《Journal of Pediatric Endocrinology Metababolism》2023 年10月30日在线发表首都医科大学天坛医院的Tao Tong , Li-Yong Zhong撰写的《颅内生殖细胞瘤:内分泌科医生的观点。Intracranial germ cell tumors: a view of the endocrinologist》（doi: 10.1515/jpem-2023-0368.）。
颅内生殖细胞瘤(iGCT)是一种罕见的恶性肿瘤，主要发生在儿童和青少年。iGCT的发病率、临床表现和预后具有高度的异质性。以往的研究主要集中在消除肿瘤、减少肿瘤复发、提高生存率等方面，而忽略了肿瘤及其治疗对神经内分泌功能的影响。在整个病程中，神经内分泌功能障碍可能发生，但常被肿瘤科医生、神经外科医生和放射科医生所忽视。然而，内分泌科医生对这个问题更感兴趣，并且在疾病的不同阶段有不同的优先级。从发病到诊断阶段，大多数iGCT患者可能表现出与神经内分泌功能受损相关的症状，甚至将这些症状作为该病的第一个指征。特别是，少数鞍区/鞍上病变患者在出现初始症状后很长一段时间内可能表现出典型的影像学特征和肿瘤标志物升高。这可能会使诊断过程进一步复杂化。在肿瘤周围治疗阶段，神经内分泌功能呈现动态变化，需要动态评价。一旦发生尿崩症和下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍，应及时给予激素替代治疗，以确保患者肿瘤治疗成功。随后，在肿瘤治疗完成后的长期管理阶段，对生长发育的评估以及相应的激素替代治疗是最受关注和最复杂的问题。因此，本文综述了内分泌科医生在不同阶段对iGCT的兴趣。
引言
颅内生殖细胞瘤是一种罕见的肿瘤。iGCT的患病率在各大洲之间存在显著差异，美国和欧洲的总发病率为每年0.6-1.0例/百万人，日本为每年2.7例/百万人。然而，中国缺乏iGCT的相关流行病学数据。iGCT主要影响儿童和青少年，90%的个体在20岁之前出现症状，发病率高峰在10-12岁左右。大多数iGCT发生在中线结构，如松果体或鞍上区，同时发生在两个位置(称为“双病灶[bifocals]”)，很少数的发生在基底节区和其他区域。在按部位分列的发病率中，有基于性别的特殊趋势。尽管总体上男性优势，iGCT在男性中的优势主要局限于松果体区和基底节区，而鞍上iGCT似乎在女性中更常见。在组织学上，iGCT被世界卫生组织(WHO)分为两大类:生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤生殖细胞肿瘤(NGGCTs)，分别占55 - 65%和35 - 45%。术语“生殖细胞瘤”既指纯粹的生殖细胞瘤，也指带有合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤。NGGCT包括一系列肿瘤亚型，包括胚胎癌、卵黄囊肿瘤、绒毛膜癌、成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤和混合生殖细胞肿瘤[embryonal carcinomas,yolk sac tumors, choriocarcinomas, mature teratomas,immature teratomas, teratomas with somatic-type malignancy, and mixed germ cell tumors](表1)。iGCT的初始临床表现取决于年龄、肿瘤大小和肿瘤位置。松果体区域的病变经常会阻塞大脑导水管，导致梗阻性脑积水。这可能导致颅内压升高的症状，如头痛、恶心、呕吐和复视。在松果体iGCT的表现中也经常观察到Parinaud综合征。鞍区/鞍上区病变可损害垂体功能，导致尿崩症、生长迟滞、性早熟、性发育迟缓，孤立性生长激素缺乏(GHD)[diabetes insipidus,insipidus, growth retardation, precocious puberty, delayed sexual development, and isolated growth hormone deficiency (GHD)]等表现。鞍上肿瘤由于对视神经的损伤，也可引起视觉障碍和视野缺损。此外，大约20%的患者在就诊时可能患有双病灶疾病，这往往会导致鞍上肿块病变的典型症状。偏瘫是基底神经节病变的典型症状，肿瘤的生长会使这些症状加重。
iGCT的特点是临床异质性高，难以诊断。iGCT的准确临床诊断通常取决于典型的临床表现、神经影像学特征、肿瘤标志物、手术活检和脑脊液细胞学检查。神经影像学评估对于确定iGCT的存在和程度是必要的，而磁共振成像(MRI)似乎是最可靠的诊断工具。在MRI上，iGCT表现为等信号或T1加权图像为轻度低信号，T2加权图像为高信号。一般情况下，生殖细胞瘤可均匀增强。在T1加权图像上出现高信号成分，如出血、高蛋白液或脂肪和囊性成分，提示NGGCT的可能性(图1)。然而，仅根据影像学表现将生殖细胞瘤与NGGCT以及鞍上或松果体区域的其他肿瘤(如颅咽管瘤和松果体母细胞瘤)区分是具有挑战性的。这种分化需要联合使用血清和脑脊液肿瘤标志物(表1)。一些特定的NGGCT亚型可以分泌甲胎蛋白(AFP)和β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)，这两种物质通常被用作iGCT患者的肿瘤标志物。这些标记物可在脑脊液和/或血清中检测到。通常，绒毛膜癌产生β-hCG，而卵黄囊肿瘤产生AFP。在纯绒毛膜癌中，β-hCG水平通常超过1000 IU/L，而在纯卵黄囊肿瘤中，AFP水平通常超过500 mg/L。恶性畸胎瘤和胚胎癌分泌低水平的β-hCG和AFP。混合生殖细胞肿瘤根据其所含的主要组织学成分产生不同水平的肿瘤标志物。单纯的生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤通常表现为阴性标记。有趣的是，在带有合胞滋养层巨细胞的生殖细胞瘤中也经常观察到少量的β-hCG，但血清滴度通常低于100 mIU/mL。目前，国际上对于利用β-hCG和AFP区分生殖细胞瘤和NGGCT的阈值仍未达成一致。在欧洲和韩国的研究中，β-hCG>50 IU/L和/或AFP>25 ng/mL，在北美的研究中，β-hCG>100 IU/L和/或AFP>10 ng/mL，在台湾的研究中，β-hCG>100 IU/L和/或AFP>5 ng/mL，都被认为是NGGCT。除了肿瘤标志物和神经影像学技术外，活检对于进行组织学诊断是必不可少的，特别是当肿瘤标志物为阴性时。对于不同区域活检的必要性也没有达成共识。在日本，指南建议对所有疑似iGCT的患者进行活检以进行组织学诊断，因为已经发现可能出现标记阴性的NGGCT、标记阳性的生殖细胞瘤和非iGCT。然而，当观察到明显升高的肿瘤标志物(β-hCG≥2000 mIU/mL或AFP≥2000 ng/mL)，以及典型的临床状况和神经影像学特征时，即使没有组织学诊断，也可以考虑同步放化疗。在欧洲和北美，强烈推荐对肿瘤标志物阴性的个体进行手术活检，因为必须将生殖细胞瘤与NGGCT区分开。典型的“双病灶”患者，无论肿瘤标志物是否阴性，或具有一致的神经影像学特征和AFP和/或β-hCG水平升高的患者，均可无需活检接受治疗，脑脊液细胞学检查是iGCT的另一项常见检查，阳性结果提示肿瘤在脑脊液中播散的可能性较高。
表1:总结了iGCT的组织学特征、肿瘤标志物和放射影像学特征及其鉴别诊断。
图1:生殖细胞瘤(A)和非生殖细胞生殖细胞肿瘤(B)的代表性磁共振成像(MRI)特征。(A) MRI显示病理证实的松果体区生殖细胞瘤(32 × 31 × 28 mm)，钆剂均匀强化。(B) MRI显示鞍上病变(40 × 41 × 40 mm)，增强显示病变不均匀强化。病理证实病变为混合性生殖细胞瘤，包括未成熟畸胎瘤、胚胎癌和生殖细胞瘤的成分。
目前，iGCT的标准治疗包括化疗和放疗，必要时可选择手术。放射治疗在治疗生殖细胞瘤方面似乎非常有效，单独接受颅脑脊髓照射(CSI)的患者的5年生存率超过90%。但单独使用CSI，其剂量大、照射范围广，可导致长期毒性作用，包括神经内分泌功能障碍和认知损伤。为了减少放射治疗的剂量和范围，已经提出了包括化疗在内的治疗方案。生殖细胞瘤对化疗也非常敏感，初始反应率似乎很高。然而，高达50%的患者在单独化疗后可能出现复发。随着人们对iGCT对放化疗敏感性的认识不断提高，主流治疗策略逐渐转向评估肿瘤在低剂量放疗或短期化疗后的消退情况，以确定肿瘤对放化疗的敏感性。治疗方案也从高剂量局部放疗发展到局部推量的全脑或全脑室减量放疗。如果与辅助化疗联合使用，则可减少照射剂量。生殖细胞瘤的手术只在有急性视力障碍或有阻塞性脑积水的情况下进行，在某些情况下，它可能与手术活检相结合。一般来说，对放化疗反应良好的残余生殖细胞瘤可能对预后没有不良影响，不需要手术切除，但定期的神经影像学随访是必要的。与生殖细胞瘤相比，由于对放化疗的敏感性较低，NGGCT需要更长的持续时间和更高的放化疗剂量，但最终会出现更多的副作用，预后更差。单纯放疗治疗NGGCT的5年生存率仅约为40%。放化疗联合治疗大大改善了NGGCT的预后，减少了复发率，联合手术治疗可使5年生存率提高到80%。除了减少NGGCT患者的肿块占位效应外，手术在清除放化疗后残留病变方面起着更重要的作用。在iGCT的初始治疗后，大约30%的患者在影像学上仍然可见残余病变。这些病变大多是畸胎瘤成分，以及纤维坏死/疤痕组织。完全手术切除是唯一的途径，以达到完全缓解残余病变畸胎瘤成分。
以往对iGCT的研究一般集中在如何更好地消除肿瘤、预防复发和提高生存率，而忽略了肿瘤及其相关治疗的长期危害损害，如神经内分泌功能障碍和生活质量差。近年来，随着治愈率和生存时间的增加，一些研究开始关注iGCT患者的神经内分泌结局。iGCT的诊断、治疗和长期管理需要一个多学科的团队。肿瘤科医生、放射科医生和神经外科医生主要致力于消除肿瘤并防止其复发。另一方面，内分泌学家也对肿瘤引起的内分泌相关症状和神经内分泌结果感兴趣。在疾病的不同阶段，焦点有所不同。此外，iGCT在临床症状、治疗方式、预后和神经内分泌功能方面表现出高度异质性，不易识别。因此，本文综述了内分泌科医生在iGCT的三个阶段中关注的关键问题:从发病到诊断，围肿瘤治疗阶段，以及放化疗完成后的长期管理。
第I阶段:从发病到诊断
在对iGCT做出明确诊断之前，内分泌科医生主要关注肿瘤引起的神经内分泌功能障碍和相关临床症状。iGCT的表现与肿瘤的特定部位有很强的相关性。特别是，大多数涉及鞍区/鞍上区病变的患者，神经内分泌功能受损是一种常见症状，甚至可能是首发症状，包括尿崩症、生长迟缓、青春期迟缓或性早熟等。这些内分泌症状通常是渐进的，微妙的，容易被忽视，这可能导致延误诊断。Zhang等分析了53例鞍上区iGCT患者的队列，其中83%有多尿和多饮，49%有生长障碍，15%有性早熟，高达83%有延迟诊断(从最初症状出现到诊断日期之间的时间>6个月)。与延迟诊断相关的症状主要是多尿和烦渴，以及生长障碍。此外，Sethi等发现生长迟滞的iGCT诊断前症状间隔最长，平均为27个月，其次是多饮/多尿和性早熟，平均分别为12个月和5个月。相反，颅内压升高的症状，如呕吐和复视，持续时间最短，平均为2周。鞍上病变患者的延迟诊断比松果体病变和双病灶患者的要频繁得多。此外，松果体区域的少数iGCT也会出现神经内分泌功能障碍，包括尿崩症和生长障碍，尽管这些症状更常见于鞍上区域。Sethi等研究共纳入70例iGCT患者，发现其中松果体区有4例神经内分泌功能改变，包括3例性早熟和1例尿崩症。其他研究也发现了类似的情况。尚不清楚其机制。一种可能的解释是，由于肿瘤细胞从松果体区沿脑室系统迁移到下丘脑-垂体区，内分泌异常可能发生在显像改变出现之前。此外，神经内分泌功能障碍也可能与松果体区较大肿瘤引起的下丘脑-垂体区压迫有关。
此外，iGCT可能显示神经内分泌功能障碍，特别是尿崩症，早在典型的神经影像学特征和阳性肿瘤标志物出现之前。Sethi等证实，11例仅垂体柄增粗的患者和3例首次颅脑MRI检查时MRI完全正常的患者，以及最初阴性的肿瘤标志物，在连续随访后，由于肿瘤标志物升高或活检，最终诊断为鞍上iGCT。14例患者最初表现为神经内分泌功能障碍相关症状，其中尿崩症13例，性早熟1例。在一项相关研究中，5例(14%)以尿崩症为首发症状的患者在首次出现体征后的一年内MRI完全正常，并且在连续的神经影像学随访后，所有患者最终都被诊断为鞍上区iGCT。这5例患者首次MRI与确诊之间的时间间隔分别为150、315、889、942和1366天。除了鞍上病变引起的潜伏性神经内分泌功能障碍外，少数伴有尿崩症和性早熟的松果体病变患者的初始神经影像学检查可能完全正常或不典型。Phi等发现，两名性早熟男孩最终被诊断为松果体区iGCT，尽管他们最初评估时β-hCG水平轻度升高，神经影像学完全正常。Targ等于2010年报道了一例以多尿和烦渴为首发症状的病例。患者最初被误诊为特发性中枢性尿崩症，因为他们的垂体前叶激素水平、肿瘤标志物和神经影像学均正常。然而，3年后，患者出现恶心和呕吐，并伴有肿瘤标志物升高和松果体区肿块，最终被诊断为松果体的iGCT。
当iGCT的初始表现与神经内分泌功能障碍，特别是多饮/多尿和生长迟缓有关时，其发病通常是隐匿的，很容易被忽视，导致诊断延误。此外，少数以多饮、多尿和性早熟为症状的患者，最初的神经影像学结果可能正常，或仅表现出垂体柄增粗等非典型特征。这些发现与阴性肿瘤标志物相结合，使诊断更具挑战性，并延迟了达到明确诊断的时间。因此，对于神经内分泌功能障碍的患者，尤其是儿童和青少年，及时进行神经影像学检查至关重要。当神经影像学不典型或完全正常，肿瘤标志物阴性时，不能排除iGCT的可能性。早期诊断需要密切随访神经影像学、肿瘤标志物及神经内分泌功能，有助于减少神经内分泌功能的损害以及肿瘤转移的风险。
第II阶段:围肿瘤治疗期
由于iGCT是恶性的，延迟诊断是常见的，在准确诊断后应立即开始积极治疗。在这个阶段，主要目标是消除肿瘤，这可以通过放疗、化疗和必要时手术的组合来实现。此外，iGCT显示在肿瘤治疗期不同程度的下丘脑-垂体轴和垂体后叶功能恶化。神经内分泌功能的动态评价和适当的激素替代治疗是不容忽视的，有助于肿瘤的治疗。
在围肿瘤治疗期间，42 - 86.5%的iGCT患者存在下丘脑-垂体-靶腺轴功能受损。根据鞍上病变的比例、随访时间和诊断时患者的年龄，这在不同的研究中有所不同。在Sethi等的研究中，21例(50%)患者在诊断iGCT前患有尿崩症，11例(26%)患有GHD, 8例(19%)患有下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能受损，8例(19%)患有下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)功能受损。另有16例(38%)患者被诊断为尿崩症，8例(19%)患者被诊断为GHD, 13例(31%)患者被诊断为HPT功能受损，12例(29%)患者被诊断为HPA功能受损，但未进行任何治疗干预。随着肿瘤治疗的开始，神经内分泌功能的损害可能会更加严重。Lian等报道，高达83.5%的iGCT患者有鞍区/鞍上病变，86.5%的个体在放疗前表现出至少一种垂体激素异常。中位随访64.5个月后，19.1%的个体出现新的垂体功能下降，需要激素替代治疗。传统观点认为，颅内肿瘤治疗后新发生的垂体功能损害与放射治疗以及鞍区/鞍上区手术密切相关。这在各种报告中都有广泛的记载。然而，Xiang等发现，在治疗后19个月的中位内分泌随访中，iGCT患者并未出现显著的垂体功能障碍新发。这可能是由于随访时间过短，因为放疗对垂体功能的晚期影响通常发生在至少2年后。目前，放疗是否会导致iGCT患者的垂体功能障碍仍存在争议。一些研究者认为垂体功能障碍的新进展与放疗无关，而与肿瘤的位置更密切相关。Ogawa等人观察到，在中位随访122个月后，只有3%的iGCT患者出现新发垂体功能障碍并需要激素替代治疗，所有这些患者都有鞍上病变。既往研究表明，鞍上肿瘤患者在治疗前后比非鞍上肿瘤患者有更显著的垂体功能障碍。此外，iGCT患者治疗后出现垂体功能障碍不仅与肿瘤的部位和治疗有关，还与患者的年龄有关。随着患者年龄的增长，其内分泌功能受到的损害也越来越小。相反，一些研究发现，切除肿瘤后，部分垂体功能可以恢复。Chen等发现6例(21%)iGCT患者在肿瘤得到控制后能够停止激素替代治疗。Xiang等也报道，肿瘤治疗完成后，2例、7例和7例iGCT患者的HPA轴、HPT轴和下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴功能恢复，尿崩症比例从97.8%显著下降到73.9%。
当HPA轴、HPT轴、神经垂体功能受损时，可出现嗜睡、疲劳、体重减轻、食欲下降、多饮、多尿等症状，严重影响生活质量。特别是当下丘脑轴的功能严重受损时，如果不被注意，或者如果糖皮质激素替代治疗不充分，它可能引发垂体危机，以应对压力，这可能是严重的和危及生命的。一旦确定垂体功能减退，应根据患者的病情开始适当的激素替代治疗。在这个阶段，激素替代治疗的目的是防止垂体危象，缓解水电解质失衡，确保安全顺利地过渡到围肿瘤治疗期。中枢性尿崩症和HPT轴功能受损的激素替代治疗相对容易通过监测24小时输入和输出量、血清钠水平和游离甲状腺素(FT4)水平来稳定。然而，对于HPA轴功能受损的糖皮质激素替代治疗的剂量主要根据患者的临床表现来确定，由于糖皮质激素敏感性的差异和缺乏，很可能导致糖皮质激素给药过量，用于检测的精确临床生物标志物。此外，随着肿瘤的消除，一小部分个体可能恢复HPA轴功能。如果这种情况不能及时发现，不减少甚至停用糖皮质激素的剂量，可进一步增加糖皮质激素过量替代的风险。这可能导致内科库欣综合征、糖脂代谢紊乱和骨代谢紊乱，所有这些都对生活质量产生不利影响。
神经内分泌功能障碍可发生在疾病的任何阶段。在围肿瘤治疗期间，动态评估垂体功能是必要的，即使最初的评估垂体功能似乎正常。一旦确定垂体功能障碍，患者应根据其病情接受适当的激素替代治疗。适当的激素替代疗法有助于肿瘤的治疗。随着肿瘤的消除，一小部分患者可能经历垂体功能的部分恢复。及时减少激素用量甚至全部停用，以防止因激素替代治疗过量而引起的额外问题。
第III阶段:肿瘤治疗后的长期管理
除了常规随访神经影像学、监测肿瘤标志物和神经内分泌功能外，肿瘤消除后的长期治疗中，内分泌科医生还需要关注其余的生长发育问题。iGCT在不同青春期发病期的生长发育结果是不同的。iGCT在青春期前和青春期期间发病可导致生长迟滞、发育迟缓，甚至发育不全，而青春期后发病对生长影响相对较小，但可能导致促性腺功能低下。
生长迟滞（Growth retardation）
生长迟治在iGCT患者中很常见，因为它们在儿童和青少年中普遍存在，并且可能导致内分泌功能障碍。Odagiri等报道，22例iGCT在肿瘤治疗后均出现生长受限制。生长障碍与肿瘤及其治疗都有关。对于一些患者，生长迟滞在发病时就已经存在，甚至作为第一症状，特别是在鞍区/鞍上病变的患者中。这与肿瘤引起的GHD有关，对肿瘤的治疗可能会加重这种情况。Li等发现，诊断为生殖细胞瘤的患者在最后一次随访时比初次诊断时有更严重的生长障碍，并且在诊断时和最后一次随访时，鞍区/鞍上病变患者比非鞍区/鞍上病变患者有更严重的生长障碍和更高的GHD百分比。对于其他患者，治疗后发生生长迟滞，这与下丘脑-垂体区辐射照射引起的GHD以及椎体辐射照射引起的生长停止有关，特别是在年幼的儿童中。Wen等发现56例NGGCT患者中有8例(14%)存在生长障碍，接受放疗的年龄与身高发育呈负相关。这揭示了生长障碍风险的截止年龄为11.5岁。放疗后，11.5岁以下的个体血浆生长激素(GH)持续显著下降，而11.5岁以上的个体则没有。Li 等还发现，在10岁之前被诊断的患者有更严重的生长问题。这些发现表明，iGCT对生长的影响在青春期前更为显著，而在青春期和青春期后则不那么重要。有趣的是，临床观察表明，少数iGCT患者在适当替代糖皮质激素和甲状腺激素后，尽管有GHD，但仍能实现一定程度的生长。颅咽管瘤患儿术后也可出现类似现象。先前的研究发现，17 - 68%的颅咽管瘤患儿尽管术后有GHD，但生长正常甚至加速，这些患者往往伴有明显的体重增加和高胰岛素血症。目前尚不清楚其背后的机制。然而，基于胰岛素原和胰岛素样生长因子1 (IGF-I)之间的部分结构相似性，以及高胰岛素血症患者循环胰岛素原水平较高的可能性，胰岛素原可能通过结合IGF-I受体促进生长。超重/肥胖引起的高胰岛素血症可能有助于颅咽管瘤患儿术后生长，而肥胖和高胰岛素血症可能与下丘脑损伤有关。同样，iGCT多发生于鞍上区和松果体区，肿瘤及其相应的治疗均可能累及下丘脑-垂体区。患者也容易出现超重和肥胖。尽管存在GHD，但尚不清楚iGCT是否能像颅咽管瘤一样达到一定的生长速度。在此背景下，专门针对iGCT进行的研究很少。当然，不可否认，适当补充甲状腺激素，也有助于儿童的生长发育。
与大多数儿童脑肿瘤不同，生长迟滞通常是治疗引起的继发效应，iGCT患者在诊断时表现出先前存在的生长迟滞，通常在肿瘤治疗后加剧。因此，生长激素替代治疗是必要的，以达到GHD和身高限制儿童的最终身高。先前的研究发现，接受生长激素替代的儿童脑肿瘤幸存者与未接受生长激素替代的儿童相比，身高显著增加。考虑到iGCT是罕见的恶性肿瘤，目前只有少数患者接受生长激素替代治疗。几项样本有限的研究也得出了类似的结论。Chiba等对6例接受生长激素替代治疗的iGCT患者进行了回顾性研究，其中5例因对身高的要求而接受治疗。结果显示，1例患者身高超过目标身高，2例患者身高低于目标身高2 cm(平均标准差为−1.1)，2例患者身高低于目标身高3 cm(平均标准差为−1.8)。5例患者最终达到的身高均在±2.0个标准差范围内。虽然生长激素替代疗法对iGCT患者有益，但由于潜在的肿瘤复发或继发肿瘤的风险，人们对其安全性提出了担忧。Chiba等的研究中，6例患者(5例为生殖细胞瘤，1例为NGGCT)接受了生长激素替代治疗，中位随访91.4个月无复发病例。Lone等称，在17例接受生长激素替代治疗的iGCT患者中，中位随访6.7年，无继发性肿瘤发生。然而，一名患者在接受生长激素替代治疗50个月后出现原发性NGGCT复发。此外，辉瑞国际生长数据库确定了297名接受生长激素替代的iGCT患者，但该数据库没有提供有关组织病理学特征的信息。在该报告中，复发率为4%，与未接受GH替代治疗的iGCT自然复发率相当。然而，Partenope等指出，在中位随访39.4个月后，接受生长激素替代治疗的30例iGCT患者中有9例肿瘤复发。其中，4例为纯粹的生殖细胞瘤，2例为转移性iGCT，另外3例没有提供任何病理类型的信息。表2总结了iGCT患者(GH)替代治疗的临床研究。目前，对于iGCT患者使用生长激素替代疗法的安全性仍未达成一致意见。在治疗后无转移、无残留病变或复发迹象的纯生殖细胞瘤病例中，在患者及其家属完全知情同意的情况下，可以考虑GH替代治疗。然而，定期随访肿瘤标志物和神经影像学检查是必要的。
表2:iGCT患者GH替代治疗的临床研究总结。
发展异常
HPG轴功能障碍
高达56.6%的igct患者有HPG轴功能障碍[35]，表现为儿童和青少年发育迟缓、发育中断或缺失，或成年期促性腺功能减退。如果患者在预期年龄(男性14岁，女性13岁)前未表现出第二性征，并且黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和睾酮/雌二醇水平较低或检测不到，则应考虑HPG轴功能受损。在这种情况下，应该建议使用性激素替代疗法来诱导第二性征的发展。相反，不推荐常规使用促性腺激素释放激素(GnRH)泵和促性腺激素治疗。一方面，igct患者在受到外源性GnRH刺激时可能会经历垂体缺乏反应。其次，既往研究证实，促性腺激素可能在有效控制肿瘤之前促进肿瘤进展[67,68]。最后，β-hCG水平的变化是监测肿瘤复发的重要临床指标。外源性促性腺激素治疗可引起β-hCG水平升高，从而影响疾病的评估。
性早熟
除了由于igct对HPG轴的作用而导致发育延迟外，少数个体也可能经历发育早发，称为性早熟，占igct的5 - 15%[14,36,37]。igct引起的性早熟可以表现为外周性早熟或中枢性性早熟(CPP)，但外周性早熟(PPP)更为常见。PPP主要与肿瘤分泌的β-hCG水平有关，其特征是性激素和β-hCG水平升高，而促性腺激素通常被抑制。由于β-hCG和LH具有相同的α-亚基和相似的β-亚基，因此β-hCG具有类LH作用。分泌hCG的肿瘤引起PPP的发病机制存在性别差异。在男性中，睾丸中雄激素的合成仅在LH的影响下发生，而不受FSH的任何贡献。然而，在女性中，LH和FSH被认为是产生卵巢雌二醇的必要条件。从广义上讲，LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素，然后在FSH依赖性芳香化酶的影响下，在颗粒细胞中转化为雌激素。因此，由iGCT引起的PPP是男性主导的。然而，少数女性也可发生PPP。这可能与肿瘤分泌芳香化酶有关，也可能与肿瘤产生高水平的β-hCG有关，而β-hCG具有较弱的FSH样作用。CPP的特点是雄激素/雌激素水平升高并LH/FSH水平升高，而β-hCG水平一般正常，在iGCT 患者中发病率较低。尚不清楚确切的机制，但可能的原因之一是下丘脑底部(视前区/乳状体区)肿瘤引起的搏动性促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的过早激活。我们在之前的研究中描述了5例iGCT合并中枢性性早熟，其中1例为“双病灶”，其余4例均为基底节区病变。另一种可能的机制是，松果体区iGCT患者年龄较轻可能导致褪黑激素水平降低，从而削弱褪黑激素对HPG轴的抑制作用，最终导致GnRH神经元的早期激活。Cattoni等报道了一例6.2岁男孩松果体区iGCT，他最初表现为PPP，随后在8岁时发展为CPP，尽管治疗后肿瘤标志物一直呈阴性。同样，既往研究发现，接受过松果体切除术或患有松果体肿瘤的幼儿也可能发生CPP。值得注意的是，我们前期研究发现，部分性早熟患者在发病初期LH和β-hCG水平升高。此时不能准确判断性早熟的类型，必须根据治疗后的LH水平进行评估。治疗后β-hCG恢复正常，若LH仍升高，提示CPP;如果LH下降到青春期前的水平，PPP被考虑在内。最初，LH水平升高可能表明与β-hCG的免疫交叉反应。iGCT引起的PPP通常不需要进一步干预，因为通过积极治疗肿瘤，β-hCG水平逐渐正常化，性激素恢复到青春期水平。相比之下，对于CCP患者，建议根据患者的骨龄和预期成人身高使用GnRH类似物，通过抑制HPG轴的功能来防止骨骺过早闭合。iGCT不同阶段神经内分泌功能障碍的表现及处理流程见图2。
图2:iGCT不同分期神经内分泌功能障碍的表现及处理流程图。a病变太小，不能进行活检，例如，单纯的轻度垂体柄增厚。b促性腺激素治疗不确定。iGCT，颅内生殖细胞瘤;β-hCGβ-人绒毛膜促性腺激素;AFP,甲胎蛋白;HPA ：下丘脑-垂体-肾上腺;HPT 下丘脑-垂体-甲状腺；HPG，,下丘脑-垂体-性腺；GnRH,促性腺激素释放激素。
结论
总之，iGCT是罕见且异质性的恶性肿瘤，可在疾病的任何阶段引起神经内分泌损伤。这一点经常被肿瘤科医生、影像科医生和神经外科医生所忽视，但对内分泌科医生来说却很重要。从发病到确诊阶段，大多数iGCT患者都有神经内分泌功能紊乱的症状，甚至作为该病的首发症状。少数患者可能在出现初始症状很长时间后才表现出典型的神经影像学特征或肿瘤标志物升高。这可能导致延迟诊断，特别是在鞍上病变的情况下。在肿瘤周围治疗阶段，部分患者可能出现新发神经内分泌功能障碍，而少数患者可能恢复神经内分泌功能。动态评估神经内分泌功能和适当的激素替代治疗是对肿瘤治疗的补充。在治疗后的长期管理阶段，主要关注的是生长发育的评估以及适当的激素替代治疗的实施。这些方面也是最具挑战性的。然而，尚不清楚生长激素替代疗法的安全性和iGCT患者中枢性性早熟的机制。需要更大样本量的进一步研究来更清楚地了解这些问题。
