《Journal of Neurosurgery》23023年11月10日线发表美国University of Southern California Keck School of Medicine的Stephanie K Cheok , John D Carmichael , Gabriel Zada等撰写的《对引起肢端肥大症的分泌生长激素的垂体腺瘤的管理:神经外科医生手术和多模式管理策略的实践综述。Management of growth hormone-secreting pituitary adenomas causing acromegaly: a practical review of surgical and multimodal management strategies for neurosurgeons》（doi: 10.3171/2023.8.JNS221975. ）。
本综述旨在重点介绍肢端肥大症患者的病史、诊断标准、术前预后因素、手术处理和多模式辅助治疗，以提供对分泌生长激素的垂体腺瘤(GHPAs)治疗的全面和多方面的理解和临床方法。作者整理和回顾了已发表的研究，其中许多是由颅底神经外科医生、内分泌学家和具有垂体腺瘤管理专业知识的放射肿瘤学家撰写的，旨在为神经外科医生提供有关肢端肥大症最佳管理的实用和现代更新。
肢端肥大症是一种使人衰弱的疾病，超过三分之二的患者可以通过手术治愈。作者小组和其他小组最近的在GHPA切除术后的激素缓解率约为70%-80%，在少数仅通过手术无法缓解的患者中，加上药物治疗，激素缓解率增加到85%以上。大多数肿瘤可通过直接鼻内经蝶窦入路进入，可根据需要通过多种扩展入路进入鞍上、斜坡和鞍旁腔室。术前生长激素水平、海绵窦侵袭及垂体腺瘤质地是决定切除范围的重要因素。在大多数有残留或复发疾病的患者中，药物治疗(例如，生长抑素类似物和多巴胺激动剂)可用于帮助实现激素缓解。如果需要，大多数情况下可以安全地进行重复手术，而立体定向放射外科通常用于手术无法进入的腔室中的药物抵抗肿瘤。神经外科医生在肢端肥大症的治疗中起着主要和决定性的作用。由神经外科、耳鼻喉科、内分泌科和放射肿瘤学专家组成的综合多学科团队的参与，使生化治疗的机会最大化，即使在大型和侵袭性GHPA中也是如此。
生长激素(GH)超量是一种有充分记录和研究的现象，如果发生在长骨骨骺融合之前，会导致成人患者肢端肥大症和儿科患者巨人症。1886年，法国神经科医生Marie Pierre在医学文献中首次正式描述了这些疾病的表型。然而，关于巨人症和肢端肥大症的书面报告在早期历史上是值得注意的，并且激起了许多古埃及、希腊和罗马文学作家的兴趣。
意大利医生Roberto Massalongo医生在对垂体瘤进行组织病理学诊断时注意到垂体功能亢进与肢端肥大症之间的联系。大约20年后的1912年，哈维·库欣医生进一步证实了这一发现，他对肢端肥大症患者进行了垂体切除术（hypophysectomies），发现一些症状得到了缓解。1956年，加州大学伯克利分校的Li和Evans首次分离出人类生长激素，从而彻底改变了肢端肥大症的诊断和确认。这项工作带来对生长抑素作为生长激素轴的抑制剂以及胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)作为下游激素和超量GH的相关生物测定方法的发现（This work led to the discovery of somatostatin as an inhibitor of the GH axis and insulin-like growth factor–1 (IGF-1) as a downstream hormone and relevant bioassay for excess GH），在20世纪60年代，Jules Hardy医生假设并注意到生长激素超量可以由直径只有几毫米的非常小的微腺瘤引起，当时的成像与垂体腺瘤(PA)的诊断不相称，而今天的MRI可以做到。在20世纪70年代和80年代，肢端肥大症的手术治疗以及缓解和术后内分泌测试的结果由包括Martin Weiss医生、Edward Laws医生和Rudolph fahlbusch医生在内的重要的神经外科医生开发。
在95%的生长激素超量患者中，生长激素的分泌来源是中枢，例如，由PA引起(目前有一种发展将这些肿瘤描述为“垂体神经内分泌肿瘤”[PitNETs]，但在本综述中，它们将被称为“垂体腺瘤”)。在罕见和零星的病例中，发生于肺、淋巴组织和/或胰腺的异位分泌GH的功能性神经内分泌肿瘤可导致GH超量。肢端肥大症的发病率估计为每百万人50至70例，每年发病率为每百万人5至10例。巨人症是一种更罕见的综合征，迄今为止报道的病例只有100多例。在极少数情况下，肢端肥大症可以是家族性的，也可以继发于体细胞突变，如Mcune -Albright综合征。
肢端肥大症导致生长激素分泌过多，是一种使人衰弱的神经内分泌疾病，通常被称为“恶性神经内分泌病”，因为它通常继发心血管疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤，能缩短患者数十年的生存期。生长激素超量的正常化可能使预期寿命恢复到与年龄匹配的对照组的水平。这一发现强调了在肢端肥大症患者中实现生化缓解和控制的重要性，以及神经外科医生在这种疾病治疗中的整体作用。
肢端肥大症的诊断标准
肢端肥大症的进展往往是不为人知的，从最初的症状到诊断的延迟通常有5年或更长时间。最常见的身体症状通常是面部特征性粗糙，手脚肿大，多汗症和头痛。患者通常也有常见的合并症，包括糖尿病、高血压和女性少月经。长期血管疾病可导致慢性心功能障碍或心肌病。其他常见的体征和症状包括视野缺损、颌骨和牙齿疾病、关节炎和组织过度生长，引起从皮赘到各种肿瘤的任何疾病。一旦临床怀疑肢端肥大症，通过获得完整的垂体激素全套，包括血清IGF-1和GH水平来确诊该疾病。与生长激素不同，IGF-1不表现出周期或每日的变化（cyclic or diurnalvariation），因此是确定慢性疾病和缓解的首选诊断值。IGF-1水平通常随着年龄的增长而下降，因此与年龄和性别有关;上限临界值可能因患者而异，因此需要注意实验室的特定值。生长激素水平对监测治疗反应很重要，通常需要在标准化的环境中测量，作为口服葡萄糖耐量试验的一部分。在标准化的口服葡萄糖负荷后，生长激素抑制低于1ng /mL或高敏感性测试（hypersensitive assays）低于0.4 ng/mL是肢端肥大症的确诊诊断标准;然而，这一标准可能并不总是可靠的，因为肢端肥大症患者的一部分可能在这种情况下表现为正常的生长激素。注意其他垂体激素，特别是血清泌乳素水平，也是至关重要的，因为在垂体柄效应或乳腺生长发育不良变异的情况下，通常也会出现高泌乳素血症。这种区别是至关重要的，因为它可能对初始或术后的多模式管理有重大影响。
神经影像学和Knosp量表
除了完整的激素和代谢组外，PAs和肢端肥大症的评估还需要专门的高质量鞍区平扫和对比造影后MRI研究，特别是对垂体微腺瘤的检测。鞍区或垂体的MRI检查是评估鞍区和鞍旁病变(包括PAs)的标准。扫描应包括平扫和对比后的T1和T2加权序列。对比造影后扫描有助于区分正常垂体与肿瘤，正常垂体通常比腺瘤需要更强烈的对比增强，也有助于确定肿瘤与海绵窦和颈内动脉的关系。T2加权成像可用于评估鞍上解剖，包括视交叉和视神经、大脑前动脉和交通动脉、下丘脑和脑脊液池间隙。术前MRI研究的另一个潜在作用是通过评估T2加权序列、T2与T信号之比和弥散加权成像来预测PA质地。磁共振弹性成像研究，使用振动来测量肿瘤的刚度，也可以进行。然而，到目前为止，这些研究在预测肿瘤质地方面有不同程度的可靠性。
MRI常规评估的另一个指标是Knosp分级标准，可用于评估和预测海绵窦侵袭。该分级系统由Engelbert Knosp医生等于1993年开发，基于MR图像的冠状位鞍区视图，并通过肿瘤相对于颈动脉内线内侧、中部和外侧的外侧扩展来定义简而言之，Knosp 0级PAs不超过颈动脉内侧线，Knosp 1级肿瘤延伸超过颈动脉内侧线但不超过颈动脉中线，Knosp 2级PAs延伸至颈动脉外侧线，Knosp 3级肿瘤延伸至颈动脉外侧线并分为A(延伸至上部海绵窦)和B(延伸至下部海绵窦)，最后，Knosp 4级腺瘤环绕颈内动脉海绵窦段Knosp 3A级、3B级和4级肿瘤被认为是侵袭性PAs，并累及海绵窦(图1)。较早且较少使用的分级系统是基于鞍区扩展和破坏以及鞍外侵袭的Hardy-Wilson分级。
图1。冠状位示鞍区经PA扩张，肿瘤延伸至边缘海绵窦。Knosp 3A级(k3a)、3B级(k3b)和4级(k4)肿瘤被认为是侵袭性的，并累及海绵窦。CICA =颈内动脉海绵状段;CN=颅神经;OC =视交叉;V1 =三叉神经眼支，V2 =三叉神经上颌支。
CT扫描是高质量垂体MRI研究的辅助成像方式，可作为无法接受MRI检查的患者的替代方法。CT扫描是评估肢端肥大症患者经常出现异常的骨骼解剖的理想方法，特别是在鼻腔和蝶窦内，以及评估肿瘤沿鞍旁颈动脉的孔裂和斜坡的浸润（CT scans are ideal for the assessment of bony anatomy that is frequently abnormal in patients with acromegaly, particularly within the nasal cavity and sphenoid sinus, as well as to evaluate for bony dehiscence along the parasellar carotid arteries and clival infiltration of the tumor ）。一些神经外科医生也会常规获取CT血管造影，以清楚地确定颈动脉的走向，以便进行手术前计划，因为肢端肥大症患者的颈动脉可能有更高的口径和更多的弯曲。冠状位和矢状位造影后薄层CT扫描可以作为MRI的有用替代，当后者不可用或患者无法接受MRI时。PAs常引起鞍区扩张，接着是鞍外延伸或硬脑膜侵袭。与无功能PA (NFPA)相比，GH分泌PAs (GHPA)具有不同的肿瘤进展和扩展模式。分泌GH的腺瘤有侵袭骨的倾向，除了经常侵袭海绵窦外，还倾向于通过鞍底向下生长并侵袭斜坡和/或蝶窦。相反，NFPA通过鞍膈孔有更高的鞍上延伸率。两种腺瘤亚型间海绵窦侵袭率无显著差异(图2)。
图2。GHs、共分泌GH和泌乳素腺瘤具有骨侵袭的倾向，其孤立性鞍区(50%)和鞍下区向蝶窦和斜坡延伸的比例(20%)高于NFPA的，后者更有可能生长到鞍上间隙。其余的GHPA显示向鞍上和鞍下生长。
肢端肥大症的外科治疗
手术是大多数GHPA患者的一线治疗方法在许多情况下，PA切除术是可治愈性的，并在许多其他情况下提供长期可持续的缓解，同时保持合理的安全性。据报道，单独手术后激素缓解率为30%至90%，分泌腺瘤的手术治愈率更高。当采用包括药物和放射外科在内的多模式方法时，这些比率进一步增加。在我们最近的52例接受鼻内镜经蝶窦入路(EETA)治疗肢端肥大症的患者中，73%的患者在单独EETA切除后激素缓解，在辅助药物治疗下这一比例增加到87%。90%的小腺瘤患者和86%的大腺瘤患者达到激素缓解。
鞍区和鞍旁区域的各种手术入路仍然与GHPA的治疗有关，最常见的是EETA(以及较少常见的显微入路)，对于具有明显外侧或鞍上延伸的肿瘤，很少采用开颅手术(图3)。EETA是目前大多数没有明显的外侧延伸到海绵窦以外的中颅窝、侧裂或沿眶尖向前的鞍区肿瘤的标准手术。EETA的优点包括手术空间的放大视图，全景可视化，改善照明，使用有角度的镜头，以及在没有大脑退缩的情况下早期进入肿瘤（The benefits of an EETA include a magnified view of the operative space, panoramic visualization, improved illumination, use of angled lenses, and early access to the tumor with no brain retraction.）。然而，鼻内入路确实有较高的鼻窦炎发病、术后脑脊液鼻漏和脑膜炎的风险。对于大多数简单的分泌GH微腺瘤和鞍内大腺瘤，内镜与显微蝶窦技术在手术结果和生化控制方面可能没有主要的优势。然而，对于具有多室扩张的较大PAs，内镜入路提供了在直接EETA中无法实现的可视化和从脑室中切除肿瘤的能力，特别是鞍旁、斜坡和鞍后。直接EETA现在是大多数PAs的主要入路，没有明显的外侧或鞍上延伸。EETA的设置和技术有许多变化，包括定位、需要头颅固定、与鼻科学的合作和仪器。然而，手术原理是相同的(视频1)——初始鼻期，蝶窦宽通道，鞍底骨切除，确认颈内动脉位置后仔细打开硬脑膜，肿瘤切除，颅底重建。
视频1。肢端肥大症患者GHPA的典型EETA病例。
图3。对一个复杂的导致肢端肥大症的巨大功能性PA成功多模式管理。病人表现为右眼视力下降。MRI显示4.5 cm鞍区/鞍上肿块伴右侧海绵窦侵袭(Knosp4级)并延伸至右侧侧裂。手术进行了2天。第一阶段为右侧翼点开颅，经侧裂入路切除肿瘤，优先减压右侧视神经。第二阶段是鞍区和鞍旁的EETA。患者术后视力有所改善。由于Ki-67标记指数升高(>4%)。她开始服用卡麦角林，并对右侧海绵窦外侧残留进行了分割放疗(RT)。IGF-1的水平以每毫升毫微克为单位测量。
简单地说，对于直接蝶入路，将下、中、上鼻甲向外侧移动，形成通往蝶窦的直接通道，这是通往蝶窦的门户。蝶骨被广泛打开，注意保存鼻中隔组织，其中包含蝶腭动脉分支，如果需要，蝶腭动脉可作为鼻中隔皮瓣的蒂。在嗅上皮水平以下的后鼻中隔粘膜上做一个初始水平切口，以方便后鼻中隔切除术后的双鼻孔入路，然后进行骨架化和切除呕吐物。然后在蝶窦周围大范围地打开蝶窦，提供进入蝶窦的无障碍通道，而鞍区、斜坡隐窝、鞍结节、颈动脉突起、内侧和外侧视动脉隐窝可见(图4)。鞍区边界通常可以通过解剖学识别并使用神经导航进行确认。将鞍底骨切除，以提供从一个海绵窦到另一个海绵窦以及从鞍底到上面的上部海绵窦的广泛硬脑膜暴露。使用神经导航和多普勒血流探头常规确认颈动脉的位置。然后使用可伸缩的11号刀片以X形的方式小心地打开硬脑膜，然后从肿瘤上剥离。肿瘤的切除策略取决于PA的解剖位置和质地，这通常决定了PA的手术技术和切除程度(视频1)。
图4。鞍骨开颅前的内镜中线图。从这个角度看，开颅手术被分成几个区域。绿色代表直接经鞍区方法。根据肿瘤解剖，可能需要对该入路进行扩展，包括前路经鞍结节/蝶骨平面入路(紫色)、侧路海绵内入路(蓝色)和斜坡后/下入路(黄色)。CR =斜坡隐窝;LOCR =外侧视颈动脉隐窝;MOCR=内侧视颈动脉隐窝;ON =视神经;S = 鞍区。
PAs的肿瘤质地分为5级，从囊性或非常柔软到极其坚硬或钙化并伴有硬性囊（Tumor consistency for PAs is graded on a 5-point scale ranging from cystic or very soft to extremely firm or calcified with a rigid capsule）。在一项306例患者的研究中，低级别质地的肿瘤与叫大的切除范围和较高的全切除率相关。软质地（ Soft-consistency）1级和2级PAs，甚至对延伸到海绵窦的，可以通过单吸或双吸技术去除。中等质地的3级PAs可通过吸除和轻柔刮除或显微解剖相结合的方法切除。对于质地较硬的4级和5级PAs，通常需要采用囊外技术来识别和扩大假包膜、垂体、蛛网膜和硬脑膜/海绵窦壁之间的平面，以便整体输送肿瘤。
向鞍上或外侧延伸的肿瘤可根据需要加入扩展入路，采用经鞍结节/经蝶骨平面或经翼状肌/经海绵入路渐进式骨切除（Tumors with suprasellar or lateral extension may benefit from the addition of extended approaches with incremental bony removal using a transtuberculum/transplanum or transpterygoid/transcavernous approach）。先前的报道表明，切除肿瘤的海绵窦成分以及切除内侧海绵窦壁对某些病例有潜在的好处。特别是对于可以使用吸引装置实现抽吸的较软的肿瘤，可以在选定的PAs中执行海绵窦部分的PA切除术。神经外科医生在尝试切除海绵窦内、颈内动脉和颅神经附近的硬的PAs时必须谨慎。一旦肿瘤切除并止血成功，进行Valsalva操作以评估存在的脑脊液漏，并评估脑脊液漏的程度。如果存在术中脑脊液漏，则采用分级修复方案进行修复，包括用明胶海绵封堵不存在或低级别脑脊液漏的死腔，以及使用自体脂肪移植、硬脑膜替代物和/或鼻中隔皮瓣修复中至高级别漏。腰穿引流术很少用于PAs，但偶尔可用于扩展入路、高度漏的情况、高BMI或体验其他相关危险因素的患者。肢端肥大症的手术应该是安全的。手术并发症可能包括新的垂体功能减退、脑脊液漏、鼻窦炎和脑膜炎、视力丧失、鼻窦问题、颈动脉损伤以及其他内分泌和神经系统并发症。在主要中心，脑脊液漏和垂体功能低下等并发症的发生率在2%至5%之间，颈内动脉损伤、视力丧失、中风、昏迷和死亡等主要并发症的发生率明显低于1%。
肢端肥大症的关键病理注意事项
对切除肿瘤作组织病理学分析是必要的，因为它提供了关于激素产生、药物反应、肿瘤侵袭性、生物学行为和预后的关键信息。从激素产生角度来看，GHPA主要分为生长激素细胞瘤(仅GH免疫染色为阳性)、泌乳素生长激素细胞瘤(生长激素和泌乳素阳性)和生长激素-泌乳素细胞混合瘤(生长激素和泌乳素也呈阳性)。罕见的变异未包括在本综述中我们对94例肢端肥大症进行了一系列的报道，发现56%的生长激素细胞瘤，30%的泌乳素生长激素细胞瘤，14%的混合性肿瘤。
纯生长激素细胞PAs占GHPA的大部分，可以是致密颗粒性的或稀疏颗粒性的。致密颗粒性瘤由致密堆积的嗜酸性细胞组成，分泌丰富的颗粒，类似于正常的生长激素细胞，表达α-亚基。这种亚型通常出现在老年患者中。稀粒颗粒细胞分泌颗粒少，不表达α-亚基。这些肿瘤通常具有较高的Ki-67标记指数(>3%)，并多见于年轻患者.稀疏颗粒性瘤对生长抑素受体配体(SRLs)的应答率较低；因此，替代药物如生长激素受体拮抗剂可能是首选。
在WHO 2017年分类中引入并在2022年更新中继续，转录因子被添加到PAs分类中，认识到它们在细胞谱系和激素产生中的重要性。GHPA起源于PIT-1谱系腺垂体细胞，包括所有讨论过的亚型。泌乳素生长激素细胞瘤和混合性生长激素-泌乳素细胞瘤也表达转录因子Pit1、以及Erα(雌激素受体α) 。除了组织病理学外，肉眼或显微镜下肿瘤侵袭硬脑膜和骨也会影响手术切除的程度以及随后的缓解率和复发率。在一项对354例经蝶窦手术的PA患者的研究中，20%的患者有肿瘤残留，这与存在的硬脑膜侵袭有显著相关性。在668例肢端肥大症患者中，侵袭硬脑膜、斜坡和海绵窦的缓解率为21.6%，而非侵袭性肿瘤的缓解率为72.2%。
肢端肥大症的手术结果
切除GHPA提供了快速降低生长激素水平的潜力，如果实现了全切除，可以作为独立干预治疗。手术后，在术后第1天和第2天检测血清GH水平，以提供有关延迟激素缓解可能性的预后信息。此外，常规执行筛查新的肾上腺功能不全和钠失衡。IGF-1水平，通常被认为是缓解的金标准，在术后6-12周测量，根据需要进行确证性口服葡萄糖耐量试验。尽管肢端肥大症共识小组在2010年发表了一份共识声明，但实现生化目标的时间仍不清楚。Hazer等人将这些标准与神经成像一起实施，显示完全切除，1年后确定治愈。Krieger等对患者进行了至少5年的生化随访以证明缓解，而Antunes等早在3个月就确定了治愈。一些肢端肥大症患者的循环IGF-1在手术后一年内达到谷值，可能出现延迟缓解。历史上，基于大型单中心和多中心系列的文献中，分泌GH大腺瘤的手术缓解率从30%到80%不等。在我们最近的肢端肥大症系列研究中，我们的小组报告了73%的手术缓解率，在使用生长抑素类似物和卡麦角林等药物后，手术缓解率提高到87%。多个组回顾性分析了他们的患者队列，以确定手术治愈与残留或复发疾病的预测因素。缓解和切除程度的术前最强预测因子是Knosp海绵窦侵袭程度、术前GH和IGF-1水平以及肿瘤大小。术后第1天测量GH水平是术后长期缓解的一个重要预测指标。在3项研究中，高于记录阈值1.55或2.5 ng/mL的水平预示着疾病的持续存在，这有助于预测这些患者是否需要进一步的辅助治疗。值得注意的是，使用术前药物治疗肢端肥大症，包括生长抑素类似物，可能提供新的辅助作用，并有助于治疗提高手术后的缓解率，一些中心采用这种治疗方法。
从外科角度来看，肿瘤大小、Knosp分级和肿瘤质地是影响切除程度和内分泌缓解的重要术前和术中因素。Knosp分级量表测量海绵窦的浸润程度，海绵窦是术后最常见的肿瘤残留部位。GHPA的另一个独特特征是它们倾向于向下生长和侵袭斜坡骨，这也可能限制切除的范围(图1)。在残留肿瘤的情况下，特别是在激素未缓解的持续性肢端肥大症的情况下，通常需要多模式治疗。
持续性或复发性肢端肥大症的多模式治疗
尽管肢端肥大症的颅底手术技术不断进步和发展，但肿瘤的生物学、侵袭性、大小以及肿瘤与关键鞍旁神经血管结构的关系决定了GHPA的残留率或复发率。一项包含3548例肢端肥大症患者的32例荟萃分析显示，39%的患者持续患病，3%的患者复发。因此，这些肿瘤的辅助治疗可能包括再手术、药物治疗、立体定向放射外科(SRS)或这些方法的多模式组合，以成功实现肢端肥大症的缓解和肿瘤控制。图3显示了一名患有复杂进袭性巨大PA导致肢端肥大症的患者的MR图像，以及用于实现缓解和持久肿瘤控制的多模式治疗过程。
如果在初次切除术后有残存肿瘤的情况下，激素缓解，可以考虑再次手术，特别是当有一个有利的手术靶点并且可以安全地完成完全切除时。对于持续或复发的功能性腺瘤，包括肢端肥大症，重复切除的作用通常是保留在视交叉上持续的肿块占位效应，神经影像学上可见和可触及的肿瘤，放射外科和/或延长随访的药物治疗后不完全控制的病例。鉴于先前的方法，这些手术本质上更复杂，并且可能因对残余肿瘤进行放射治疗而复杂化。因此，建议在大型的专科中心进行再次手术经验丰富的外科医生可以安全地对GHPA进行重复手术，广泛报道的缓解率为19%-60%。
如果在最大限度的安全切除或再手术后仍不能实现生化控制，下一步的处理通常是药物治疗，有许多有效的选择，如多巴胺激动剂、SRL和生长激素受体拮抗剂据报道，多巴胺激动剂单药治疗(如卡麦角林)的有效性约为30%，并且在除生长激素染色外，泌乳素染色阳性的PAs(即所谓的泌乳素生长激素细胞PAs)中更为成功。除了这种情况外，GHPA的一线药物治疗通常是为大约三分之一到一半的患者提供额外控制的第一代SRL，如奥曲肽或兰瑞肽。最后，在罕见的难治性病例中，生长激素受体拮抗剂如培维索孟（pegvisomant）可与生长抑素类似物联合使用，在1年的随访中，一半的患者激素缓解，75%的患者肿瘤控制对于持续性肢端肥大症，尽管进行了切除和药物治疗，SRS通常作为三线治疗；然而，患者可以筛选未来进展的风险，在许多中心，SRS仍然是残余GHPAs的治疗选择。术后实施SRS的决定通常基于各种患者和肿瘤特征以及中心的偏好；然而，主要考虑因素通常包括患者年龄、肿瘤体积和位置、药物耐受性和患者偏好。选择合适的SRS或放射治疗方式，无论是单次放射外科还是多次或大分割放射外科，取决于治疗体积、与视神经和视交叉的接近程度以及机器的可用性。基于准直器或直线加速器的放射外科治疗通常用于较小的肿瘤(直径<3厘米)，与视觉器官的距离至少为2-3毫米。立体定向分割放射治疗通常用于较大的肿瘤和肿瘤靠近视交叉、脑干或垂体的患者。肢端肥大症患者在手术后接受SRS治疗，5至10年的长期激素缓解率在50%至60%之间。持久反应的最强预后因素是术前较低的生长激素和IGF-1水平和较高的最大处方剂量，单次分割SRS通常在16-18 Gy的范围内。值得注意的是，与手术后立即达到的谷值不同，生长激素和IGF-1水平在较长时间内持续下降，放射治疗后平均缓解时间为3-10年。
有趣的是，在许多研究中，同时使用抑制药物与持久缓解呈负相关，这些研究小组建议在放射治疗开始前至少1个月停止使用这些药物。然而，其他较早的研究并没有证实或支持这些发现。虽然放射治疗引起的并发症仍然很低，但垂体功能低下仍然是最常见的放射后毒性。这种缺乏症的发生率随着时间的推移而增加，在5年时影响到多达三分之一的患者。特别是在经验丰富的中心，在放射治疗PAs后视觉障碍、海绵窦综合征和放射性坏死是罕见的。为了最大限度地提高安全性，从有效治疗剂量的边缘到视神经应至少有2-3毫米的距离，视交叉或视神经的受照剂量应小于或等于10 Gy.
难治性肢端肥大症的新疗法和补救疗法
如前所述，在少数难治性肢端肥大症或无法控制肿瘤生长的患者中，多模式传统策略已经用尽，补救性药物治疗或化疗可对肿瘤及生化进行控制。由于高度进袭性肢端肥大症的进展程度罕见，因此缺乏补救性治疗的数据。替莫唑胺是一种烷基化剂，可将甲基沉积到DNA上，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡，是治疗进袭性功能性PAs和垂体癌最广泛研究的干预措施。对于肢端肥大症，文献中只有不到50例患者使用替莫唑胺治疗，其中约三分之一的患者达到部分或完全缓解，强调了如果替莫唑胺治疗失败，需要额外的治疗方案。个别病例报告和早期的体外研究已经测试了包括其他化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、贝伐单抗和免疫检查点调节剂的其他药物的使用。在撰写本文时，两项免疫疗法治疗进袭性垂体肿瘤的临床试验正在进行中。
结论
肢端肥大症是一种使人衰弱但有可能治愈的疾病，它会影响几乎所有器官系统。肢端肥大症的成功诊断和治疗通常取决于内分泌学、神经外科、耳鼻喉科和放射肿瘤学专家的多学科参与，提供量身定制的多模式方法，包括完善的鼻内手术技术，以实现最大限度的安全肿瘤切除，不断发展的药物选择和SRS。未来的改进领域包括更成功的免疫介导和精确的GHPA药物选择，以尽量减少消融性治疗。
