【大家说】孙伯民教授为你导读“通过扣带回动力学追踪脑深部电刺激治疗抑郁症的恢复情况” - 脑医汇 - 神外资讯

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院的孙伯民教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature》上关于通过扣带回动力学追踪脑深部刺激治疗抑郁症的恢复情况的研究成果。

一、研究概述

难治性抑郁症（TRD）患者常常会经历持续的负面情绪、快感缺失、精神运动性迟滞和自杀念头等症状。虽然很多接受了实验性胼胝体下扣带回（SCC）脑深部电刺激（DBS）治疗的TRD患者对电刺激治疗有反应且获得了持续的症状缓解，但许多相互关联的因素往往导致其临床治疗的复杂性。特别是患者接受抗抑郁药物治疗后的缓解进展呈非线性，每个人的具体情况各不相同，且会出现临床上无法完全达成共识的情绪波动期。如果没有评估抑郁严重程度的客观标志物，精神病学家们就需要依靠临床直觉来决定是否需要改变刺激参数或采用谨慎的等待策略。

目前，临床人员会使用访谈和评估量表（如Hamilton抑郁评分量表[HDRS]）的方法来量化抑郁症的严重程度，但这些依赖于评分者的“金标准”策略通常因诸多非特异性因素（如主观回忆偏差和对环境的反应）而使结果不明确。例如，虽然抑郁症诊断标准基于持续数周的负面情绪和快感缺失，但患者的这类表现可能是由各种因素（如应激性生活事件、睡眠中断或短暂性焦虑）所引起的正常短期情绪波动。然而，这会反映在HDRS上并影响对抑郁症核心症状的测评。

因此，寻找DBS治疗恢复过程中大脑变化的客观标志物，对于治疗方法的标准化以及推动SCC DBS成为TRD获批治疗而言具有重要意义。近日，一项研究在此方面获得了突破，新的生物标志物由数据驱动、以大脑为基础，不仅可以稳定的反映抑郁症的治疗恢复进展，也可用于区分临床急性情况和正常的短期情绪波动期，相关结果于2023年9月20日发表在《Nature》（IF：64.8）上。

研究队列由10名连续招募的TRD患者组成。所有受试者均被植入了一种同时具有刺激和记录功能的实验性DBS植入式脉冲发生器（IPG），电极位于由既往多项研究确定的4条主要白质通路的交叉部。术后4周，患者在恢复阶段开始接受刺激治疗，研究的主要终点是慢性SCC DBS治疗24周时的HDRS-17评分。

结果显示，在队列层面，患者的HDRS-17评分较术前基线有显著降低，平均HDRS-17评分22.3分（±1.64），在24周观察期终点时的平均评分为7.3分（±3.62）；在个体层面，9/10的患者对治疗有反应（HDRS-17评分降幅＞50%），7/10的患者获得了治疗缓解（HDRS-17＜8）。

10名患者中有6名的慢性电生理数据可用，其中5名患者的数据呈现出典型的治疗反应轨迹（典型应答者）。神经网络分类器能对这5名典型应答者的“疾病”状态和“稳定反应”状态进行区分（AUC：0.87±0.09），表明了抑郁症的恢复可以反映在相似的电生理变化当中。然后，研究者对生成因果解释器（GCE）进行了训练，用以识别频谱区分成分（SDC）。SDC是频谱特征的低维潜在表现，可共同体现神经网络分类器所定义的“疾病”状态和“稳定反应”状态之间的差异。

当SDC发生变化时，研究者通过局部场电位（LFP）特征中的联合变化斜率，识别了患者从“疾病”状态转至“稳定反应”状态时共同呈现出最多变化的频谱特征。他们发现，SDC的变化会导致许多频谱特征同时发生改变，其中左侧α（8~13 Hz）、左侧低β（13~20 Hz）、左侧高β（20~30 Hz）、右侧高β和右侧γ波段功率（30~40 Hz）的变化最大，且特征均为增加。这表明，“疾病”状态和“稳定反应”状态之间的差异是由双侧SCC的β/γ功率增加所驱动的。

为了确定SDC追踪稳定反应方面的表现，研究者计算了第5~20周的SDC，以估计所有患者发生状态转变的LFP变化轨迹，同时还比较了SDC与HDRS-17对抑郁状态的评估结果，从而验证SDC是否确实能够追踪抑郁症状。此外，研究者进一步将“稳定反应”定义为治疗反应出现2周或更多连续周，且后续没有丧失。当使用每名患者的AUC进行评估时，研究者发现这种方法的准确性很高；在每周的评估中，SDC状态在90%的时间中与HDRS状态相符（AUC：0.94±0.036），这表明SDC可以显著、可靠地体现患者具有临床意义的抑郁状态。

在刺激电压的变化与SDC的关联方面，研究者发现刺激电压增加会导致SDC在随后一周减少（−0.177±0.111, 单样本Wilcoxon符号秩和检验P=0.039）。这表明刺激电压的改变会影响体现抑郁稳定恢复的LFP特征。相比之下，电压变化没有导致HDRS-17评分在后续一周发生一致或显著的改变。

为了展示SDC在临床情境中的潜在效用，研究者还回顾性分析了一名患者的LFP数据（未用于训练分类器或GCE）。这名患者在获得缓解4个月后出现临床复发，并在HDRS-17评分较低（＜8）时开始接受刺激，但症状突然出现持续恶化，在第16周时被视为“无反应者”。先前在5名典型反应者中训练的SDC可正确体现出该名患者的进展趋势：在治疗反应状态后出现疾病状态。有趣的是，在HDRS-17测出临床复发超过1个月前，SDC就指出了大脑信号中的复发，这表明这种大脑生物标志物本可以预测即将发生的不稳定情况，以及在临床症状显现前对于更早干预的需求。此外，剂量的增加导致了SDC减少，但这种效应直到3次调整之后才得以持续。值得注意的是，该患者在6个月研究期结束后，其最终的稳定剂量与典型应答者的平均剂量相当。

进一步地，研究者还探究了白质异常与状态转变之间的关联。他们使用术前成像，通过部分各向异性（FA）联合径/轴向扩散率，发现SDC识别出来的持续数周的状态转变与白质的完整性呈显著负相关。与结构完整性和靶向网络内的至恢复时间显著相关的区域包括：小钳、钩束、额叶-皮质下和扣带回束，其分别将DBS靶点连接至腹内侧额叶皮质（vmF）、前海马（aHc）、岛叶（Ins）和背侧前/后扣带回皮质（dACC和PCC）。这些发现表明，潜在的靶向大脑网络内的白质微结构改变会导致DBS治疗后出现稳定反应的时间更长。

最后，研究者使用每周临床访谈中提取的患者面部表情量化了行为方面的改善，旨在使用面部特征来识别“疾病”和“稳定反应”状态之间的差异。由于独立于抑郁症的面部表情有很大的个体差异，所以研究者使用了个性化分类器来区分每位患者的“疾病”和“稳定反应”期（与整个队列使用的单一LFP分类器形成对比）。结果表明，面部表情特征的随机森林分类器能够分别对每位患者的“疾病”状态和“稳定反应”状态进行分类（AUROC 0.95 ± 0.05），这表明两种状态之间存在个体化但一致的差异。

综上，这项研究的结果证明了客观生物标志物在个性化SCC DBS治疗中的效用，为TRD病理的多方面（功能、解剖和行为）特征之间的关联提供了新的见解，推动了对抑郁症治疗可变性原因的进一步研究。

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文章来源

Alagapan S, Choi KS, Heisig S, et al. Cingulate dynamics track depression recovery with deep brain stimulation. Nature. 2023;622(7981):130-138. doi:10.1038/s41586-023-06541-3

二、作者自述

共同通讯作者、美国西奈山伊坎医学院神经外科&神经病学&精神病学教授、纳什家族高级回路治疗中心的创始主任Helen Mayberg博士表示，“这项研究为我们既往的工作增加了重要的新层次，并提供了可测量变化以说明TRD患者在接受SCC精准植入及慢性DBS治疗时出现的可预测、可持续的抗抑郁反应。除了向我们发出关于治疗有效性的神经信号外，其似乎还可以提供早期预警信号，提示患者可能需要在临床症状出现前调整DBS治疗，今后有可能为DBS治疗调整带来重大变革。”

共同第一作者、美国佐治亚理工学院研究科学家Sankar Alagapan表示，“尽管患者的康复情况存在复杂的差异，但使用可解释的AI让我们能够识别复杂、可用且与抑郁症康复相对应的大脑活动模式。这种方法使我们能够以临床可解释的方式追踪大脑的康复状况，在开创精神病学新疗法的潜力方面取得了重大进展。”

共同通讯作者、佐治亚理工学院电气与计算机工程教授、朱利安·T·海托尔主席Christopher Rozell博士补充道，“理解和治疗大脑功能障碍是我们最紧迫的重大挑战之一，但这个问题的复杂性意味着它超出了任何一门学科的解决范畴。这项研究展示了跨学科合作的巨大力量。通过连结工程学、神经科学和临床治疗的专业人员，我们取得了重大进展，将这种亟需的疗法转化为实践，并加深了关于这种治疗的基本理解，有助于指导未来的治疗发展。”

三、孙伯民教授的权威解读

抑郁症是一类重大疾病，也是许多国家总体疾病负担的主要来源之一，其中的难治性抑郁症更是经过反复的药物、电休克等治疗后仍无法缓解，给个人和社会带来巨大痛苦。脑深部电刺激（DBS）是难治性抑郁症的潜在替代疗法之一，也是此项研究的重点。目前虽然多项小型实验性临床研究已获得阳性结果，但这种疗法尚未在大规模RCT中进行复刻，其中重要原因之一就是治疗参数调节复杂，缺乏客观标志物。

本研究通过结合颅内电生理记录与机器学习等先进方法，寻找到了一个可以测评抑郁症的客观生物标志物（SDC），能有效跟踪疾病的改善与患者的情绪状态，并且实现了较为出色的临床改善率。本研究的成果有望改善这种疾病的治疗决策，为难治性抑郁症患者带来福音，是抑郁症治疗领域的一大重要突破。

但研究纳入患者较少，不涉及双盲及对照设计，结果的可靠性仍有待在更大规模的临床试验中进行验证。

专家介绍

孙伯民教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科主任，脑机接口与神经调控中心主任，主任医师，医学博士，博士生导师

担任世界立体定向及功能神经外科学会（WSSFN）精神疾病外科治疗委员会主席、亚-澳立体定向功能神经外科学会（AASSFN）前主席、亚洲癫痫外科学会常委，中国康复医学会帕金森病与运动障碍专业委员会副主任委员，中华医学会神经外科学会功能神经外科组委员，中国神经科学学会学习记忆基础与临床委员会委员等

《中华神经科杂志》通讯编委，《Stereotactic and Functional Neurosurgery Journal》、《临床神经外科杂志》编委，《World Neurosurgery》、《Neurosurgery》、《Journal of Neurosurgery》等杂志特约审稿人

国际上首创伏隔核-终纹床核联合精准电刺激治疗难治性抑郁症（2023）、首创手术治疗神经性厌食症（2006）并在世界上发表第一篇脑深部电刺激治疗神经厌食症（2012）和内囊前肢毁损治疗神经性厌食症（2017）报道、首次报告丘脑底核电刺激治疗肌张力障碍（2003）等，作为唯一中国神经外科医师参与编著《尤曼斯神经外科》第七版

近年来在National Science Review、Brain、Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry、Annals of Neurology、Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry、Movement Disorders、Journal of Neurosurgery、Neurosurgery等高水平杂志发表论文100余篇，其中厌食症手术治疗获得Neurosurgery 2019年度功能神外最佳论文称号

主编专著《Neurosurgical Treatments for Psychiatric Disorders》并参编本领域的权威专著《Stereotactic and functional neurosurgery》、《Operative neuromudulation》、《Neuromudulation》、《Youmans & Winn Neurological Surgery》，主持多项国家自然科学基金和科技部重大专项等科研项目

带领瑞金医院功能神经外科团队完成帕金森病、肌张力障碍、癫痫、精神疾病等各种疑难病症上万例，所领导的功能神经外科是世界上最大规模的功能神经外科中心之一

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