《Journal of Neurooncology》 2023年11月 20日台北荣民总医院的Chi-Lu Chiang  , Huai-Che Yang  , Ying-Ting Liao ,等撰写的《小细胞肺癌伴脑转移瘤患者的治疗及生存。Treatment and survival of patients with small cell lung cancer and brain metastasis》（doi: 10.1007/s11060-023-04512-2.）。

目的:

探讨小细胞肺癌(SCLC)伴脑转移瘤(BM)患者的治疗模式及其预后。

小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌诊断的15%，其特点是其进袭性生长和早期转移。一个特别严重和危及生命的SCLC并发症是脑转移瘤(BM)。研究表明，SCLC患者发生脑转移的风险明显高于非小细胞肺癌患者。大约50%被诊断为SCLC的患者在其病程中有BM。这些患者预后较差，总生存期(OS)为5个月。目前的治疗指南推荐对初始治疗有积极反应的SCLC患者预防性颅脑照射(PCI)。这一建议是基于有证据表明PCI可以减少BM的发生率并改善该患者人群的生存结果。然而，最近的证据已经改变了在SCLC患者中使用PCI的模式。PCI已被证明主要在有限期疾病患者中获得生存益处。

立体定向放射外科(SRS)已成为有限实体瘤(包括肺源性实体瘤)的首选治疗方案;这种偏好源于SRS降低了神经毒性，其颅内控制率与全脑放疗(WBRT)相似，这一直被认为是SCLC和BM患者的标准治疗方法。具体而言，SRS提供了与WBRT相似的生存益处，从而挑战了之前关于SRS损害该患者群体颅内控制的假设。然而，上述研究在本质上主要是回顾性的，因此可能包含固有的偏见。此外，这些研究都没有评估现代治疗如免疫治疗在SCLC治疗中的潜在作用。

过去，SCLC患者的标准治疗是基于铂的双重化疗，通常将顺铂或卡铂与依托泊苷联合使用。虽然许多患者最初对化疗和放疗反应良好，但大多数患者在几个月内癌症复发。3期随机对照试验显示，使用程序性死亡配体抑制剂(如atezolizumab和durvalumab)联合依托泊苷作为一线治疗可显著改善大分期(ES) SCLC患者的生存结果。化疗免疫治疗的益处扩展到SCLC患者，无论是否存在脑转移瘤。此外，pembrolizumab，一种程序性死亡1抑制剂，已经证明在治疗复发或转移性SCLC后，既往治疗两种或两种以上的治疗有效。同时使用SRS和免疫检查点抑制剂与肺癌患者有利的生存结局和疾病控制相关。然而，随着化学免疫治疗作为ES-SCLC患者的新医疗标准的出现，关于SRS和WBRT在接受免疫治疗的SCLC患者中的疗效的数据有限。因此，对这一患者群体的最佳管理仍然未知。

本研究旨在阐明与SCLC和BM患者相关的治疗模式、生存结果和预后因素。本研究还旨在确定该患者群体的最佳治疗策略。

方法:

在这项回顾性研究中，根据治疗方式将SCLC和BM患者分为三组:仅接受全身治疗的组，接受立体定向放射外科(SRS)和全身治疗的组，以及接受全脑放疗(WBRT)和全身治疗的组。主要结局是总生存期(OS)和中枢神经系统进展时间(TTCP)。

患者人群

我们回顾了2012年至2021年间在我们研究所接受细胞学或病理性SCLC诊断的患者的数据。放射影像学诊断为BM的患者符合纳入本研究的条件。伴有表皮生长因子受体基因突变的肿瘤患者和SCLC诊断后无全身性治疗史的患者被排除在本研究之外。我们收集了患者的临床人口学特征数据，包括年龄、性别、东部肿瘤合作组(ECOG)的表现状况、全身治疗史、神经体征和神经影像学表现。从患者的医疗图表中，我们提取了他们在BM诊断后接受的治疗数据，例如化疗、免疫治疗、WBRT和SRS。免疫治疗方案包括nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, atezolizumab和durvalumab。根据治疗方式将患者分为三组:仅接受全身治疗的患者，同时接受WBRT和全身治疗的患者(WBRT组)，同时接受SRS和全身治疗的患者(SRS组)。本研究经台湾台北荣民总医院机构审查委员会批准(批准文号:2023-06-016CC)。

SRS程序和WBRT

所有SRS手术均使用Leksell伽玛刀在一个疗程内完成，与我们机构遵循的既定方案一致。所有患者使用各种Leksell伽玛刀单元(包括3和4c型号)和Perfexion型放射外科单元(Elekta Instruments)进行60Co源治疗。使用Leksell Gamma Plan软件设计和评估治疗方案。一个由神经外科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师组成的多学科小组在放射外科开始前审查了治疗计划。记录了各种伽玛刀放射外科(GKRS)参数，包括治疗体积、边缘剂量和最大剂量。根据GKRS治疗过程中进行的立体定向磁共振成像扫描计算肿瘤体积和最大肿瘤直径。根据病变大小调整GKRS剂量，遵循放射治疗肿瘤学组和日本研究组制定的指南:≤20 mm病变22-25 Gy, >20 mm病变18-20 Gy。对于WBRT，临床靶区包括整个大脑;总剂量为30Gy，分成10-12次分割。

结果和随访

根据我院的标准临床实践，患者接受了基线和随后的常规脑部成像。神经影像学研究包括对比增强计算机断层扫描或对比增强薄层磁共振成像。经验丰富的神经放射学家检查了获得的图像。局部肿瘤进展定义为治疗区域内肿瘤直径增加20%。相反，远处肿瘤进展被定义为中枢神经系统(CNS)内出现新的转移性病变。还记录了CNS进展后的管理策略和生存结果。记录所有患者的生存状况。最后一次随访日期是2022年12月31日。

结果:

纳入149例患者。BM诊断后，48例(32.2%)患者单独接受全身治疗，33例接受SRS联合全身治疗，68例接受WBRT联合全身治疗。中位OS和TTCP分别为7.2个月和8.7个月。与其他患者相比，接受全身治疗的WBRT患者表现出更好的颅内控制，但没有更好的OS。影响OS的主要预后因素为年龄、脑转移瘤病变计数、化疗和免疫治疗。值得注意的是，东部肿瘤合作组的工作状态和BM病变计数显著影响SRS和全身治疗患者的颅内控制。

病人的特点

研究队列在补充图1中勾画。2012年至2021年间，共有522名患者在我院接受了SCLC的诊断。其中92例患者在初诊时出现脑转移瘤，78例患者在治疗过程中出现脑转移瘤。在排除21例未接受进一步全身治疗的患者后，我们将149例患者纳入分析。研究队列的中位年龄为65.9岁；约82.3%的患者为男性，91.3%有吸烟史。在我们的患者中，79.2%被诊断为广泛期，85.2%的ECOG表现状态为0或1。22.1%的患者出现肝转移。其中48例患者仅接受药物治疗，33例接受SRS治疗，68例在BM诊断后接受WBRT治疗。在SRS组和单独接受全身治疗的患者中，大约81.8%和75%的患者在BM诊断时无症状。在单独接受全身治疗的组中，10例患者(20.8%)最初接受了化学免疫治疗。值得注意的是，WBRT组颅内肿瘤负荷明显高于SRS组，分别有48.5%和6%的患者有5个转移灶。BM确诊后接受化疗116例(78.4%)，免疫治疗28例(18.9%)。研究队列的特征总结于表1。补充图2描述了中枢神经系统管理模式的趋势，表明在整个研究期间，WBRT是主要的治疗方式。

SRS治疗

用于治疗33例90例BM肿瘤的SRS方案的详细信息见补充表1。中位边缘剂量为18 Gy(范围:14-25 Gy)。中位最大剂量为30 Gy(范围:20-44.4 Gy)。等剂量水平为70%(范围:45-90%)。

进展模式及后续治疗

进展模式和后续治疗总结于补充表2。WBRT组出现中枢神经系统进展的患者中，42.9%为局部进展，90.5%为远处进展。在这些患者中，61.9%表现为症状性中枢神经系统进展。在该组的补救性治疗方面，19%的患者接受了支持性治疗，47.6%的患者接受了WBRT伴或不伴化疗，19%的患者接受了化疗和SRS联合治疗。SRS组患者局部中枢神经系统进展占30%，远处中枢神经系统进展占85%。关于补救性治疗，SRS组中10%的患者选择支持性治疗，15%的患者接受WBRT, 15%的患者接受第二次SRS(包括一名患者同时接受补救性WBRT和SRS)，而50%的患者选择化疗和WBRT联合治疗。在仅接受全身治疗的队列中，89.5%为局部进展，73.7%为远处进展。其中，26.3%的患者接受了支持性治疗，52.6%的患者接受了化疗和WBRT联合治疗。在接受WBRT治疗的患者中，20.6%的患者因颅内进展死亡，接受SRS治疗的患者中，24.2%的患者因颅内进展死亡，仅接受全身治疗的患者中，22.9%的患者因颅内进展死亡。

生存的结果

在6.93个月的中位随访期间，所有患者的中位OS为7.2个月(范围:0.07-46.9)。1年和2年生存率分别为27.9%和5.8%。中位TTCP为8.7个月；1年和2年累积中枢神经系统进展率分别为62.3%和83.8%。在SRS组中，患者的中位OS为8个月，TTCP为4.5个月。一项多变量分析表明，脑转移瘤病变计数和运动状态是GKS患者的重要预后因素(表2)。在单独接受全身治疗的患者中，中位OS为7.7个月，中位TTCP为9.3个月。在WBRT组中，中位OS为4.2个月，中位TTCP为14.1个月。图1给出按治疗方式分层的患者OS和TTCP结果。接受WBRT治疗的患者比单独接受全身治疗或SRS治疗的患者表现出更差的OS。然而，当死亡被视为一种竞争风险时，WBRT与中枢神经系统进展的风险显著低于SRS。在对年龄、性别和ECOG表现状态进行倾向评分匹配后，我们发现SRS比WBRT产生更好的生存结果。然而，与WBRT相比，SRS与颅内进展的风险明显更高(图2)。表3概述了我们队列中OS的预后因素。在单因素和多因素分析中，年龄都是显著因素(危险比[HR]: 1.04;术中,0.001)。在单因素和多因素分析中，发现≥3个脑病变的患者死亡风险增加（(HR分别为1.65 [p<0.01]和1.73 [p<0.05])。在多因素分析中，与单独接受全身治疗的患者相比，最初接受WBRT的患者风险增加(HR: 1.64;术中,0.05)。治疗后化疗和免疫治疗是保护因素(多因素分析;HR分别为0.38 (p < 0.001)和0.62 (p < 0.05)。其他因素如性别、吸烟状况和脑损伤部位未被确定为OS的重要预测因素。

讨论

我们的研究为SCLC伴BM患者的现实治疗模式提供了见解。虽然最初接受WBRT的患者比最初接受SRS和仅接受全身治疗的患者表现出更好的颅内控制，但这一优势并不对应于OS的改善。生存的关键预后因素包括患者年龄、脑转移瘤病变计数和治疗方式(如化疗和免疫治疗)。在接受GKS的患者中，颅内控制受ECOG表现状态和BM病变计数的显著影响。

在我们的研究中，32.2%的患者在BM诊断后单独接受了全身治疗；在这些患者中，75%无症状，20.8%接受免疫治疗。这些患者的OS和TTCP与局部治疗BM患者相似。从历史上看，尽管转移性肿瘤有破坏血脑屏障的潜力，排他性全身治疗尚未被视为SCLC和BM患者的标准一线治疗。研究报道，根据治疗方案的不同，中枢神经系统反应率从22%到85%不等。CASPIAN III期试验评估了铂和依托泊苷联合或不联合durvalumab（德瓦鲁）治疗ES-SCLC的疗效。无症状脑转移瘤患者符合纳入本试验的条件;研究结果强调，当durvalumab纳入基线中枢神经系统转移患者的治疗方案时，无进展生存期和OS均得到改善。考虑到这些发现和我们的结果，我们建议治疗决策，特别是那些有关局部治疗的决策，需要在现代治疗选择的框架内采用个体化的方法。

尽管SRS已成为许多实体肿瘤治疗脑转移瘤的首选治疗方法，但WBRT仍然是SCLC和脑转移瘤患者的一线治疗方法。我们观察到，在整个研究期间，WBRT仍然是主要的治疗方法，尽管近年来SRS的采用呈上升趋势(补充图2)。选择WBRT的患者通常比其他患者表现出更多的症状和更高的颅内疾病负荷。尽管如此，WBRT组的TTCP比其他组要长。WBRT组和SRS组的中枢神经系统进展模式相似。在倾向评分匹配后，我们发现接受SRS的患者，尽管他们的TTCP比接受WBRT的患者短，但表现出更好的OS结果。这一发现与多中心研究和荟萃分析的结果一致。SRS治疗导致较少的神经认知衰退；局部复发后重复SRS有助于实现肿瘤局部控制。此外，75%的SRS组患者在颅内进展后接受了WBRT，这表明WBRT可以作为SRS治疗后的补救性治疗，而不会对生存结果产生不利影响。未来的前瞻性研究应侧重于评估肿瘤负荷，比较接受WBRT和SRS治疗的SCLC患者的颅内进展模式。

在我们的研究中，年龄成为一个预后因素，证实了一项相关研究的发现。我们的数据还表明，化疗和免疫治疗的历史与改善的OS相关，强调了对该患者组进行全身治疗的重要性。研究表明，与单独使用化疗和放疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗和放疗可提高SCLC和BM患者的OS和颅内无进展生存期。鉴于SCLC患者中神经系统受累率高，未来对新型药物的研究，包括化疗药物和免疫疗法(如鲁比奈定和塔拉他单抗)，应优先评估其对BM的疗效。

这项研究有几个局限性。这是一项回顾性研究，样本量相对较小。治疗方式的选择是基于医生的偏好。此外，我们的研究没有充分捕捉到局部治疗引起的神经系统并发症。虽然SRS通常比WBRT诱发更少的神经认知衰退，但我们无法提供证据来支持这种区别。此外，接受PCI的患者比例较低，可能是因为相当大比例的患者在最初诊断时被注意到有BM。尽管存在这些局限性，但我们的研究为SCLC伴BM患者的现实治疗模式和结果提供了见解。

结论:

虽然WBRT联合全身治疗可以更好地控制SCLC伴BM患者的颅内，但就OS获益而言，该方法并不优于其他方法。新兴的全身疗法，如免疫疗法，可作为特定患者群体的替代或辅助治疗。需要进一步的研究来完善治疗选择。

在SCLC伴BM患者中，WBRT可能比其他治疗方式提供更好的颅内控制。然而，WBRT并不会给OS带来优于其他治疗方式的益处。新兴的全身疗法，特别是免疫疗法，为这一患者群体提供了有希望的治疗选择。未来应进行进一步的前瞻性研究，以完善治疗选择。