像学检查通常可证实小血管疾病是缺血性脑卒中的病因。然而，在无标准血管危险因素且无白质高信号和既往深部小梗死的年龄小于50岁的患者中，如果发现深部小梗死，可视为隐源性。

血管成像

用于识别导致脑卒中的病灶(如，动脉粥样硬化性狭窄或闭塞、动脉夹层)的血管成像检查如下：MRA、CT血管造影(computed tomography angiography, CTA)、颈动脉双功能超声和经颅多普勒超声(transcranial Doppler, TCD)或常规血管造影(参见 “急性缺血性脑卒中的神经影像学”)。神经血管成像检查应评估颅外(颈内动脉和椎动脉)及颅内(颈内动脉、椎动脉、基底动脉及Willis环)的大血管。除非计划尽快进行血管腔内治疗，否则通常采用无创方法。首选MRA或CTA，但如果无法进行CTA和MRA或存在这些方法的禁忌症，可联合进行不同的超声检查(双功能超声联合TCD)。在选择初始无创性神经血管检查方式时，各中心的配备条件和专业资质是主要因素。多种神经影像学检查方式可用于确诊动脉夹层，但脂肪饱和T1加权MRI可显示在MRA及CTA中表现正常的血管夹层导致的壁内血肿。常规血管造影通常仅用于考虑进行急性期动脉内干预时，以及在无创性检查未得出结论时进行随访。

心脏和主动脉评估

急性缺血性脑卒中的基本心脏评估包括心电图、超声心动图、在脑卒中发病后至少头24小时予以心脏监测(以寻找隐匿性AF)。当对疑似心脏主动脉来源的栓塞进行评估时，经胸壁超声心动图(transthoracic echocardiography, TTE)和TEE均是有效的诊断性检查。对于多数患者，TEE的图像质量及敏感性和特异性均比TTE更高，但一些情况(如，左心室血栓)在TTE中显示更佳。然而，TEE是一种令人不适的有创性操作，病情非常严重的患者可能无法耐受。因为TTE的创伤性较小且在多数机构随时可用，经常将其作为首选的初始检查方法。对于多数疑似栓子来源于心脏或主动脉的患者，TTE是首选的初始检查，这些患者包括：

• 年龄≥45岁的患者

• 高度怀疑左心室血栓的患者

• 禁忌进行(如，存在食管狭窄、血流动力学状态不稳定)或拒绝进行TEE的患者

在如下情况中，TEE可能特别有助于定位栓塞的来源：

• 无已知心血管疾病(即，无心肌梗死或瓣膜病史)的45岁以下的患者

• 心源性栓子验前概率较高的患者，在此类患者中，TTE阴性结果可能为假阴性

• 疑似存在左心房或左心耳血栓的AF患者，尤其是在未进行治疗性抗凝的情况下，但仅在TEE可能影响治疗时进行TEE

• 有机械或生物心脏瓣膜或疑似感染性或消耗性心内膜炎的患者

• 疑似主动脉病变的患者

对于60岁及以下看似存在栓塞性隐源性脑卒中或TIA的患者，尤其是无心血管危险因素的患者，我们建议当TTE检查未得出诊断时进行TEE。在进行TEE时，应采用彩色多普勒检查，并在静息状态、咳嗽及Valsalva动作时注射手振生理盐水造影剂。虽然资料有限，但一项纳入61例ESUS患者的前瞻性研究发现，TEE异常改变了16%患者的治疗策略。另一项前瞻性研究纳入了在心脏成像前诊断的不明原因缺血性脑卒中、TIA或视网膜梗死患者，因此未经ESUS标准进行选择；在均接受TTE和TEE评估的453例患者中，约3%的患者在TEE评估后改变了治疗，11.5%患者的脑卒中病因分类发生了改变。

使用手振生理盐水的经颅多普勒超声也可用来识别PFO、房间隔缺损和肺内分流，并在识别和量化心内右向左分流方面，似乎比超声心动图更敏感。然而，TEE可以提供更多的房间隔壁形态学细节。

PFO相关脑卒中的评估

经PFO或房间隔缺损反常栓塞导致的脑卒中或TIA传统上是一种排除性诊断；对于年龄≤60岁且无其他可识别病因的患者，曾将PFO或房间隔缺损视为隐源性栓塞性脑卒中或TIA的潜在病因。但现在人们认识到，如果栓塞性脑卒中患者具有中高危PFO且无其他明确脑卒中病因，则应视为PFO相关脑卒中。PFO的脑卒中风险分类基于解剖学和临床因素，包括分流大小、有无ASA和/或静脉血栓栓塞症。

一种相对简单的评分系统纳入患者年龄、传统脑卒中危险因素和脑卒中既往史，可用于估计不明原因脑卒中归因于PFO的可能性。反常栓塞风险(Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)评分可估计PFO是隐源性脑卒中患者偶然事件或病因的可能性。RoPE评分 估算的脑卒中PFO归因分数差异很大，且随年龄增长和存在血管危险因素而下降。无血管危险因素但神经影像学检查有皮质梗死的年轻患者RoPE得分高，提示为病因性、高危PFO。而有血管危险因素的年龄较大患者RoPE得分低，提示为偶然性、低危PFO。因此，该评分有助于神经科医生和心脏科医生决定哪些患者应该接受PFO封堵术。

PFO相关脑卒中因果可能性(PFO-associated stroke causal likelihood, PASCAL)分类系统，在有栓塞性梗死区域但无其他缺血性脑卒中主要来源的患者中估计脑卒中与PFO相关的可能性。该分类系统利用RoPE评分并结合解剖和临床因素，将PFO引起脑卒中的可能性分为不太可能、可能、很可能、极可能或明确。当存在PFO或房间隔缺损时，可将下肢多普勒作为标准检查以寻找腿部静脉中血栓的来源，并对45岁以下的患者进行高凝全套检查。盆腔磁共振静脉造影的效用有限，但在特定情况下可进行(如，近期盆腔手术或肿块)。

长时间心脏监测

我们建议有以下任何情况的隐源性缺血性脑卒中或隐源性TIA(即初始监测未发现AF)成人患者，接受数周的(如30日)动态心脏监测：

• ≥50岁

• 心电图P波形态异常

• 心电图或短期监测/遥测显示频发早搏或阵发性心动过速

• 超声心动图显示心房增大

• 心脏生物标志物升高，如N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)或肌钙蛋白T

• AF家族史

其依据是标准心脏监测(如，连续遥测及24小时或48小时Holter监测)可能无法检出短暂、非频发且基本无症状的阵发性AF。尚不确定最佳监测方法[即，连续遥测、动态心电图、连续心电图、电话传输心电图监测，或者植入式心脏监护仪(有时也称为植入式心电记录器)]，但持续时间较长的监测可能诊断率最高。

高级心脏成像

通过MRI进行心脏结构成像有助于发现超声心动图可能漏检的潜在栓塞来源，包括左心室血栓、孤立性左室心肌致密化不全和复杂性主动脉粥瘤。心脏CT和CTA还可能有助于检测心脏血栓以及评估左心室形态。

血管检查

高级血管成像检查有助于显示标准MRA和CTA检查未发现的病变。在特定情况下，可考虑进行这些检查，例如小血管血管炎或血管病变(如，导管血管造影)或亚临床动脉粥样硬化斑块(如，高分辨率MRA)。在显示小动脉或中等大小动脉方面，常规血管造影优于标准的无创检查方法(MRA、CTA、超声)。数字减影血管造影是最常用的基于导管的常规血管造影方法，目前该方法仍是确定动脉狭窄程度及识别某些非动脉粥样硬化性血管病变的金标准。在脑卒中发病后几小时内，导管血管造影的检出率可能最高，因为在急性期血管异常可能消退。通过TCD超声检查监测30-60分钟可能有助于检出起源于心脏、主动脉或大动脉的无症状性微栓子，从而指明隐源性脑卒中可能的栓塞来源。高级、高分辨率MRI检查技术可直接显像血管壁，而不是像常规影像学检查那样只能检出血管管腔狭窄。这些方法在评估颅内动脉病变方面具有前景，例如鉴别动脉粥样硬化性、血管痉挛性与炎症性血管病，显示闭塞穿通支动脉的非狭窄性斑块，识别提示斑块易损性的特征，包括亚狭窄性斑块(参见上文‘亚狭窄性动脉粥样硬化性疾病’)。然而，高分辨率MRI尚未普及，而且需进一步研究以确定信度并确定影像学检查结果与血管病变间的关联强度。

血液学检查

很多隐源性脑卒中患者需接受针对动脉高凝状态(如，抗磷脂综合征及高同型半胱氨酸血症)的血液学检查，尤其是年轻、有狼疮或符合狼疮症状的病史或有提示抗磷脂综合征特征(如，原因不明的静脉或动脉血栓形成事件、自然流产或原因不明的血小板减少)的患者。除检测抗磷脂综合征外，一些专家还建议对有心脏或肺右向左分流证据的患者额外进行与静脉血栓形成有关的高凝状态检查(如，因子Ⅴ Leiden突变、凝血酶原基因突变、蛋白S缺乏症、蛋白C缺乏症、抗凝血酶缺乏症)。对于存在提示血管炎的系统性或全身性症状的隐源性脑卒中患者，筛查性试验包括红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血清冷球蛋白、抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)及补体水平。还可考虑检测ADAMTS13活性，特别是血小板计数较低的患者；TTP是由ADAMTS13蛋白酶活性缺乏引起，缺血性脑卒中偶尔可能是TTP患者的主诉症状或在缓解期出现。

专项评估

对于标准和高级评估均未得出诊断的一些复发性隐源性脑卒中患者，可能需寻找其他罕见原因。专项检测可包括下列检查：

• 通过乳腺X线钼靶摄影，大便隐血(stool Hemoccult)试验及胸部、腹部和盆腔CT检测隐匿性恶性肿瘤。

• 如果患者存在提示原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of the central nervous system, PACNS)的症状，例如原因不明的TIA或脑卒中(常为累及不同血管区的多发脑卒中)、头痛、脊髓功能障碍或认知损害，则应进行腰椎穿刺和脑脊液分析。

• 脑活检，用于诊断疑似血管炎、血管内淋巴瘤或某些感染性病因的患者。

• 检测肺动静脉畸形(缺血性脑卒中的一种罕见病因)的检查，对于具有某些特征的患者，例如胸片显示结节、右向左分流的特征(如，发绀、杵状指/趾、缺血性脑卒中或脑脓肿病史)、原因不明的咯血、低氧血症或呼吸困难，以及对于疑似或已知遗传性出血性毛细血管扩张症的患者，可能考虑肺动静脉畸形。使用对比剂的TTE(即，气泡检查)常可检出延迟显影的右向左分流，通过胸部CT或肺血管造影可证实该诊断。

急性期治疗

对于符合条件的、可在脑卒中发病后4.5小时内接受治疗的缺血性脑卒中患者，使用组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, tPA；阿替普酶)进行静脉溶栓治疗有益；对于近端前循环大动脉闭塞导致缺血性脑卒中的患者，使用第二代支架取栓装置进行机械取栓有益。对于不适合接受上述干预措施的隐源性脑卒中患者，急性期处理也与其他缺血性脑卒中亚型患者相似。

二级预防

对于二级预防，应对多数缺血性脑卒中或TIA患者采用所有可用的降低风险的策略进行治疗。目前可行的策略包括降低血压、抗血栓治疗、他汀类药物治疗及生活方式改变

抗血小板治疗 

推荐对大多数的非心源性脑卒中患者进行抗血小板治疗，包括隐源性TIA和脑卒中。不过，隐源性TIA或脑卒中发病后，脑卒中二级预防的抗血栓治疗难以选择，因为无法找出明确的治疗标靶。对于有单纯ASA或主动脉粥样化疾病的隐源性脑卒中患者，目前非常不确定其最佳治疗。目前对特定凝血障碍的最佳处理也不明确。因此，对于存在这些情况的隐源性脑卒中患者，通常推荐抗血小板治疗。

抗凝缺乏疗效

对于隐源性脑卒中患者，包括ESUS患者，目前还没有证据证实抗凝治疗相比抗血小板治疗对预防缺血性脑卒中复发有益。

直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant, DOAC)，如利伐沙班和达比加群，不应经验性用于治疗隐源性脑卒中患者，包括ESUS。NAVIGATE-ESUS试验将7200余例ESUS患者随机分配至利伐沙班或阿司匹林治疗组。期中分析显示利伐沙班没有降低脑卒中或全身性栓塞的发生率，反而该组大出血增加；之后，该试验因无效而提前终止。同样，纳入5300余例ESUS患者的RE-SPECT ESUS试验发现，19个月时，达比加群组和阿司匹林组的脑卒中(任何类型)发生率相近(分别为每年4.1%和4.8%)。多中心双盲COMPASS试验将27,000余例稳定型动脉粥样硬化性血管疾病患者随机分至利伐沙班(2.5mg、一日2次)+阿司匹林组(100mg、一日1次)、利伐沙班组(5mg、一日2次)或阿司匹林组(100mg、一日1次)。一项对缺血性脑卒中亚型的二次分析发现291例在随访期间发生了缺血性脑卒中的患者；这组患者中，42例(14%)符合ESUS标准[98]。与单用阿司匹林组相比，利伐沙班+阿司匹林组发生ESUS的可能性较低(HR 0.30，95%CI 0.12-0.74)。除了二次分析的固有局限性外，该试验不是在有隐源性脑卒中史的患者中开展的，因此不能用于确定隐源性脑卒中的最佳治疗。

华法林—阿司匹林复发性脑卒中研究(Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study, WARSS)对阿司匹林和华法林预防非心源性脑卒中患者缺血性脑卒中复发的作用进行了比较，结果发现，华法林并不优于阿司匹林。在隐源性脑卒中患者中，华法林治疗组2年时的事件(复发脑卒中或死亡)发生率与阿司匹林组相比并无显著差异(分别为15.0% vs 16.5%)。针对WARSS资料的一项事后分析显示，在以下特定隐源性脑卒中患者亚组中，与阿司匹林相比，华法林可显著减少2年时脑卒中复发或死亡：轻度脑卒中患者(NIHSS评分≤5分)、后循环梗死不累及脑干的患者、基线时无高血压的患者。在梗死的局部解剖符合栓塞机制的隐源性脑卒中患者亚组中，华法林组的事件发生率小于阿司匹林组(12% vs 18%，HR 0.66，95%CI 0.37-1.15)，但差异未达到统计学意义。对WARSS资料进行的另一项事后分析发现，在NT-proBNP(一种与AF及心功能不全有关的标志物)水平高度升高的患者中，与阿司匹林治疗组相比，华法林治疗组脑卒中或死亡复合终点的发生率显著降低。由于这些结果来源于根据数量相对较少的患者的事后分析，必须非常谨慎地解读这些结果，而且需进行进一步前瞻性研究以确定华法林是否对特定隐源性脑卒中患者亚组有益。

等待长期心脏监测结果的过程中

如上所述，对于首次发生隐源性脑卒中的患者，我们推荐在等待长期心脏监测AF结果的过程中予以抗血小板治疗；如果长期监测未发现AF，则继续抗血小板治疗。虽然缺乏来自随机试验的支持证据，但一些脑卒中专家在高度怀疑心脏来源的栓塞时，对患者进行抗凝治疗。例如，在等待长期心脏监测结果的过程中，对于标准评估后认为其急性栓塞性脑卒中属于隐源性的患者，如果存在多项隐匿性AF的危险因素，一些专家在患者出院时开始对其进行经验性口服抗凝治疗。这些危险因素包括CHA2DS2-VASc评分较高、多支血管供血区存在皮质梗死或大面积皮质下梗死，以及存在左房心脏病的证据[如，左心房扩大、应变、排空分数降低、左心耳大小及单叶形态异常、心电图P波离散度增加，以及频发房性期前收缩(premature atrial complex, PAC；又称房性早搏、室上性期前收缩或室上性早搏)]。进一步抗血栓治疗取决于30日心脏监测中是否检出AF。

监测发现隐匿性或亚临床AF

对于初始诊断为隐源性脑卒中且长期监测检出AF(无论持续时间长短)的患者，即使检出时间与脑卒中首次发病时间相距较久，我们也建议使用华法林或DOAC进行抗凝治疗。多数专家同意，对于长期监测中发现的隐匿性或亚临床AF，应使用抗凝药治疗。然而，对于监测中仅发现十分短暂(如，≤30秒)或极少发作的阵发性AF的患者，有关抗凝治疗的使用尚未达成共识。

存在PFO

有中高危PFO的栓塞性脑卒中患者现归类为PFO相关脑卒中。对于大多数≤60岁、看似栓塞性缺血性脑卒中的患者，若存在PFO、全面评估后未发现其他明显脑卒中来源且根据PASCAL分类系统PFO与脑卒中的因果关系为可能、很可能或明确，则建议采取抗血小板治疗加经皮PFO封堵术。

复发性隐源性脑卒中

对于接受抗血小板治疗仍复发隐源性脑卒中但长期心脏监测重新评估发现无AF的患者，治疗选择包括继续使用相同的抗血小板药物或改为另一种抗血小板药物；对于复发性ESUS患者(参见上文‘不明原因栓塞性脑卒中’)，也可以换成经验性抗凝治疗。

在2年时，隐源性脑卒中的复发风险为14%-20%。在脑卒中数据库中，隐源性脑卒中的2年复发风险最低，这是低复发风险的一个独立预测因子。在罗切斯特市，隐源性脑卒中在5年时的长期复发风险为33.2%，与其他亚型的差异无统计学意义。

隐源性脑卒中是指在全面的血管、心脏和血清学评估后，仍不能归因于明确心源性栓塞、大动脉粥样硬化或小动脉疾病的脑梗死。

不明原因栓塞性脑卒中(ESUS)是指不伴近端动脉狭窄和心源性栓子来源的非腔隙性脑梗死。ESUS是隐源性脑卒中的一个亚类。

病因

隐源性脑卒中可能具有多种不同的病理生理机制。目前提出的机制包括：隐匿性阵发性心房颤动(AF)、主动脉粥样化疾病或其他心脏原因引起的心源性栓塞，房间隔异常[如，卵圆孔未闭(PFO)]所致的反常栓塞，高凝状态，以及临床前期或亚临床脑血管疾病。(参见上文‘可能的机制’)

流行病学

隐源性脑卒中占缺血性脑卒中的25%-40%。

表现

大多数隐源性脑卒中患者呈大脑半球浅表梗死，相当一部分隐源性脑卒中的脑成像符合栓塞性梗死区域特征。

诊断

隐源性脑卒中是一种排除性诊断。如果标准评估显示无心源性栓塞、大动脉粥样硬化、小动脉疾病或其他明确病因的确切证据，而且12导联心电图及24小时心脏监测显示无AF的证据，可诊断为隐源性脑卒中。如果标准评估未确定可能的病因，可继续进行额外检查。我们建议有以下任何情况的特定隐源性缺血性脑卒中或隐源性短暂性脑缺血发作(TIA)患者，接受长时间(如30日)动态心脏监测：≥50岁、P波形态异常、早搏、阵发性心动过速、心房增大、心脏生物标志物增高或AF家族史。

治疗

隐源性脑卒中的急性期治疗与其他缺血性脑卒中亚型类似。对于二级预防，多数缺血性脑卒中或TIA患者应接受降血压治疗、抗血栓治疗、他汀类药物治疗及生活方式改变。然而，对于存在房间隔膨出瘤(ASA)、主动脉粥样化疾病或凝血障碍的隐源性脑卒中患者，最佳抗血栓治疗尚不确定。

对于首次发生隐源性脑卒中的患者，我们推荐在等待长期心脏监测结果的过程中，进行抗血小板治疗(而非抗凝治疗)(Grade 1B)。对于初始诊断为隐源性脑卒中且长期监测检出AF(无论持续时间长短)的患者，即使检出时间与脑卒中首次发病时间相隔较久，我们也建议使用华法林或直接口服抗凝药(DOAC)进行抗凝治疗，而不是抗血小板治疗(Grade 2C)。

对于大多数≤60岁、看似栓塞性缺血性脑卒中的患者，若存在PFO、全面评估后未发现其他明显脑卒中来源且根据PFO相关脑卒中因果可能性(PASCAL)分类系统得出的结果为可能、很可能或明确，则建议采取抗血小板治疗加经皮PFO封堵术。

对于接受抗血小板治疗仍复发隐源性脑卒中但长期心脏监测重新评估发现无AF的患者，治疗选择包括继续使用相同的抗血小板药物或改为另一种抗血小板药物；对于复发性ESUS患者，也可以换成经验性抗凝治疗。(参见上文‘复发性隐源性脑卒中’)

结局

与其他脑卒中亚型相比，隐源性脑卒中往往预后更好，复发的长期风险更低。