本文来源于公众号：神经周K
酒精戒断出现头痛症状进一步严重阻碍酒精戒断的效果。头痛主要由三叉神经节（TG）神经元传入激活和硬脑膜血管舒张引起的。长期饮酒引起外周组织肥大细胞数量增加以及脱颗粒，引起炎症。硬脑膜肥大细胞脱颗粒与局部炎症、TG神经元的伤害性传入激活和血管舒张有关。肥大细胞主要位于硬脑膜的外周神经末梢和外周血管附近，激活后释放促炎细胞因子，其参与酒精戒断诱发的头痛具体机制未知。
2023年10月30日得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Yu Shin Kim研究团队在neuron杂志上发表文章揭示了肥大细胞受体MrgprB2介导戒酒诱发的头疼的机制。
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肥大细胞受体MrgprB2调控酒精戒断引起的头痛
正常小鼠在接受3周10%酒精摄入后逐渐对酒精产生依赖性，但在敲除肥大细胞受体MrgprB2并不会产生这种依赖性。正常小鼠在经历酒精戒断后眶周区机械性感觉过敏，这种异常可持续4天，表现出头痛行为，探索行为也减弱，在MrgprB2敲除小鼠中并不存在这种戒断后头疼的症状。
钙成像记录系统发现在酒精戒断小鼠TG神经元激活，但敲除MrgprB2可阻断这种激活。酒精依赖小鼠硬脑膜区域脱颗粒的肥大细胞数量增加，敲除MrgprB2后阻断了这种增加作用，表明通过MrgprB2激活肥大细胞参与酒精戒断引起的头痛。
图1：MrgprB2敲除阻断戒酒后头疼的症状
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MrgprB2通过敏化三叉神经节分支促进戒酒引起的头疼
饮酒和戒酒激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，释放的激素促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）可能参与MrgprB2的激活。酒精戒断小鼠外周血液和硬脑膜CRF水平升高。离体细胞实验发现CRF可促进肥大细胞的脱颗粒，敲除MrgprB2阻断这种促进作用。此外，CRF可通过MrgprB2激活肥大细胞。小鼠硬脑膜接受注射CRF后可引起急性头疼，并能激活TG神经元，MrgprB2敲除小鼠在接受CRF后并不出现急性头疼。
图2：CRF可促进肥大细胞激活
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TNF-α调控酒精戒断引起的头痛
TG的眼（V1）、上颌（V2）和下颌（V3）分支支配口面部区域。研究人员发现机械刺激，冷热觉刺激可激活酒精戒断小鼠的TG的V1分支神经元活性，但不影响V2和V3分支神经元活性。但在敲除MrgprB2后急性刺激及冷热觉刺激并不能激活酒精戒断小鼠的TG分支。
已有研究表明肥大细胞激活后可释放肿瘤坏死因子α(TNF-α) 。酒精戒断小鼠硬脑膜TNF-α水平升高，在敲除MrgprB2后不存在这种升高。此外，TNF-α受体抑制剂可显著阻断戒酒诱发的头疼。
图3：TNF-α调控酒精戒断引起的头痛
总结
本文揭示了肥大细胞受体MrgprB2介导戒酒诱发的头疼的机制：酒精戒断后促进外周释放CRF，随后激活MrgprB2，引起肥大细胞激活，释放炎症因子TNF-α，并引起三叉神经节敏化，诱发头痛。
【原文链接】
Son et al., Mast-cell-specific receptor mediates alcohol-withdrawal-associated headache in male mice, Neuron (2023),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.09.039
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