本文来源于公众号：神经内科及重症医学文献学习
引言
Horner综合征(霍纳综合征)是一种经典的神经系统综合征，其体征包括瞳孔缩小、上睑下垂和无汗症。Horner综合征也称眼交感神经麻痹症，可因支配头部、眼部及颈部的交感神经通路上任一部位病变所致。其病因从良性到严重不等，需要通过一定的方法学途径进行诊断性评估。儿童和成人的鉴别诊断有所不同，导致诊断方法也有差异。本专题将总结Horner综合征。
神经解剖学
Horner综合征可由下丘脑发出的交感神经(肾上腺素能)三级神经元径路上任一部位损伤所致 (图 1)：
图1 瞳孔神经支配的交感神经通路
• 第1级神经元从下丘脑尾侧下行至位于颈髓的第1突触(C8-T2脊髓水平，也称为Budge睫脊中枢)。
• 第2级神经元从交感干发出，经臂丛，走行于肺尖上。然后上行至位于下颌角和颈总动脉分叉处附近的颈上神经节。
• 第3级神经元在颈内动脉外膜内上行，穿过海绵窦，此处紧邻第6对颅神经。然后眼交感神经通路与第5对颅神经(三叉神经)的眼支(V1)汇合。在眼眶与眼球中，眼交感神经纤维支配瞳孔开大肌和Müller肌；Müller肌是眼睑中的小平滑肌，负责上眼睑抬高和下眼睑回缩功能中的一小部分。
分类和病因
成人Horner综合征的病因与病变部位有关 (表1)。一项大型病例系列研究显示，40%的Horner综合征病例的病因诊断不明。在其余270例患者中，13%与第1级(中枢)损伤有关，44%与第2级(神经节前)损伤有关，43%与第3级(神经节后)损伤有关。
表1基于病变位置的成人Horner综合征的病因
第1级综合征
脑干或脊髓颈胸段的交感神经束损伤可引发第1级Horner综合征。最常见的病因为延髓外侧梗死，由此引起的Horner综合征是Wallenberg综合征的一部分。患者通常表现为眩晕和共济失调，从而掩盖了Horner综合征。其他神经系统症状和体征包括：眼球运动异常、同侧肢体共济失调以及分离性感觉丧失(同侧面部及对侧躯干丧失痛觉和温度觉)。声音嘶哑和吞咽困难也很常见。累及下丘脑、中脑、脑桥、延髓或脊髓颈胸段交感神经束的脑卒中、肿瘤及脱髓鞘病变是中枢性Horner综合征的其他潜在病因。脊髓空洞症和脊髓颈段创伤累及脊髓中间外侧柱时也可引起Horner综合征。
这些中枢神经系统损伤通常伴有其他神经系统症状和体征，例如无力、感觉障碍、同向偏盲、复视或共济失调。同样，脊髓病性特征(单侧或双侧长束征、感觉平面)提示损伤位于颈椎或胸椎。
第2级综合征
第2级(神经节前)Horner综合征可在创伤或手术累及脊髓、胸廓出口或肺尖时出现。其他病例与恶性肿瘤有关，在出现Horner综合征时恶性肿瘤可能是隐匿性的。这些病例的Horner综合征常常伴有同侧腋窝或手臂疼痛。腰椎硬膜外麻醉也可导致Horner综合征，这是因为穿刺针退出脊髓时对节前神经元产生药物性破坏。这种情况大多与产科操作有关；此时Horner综合征可能提示存在高度交感神经阻滞。
第3级综合征
第3级Horner综合征往往提示颈内动脉病变，如动脉夹层、血栓形成或海绵窦动脉瘤。颈动脉内膜切除术和颈动脉支架术也可引起Horner综合征。在证实其他诊断之前，若急性Horner综合征合并颈部或面部疼痛，应推测其病因为颈动脉夹层。25%-60%的颈内动脉夹层患者表现为单纯疼痛性第3级Horner综合征。患者往往有颈部创伤前驱史，但可能较轻微，且许多颈动脉夹层为自发事件。急性颈动脉夹层患者发生脑梗死的风险较高，梗死通常在Horner综合征起病后数周(常为数日)内发生。应对患者进行紧急诊断性检查。神经节后Horner综合征的其他病因包括颈部肿块、中耳炎和累及海绵窦的病变。海绵窦受累时，通常会发生眼球运动异常，尤其是展神经麻痹。
Horner综合征是丛集性头痛的常见特征，伴有单侧眼部或颞部疼痛以及流泪，通常持续时间不超过1-2小时。
儿童
婴儿和儿童Horner综合征的病因有别于成人 (表 2)。典型病因包括分娩创伤、神经母细胞瘤、大动脉血管异常以及胸部手术。
表2 儿童Horner综合征的病因
“先天性”儿童Horner综合征的病因学(出生后四周内诊断) 先天性感染 神经母细胞瘤 特发性 |
获得性 脑干血管畸形（AVM） 脑干肿瘤（神经胶质瘤） 脱髓鞘（脑干） 颈动脉血栓形成 颈部创伤 |
术后： 颈静脉置管 胸外科手术 颈部手术 特发性 |
最常见的病因为颈部和肩部的分娩相关创伤，损伤交感神经通路。相关的下臂丛损伤可引起同侧前臂和手部无力(Klumpke麻痹)。若无明确的分娩创伤史，则应对获得性Horner综合征患儿进行肿瘤评估，尤其是椎旁神经母细胞瘤(已知其表现为Horner综合征)。检查通常包括影像学检查(如，头部、颈部、胸部和腹部MRI)以及尿儿茶酚胺检测。
临床特征
Horner综合征的典型体征为上睑下垂、瞳孔缩小和无汗症 (图片 1 和 图片 2)。
图1 Horner综合征
图2右侧神经节后霍纳综合征
• 瞳孔大小不等的程度在暗处比在亮处更明显。患者可伴有瞳孔扩张延迟，即当光源从眼睛移开时，双眼瞳孔再扩张不对称。Horner综合征患侧瞳孔与健侧瞳孔相比，再扩张速度更慢(慢15-20秒)。
• 上睑下垂程度较轻(<2mm)，由交感神经通路支配的Müller肌麻痹所致。下眼睑和上眼睑均会受累，造成所谓的“颠倒性上睑下垂”。这会进一步缩窄睑裂。上睑提肌未受累；该肌无力会产生更明显的上睑下垂(见于动眼神经麻痹)。
• 无汗症可见于中枢性或神经节前(第1级或第2级)损伤 (图 1)。负责面部排汗和血管舒张的交感神经纤维在颈上神经节处分出，沿颈外动脉及其分支走行。眼交感神经通路的其余部分含有少量催汗纤维，支配前额的很小一条皮肤。因此，无汗症不是神经节后(第3级)损伤的突出特征。该体征对患者或医生来说通常不易发现。在婴儿及儿童中，面部潮红问题(Harlequin征)常比无汗症更明显。交感神经受损的急性特征还包括同侧结膜充血、鼻塞和调节近点变近。当瞳孔大小不等伴有虹膜异色症(双侧虹膜颜色不等，患侧虹膜颜色较浅)时，应怀疑先天性Horner综合征。这是因为在出生后最初数月虹膜色素的生成由交感神经控制。这可能仅在虹膜自然颜色相对较深时才比较明显。
伴随的神经系统症状和体征有助于定位Horner综合征的来源：
• 脑干体征(复视、眩晕、共济失调、单侧无力)提示损伤位于脑干。
• 脊髓病性特征(双侧或同侧无力、长束征、感觉平面、肠道及膀胱功能障碍)提示脊髓颈胸段受累。
• 手臂疼痛和/或手无力是臂丛神经损伤的典型表现，提示损伤位于肺尖。
• 同侧眼外肌神经麻痹，特别是展神经麻痹，若未见其他脑干体征，则提示损伤位于海绵窦。
• 单纯Horner综合征合并颈部或头部疼痛提示颈内动脉夹层。
评估和诊断
药物试验
药物试验可能有助于确诊Horner综合征及病灶定位。是否进行瞳孔药物试验以确诊Horner综合征，主要取决于瞳孔大小不等的持续时间及就诊地点：
• 对于有高度提示Horner综合征的急性疼痛性瞳孔大小不等的急诊患者，必须立即开展恰当检查以寻找有无颈动脉夹层或海绵窦病变。在这种情况下，进行药物试验只会延误恰当的检查和处理。
• 对于偶然发现单纯性瞳孔大小不等而于门诊就诊的患者，在开展可能费用较高且并非必需的检查之前，确诊Horner综合征可能有所帮助。与可卡因滴剂不同，阿可乐定滴剂容易获得，并且该滴剂用于确诊(或排除)成人甚至大龄儿童的Horner综合征时非常可靠。
• 不过，现在已很少使用羟苯丙胺对沿交感神经通路的损伤进行定位，并且许多专家并不推荐在对已经确诊的Horner综合征患者进行病情检查前常规使用这种药物。该试验用于儿童的可靠性较差，而且很难获得该滴剂，在大多数情况下仅用于非常专业的中心。此外，该试验不能在开展阿可乐定试验的同一日进行，因此患者需要在数日后复诊。
确诊Horner综合征
采用可卡因或阿可乐定滴剂的药物试验可在轻微病例中确诊Horner综合征。若患者有轻度眼睑不对称或腱膜性上睑下垂，这也可用于鉴别Horner综合征与生理性瞳孔大小不等导致的假性Horner综合征。若Horner综合征的诊断在临床上很明确，可避免使用可卡因或阿可乐定滴剂确诊，因为这两种药物会干扰羟苯丙胺试验进行定位。
可卡因会阻断交感神经突触对去甲肾上腺素的再摄取，并可在眼部交感神经支配完整的情况下引起瞳孔放大。不论病变位置如何，可卡因对交感神经支配受损的眼无任何作用。在滴入2滴可卡因(4%或10%)后1小时，健侧瞳孔的放大程度大于Horner综合征患侧瞳孔，从而加重瞳孔大小不等；滴入可卡因后，瞳孔大小不等达到1mm或以上则视为阳性结果。
阿可乐定是一种直接的α-肾上腺素受体激动剂，有人提出将其用作可卡因的替代药物来确诊Horner综合征。阿可乐定对α-1受体活性较弱而对α-2受体活性较强；前者调节瞳孔放大，而后者下调神经肌肉接头处的去甲肾上腺素释放。在患侧瞳孔中对α-1受体的去神经超敏将导致瞳孔放大(通常放大约2mm)，而在健侧眼中对α-2受体的刺激将导致瞳孔轻度缩小(通常缩小<1mm)。因此，在Horner综合征患者双眼中各滴入1-2滴0.5%的阿可乐定可逆转瞳孔大小不等。小型病例系列研究中的对比分析提示，在诊断Horner综合征时，阿可乐定试验优于可卡因试验[30,31]。阿可乐定不能用于年幼儿童(1岁以下)。
病变定位
羟苯丙胺滴眼剂可区分损伤累及的是第1级(脑干或颈髓)或第2级(胸部或颈部)神经元，还是第3级(神经节后)神经元(颈动脉分叉处的颈上神经节上方)。目前还没有药物试验可区分第1级与第2级神经元损伤。因为可卡因可能会干扰羟苯丙胺滴眼剂的摄取和效力，所以推荐这两项试验间隔24-72小时。
羟苯丙胺可使神经节后肾上腺素能神经末梢释放其储存的去甲肾上腺素。在滴入1%羟苯丙胺后1小时，正常瞳孔以及第1级或第2级Horner综合征瞳孔将放大，而第3级Horner综合征瞳孔放大不及正常瞳孔 (图片 2)。瞳孔大小不等增加至少1mm时，神经节后Horner综合征病变测试结果为阳性。该试验检测神经节后病变的敏感性为93%-96%，特异性为84%。在出现跨突触变性的儿童中，该试验并不可靠。
羟苯丙胺的一种替代药物是其衍生物甲羟苯丙胺，在某些地区可能更易获取甲羟苯丙胺。1%甲羟苯丙胺试验方法与羟苯丙胺试验相同[35]。
神经影像学检查
尽管许多Horner综合征病例在接受广泛检查后仍无法确定病因，但考虑到可能存在危及生命的情况，必须开展某些评估。除非Horner综合征发生于明显创伤情况下或外科手术后，否则大多数患者都需要接受影像学检查，通常采用MRI。
相关神经系统发现和/或使用羟苯丙胺试验有助于明确高检出率的检查区域：
• 脑干症状或体征(如，单侧无力或感觉障碍、同向偏盲、复视、共济失调)提示需行脑部MRI。根据患者的年龄和最有可能的基础疾病，特定的影像学技术可提高敏感性：弥散加权成像用于急性脑血管疾病，质子密度和液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)序列用于脱髓鞘疾病，以及钆增强技术用于潜在肿瘤。
• 脊髓病性特征(同侧或双侧长束征)和/或感觉平面通常伴发于颈胸损伤。此时需行颈髓MRI。
• 急性Horner综合征伴颈部或面部疼痛时，应紧急行颈动脉夹层评估。采用T1加权、脂肪抑制序列的轴向颈部MRI和磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)能检出大多数颈内动脉夹层 (影像 1)。不过，传统血管造影仍是诊断金标准。
影像学1 ICA夹层MRI
• 对于Horner综合征伴发眼肌麻痹(尤其是累及展神经且无其他脑干体征)的患者，应重点进行海绵窦神经影像学检查(通常采用MRI)。
• 对于神经节前Horner综合征(第2级综合征)不伴中枢神经系统症状的患者，应行胸部MRI或CT扫描以评估肺尖和椎旁区域。
• 对于没有明显分娩创伤或其他创伤相关性的新发Horner综合征儿童，应评估有无肿瘤，尤其是神经母细胞瘤。
总结与推荐
Horner综合征的经典体征包括瞳孔缩小、上睑下垂和无汗症。瞳孔缩小通常较轻微，伴瞳孔放大延迟且在暗处最为明显。上睑下垂也较轻微，也会累及下眼睑。无汗症仅见于第1级或第2级病变。
Horner综合征可通过可卡因或阿可乐定滴眼剂药物试验来确诊。
Horner综合征可由下丘脑发出的交感神经(肾上腺素能)三级神经元通路上任一部位损伤引起。
Horner综合征的常见病因可根据受累的三级神经元进行分类。儿童与成人的鉴别诊断也有差异。
羟苯丙胺滴眼剂有助于区分第3级(神经节后)Horner综合征与第1级或第2级综合征。
若无明确的创伤史作为Horner综合征的病因，则需进行影像学检查。根据伴发症状与体征和/或羟苯丙胺试验结果，可确定影像学检查的高检出率部位。
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