根据最新版WHO中枢神经系统肿瘤分类， LGGs指IDH突变的2或3级胶质瘤，此类型肿瘤最终会进展到恶性度最高的4级星形细胞瘤^{3, 4}。IDH突变4级星形细胞瘤分为原发和继发，继发4级星形细胞瘤（secondary grade 4 astrocytoma，sA_IDHmut/G4）有LGGs病史，而原发4级星形细胞瘤（primary grade 4 astrocytoma，pA_IDHmut/G4）首诊即为4级。原发和继发肿瘤在突变和甲基化谱上十分类似⁵，因此它们均被认为是从正常神经上皮细胞恶性转化而来。然而，这两类进展而来的肿瘤在进展时间、临床特点、诊断、治疗和预后等诸多方面存在明显差异，目前国际尚无对该领域进行系统研究。

超过50%的LGGs患者诊断后5年内会出现恶性进展，最后无一例外均会进展到恶性度最高的4级。然而，进展时间及影响进展的因素并不清楚，目前国际上均无明确报道。团队研究了中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）中的108例经历多次复发后进展到sA_IDHmut/G4的LGGs，初诊2级胶质瘤进展到4级需5.3年，而初诊3级需4.3年；分子病理定义的星形细胞瘤（IDH突变）进展到4级需4.9年，而少突胶质细胞瘤（IDH突变和1p/19q缺失）需6.5年。重要的是，多因素分析发现放疗能够显著延迟肿瘤恶性进展（HR=0.285，p=0.001），当LGGs被诊断时，接受放疗患者的中位进展时间为4.9年，而未行放疗者仅2.7年。该项研究成果发表在中国抗癌协会会刊Cancer Biology & Medicine（PMID: 36350001）¹,并作为当期重点关注被公众号推文。

图1. IDH突变LGGs恶性进展。A和B，2和3级胶质瘤进展到4级所需时间；C，一例经4次手术从2级进展到4级星形细胞瘤；D一例经3.9年从2级进展到4级，肿瘤沿胼胝体和扣带回侵袭；E，放疗抑制恶性进展。RT=Radiotherapy。

理论上pA_IDHmut/G4和 sA_IDHmut/G4同属于一类肿瘤，但在诊断时间和治疗策略上存在巨大差异，势必会造成同种肿瘤预后明显不同。因此，探索这两类患者临床特点、明确预后因素并对其干预，可以为进一步提高生存期创造条件。团队收集了CGGA中的103例pA_IDHmut/G4，并和前述108例sA_IDHmut/G4在临床信息、病理和分子病理及预后等方面进行整合比较。发现sA_IDHmut/G4患者中位生存期（从进展到4级至死亡）为11.8个月，明显差于pA_IDHmut/G4患者的34.2个月，多因素分析确定了这一结论（HR=2.69, p = 0.004）。森林图示含LGGs成分、切除程度及MGMT启动子甲基化是pA_IDHmut/G4的独立预后因素；而对sA_IDHmut/G4，切除程度和化疗是独立预后因素。这些数据说明手术尽量全切对于原发和继发均至关重要；MGMT启动子甲基化在原发高、低级别胶质瘤中均有预后价值，然而，这一价值在sA_IDHmut/G4中却明显减弱。这一现象可能由于sA_IDHmut/G4患者在之前多已接受过放疗或化疗导致。因此，MGMT启动子甲基化在sA_IDHmut/G4中作为再次使用烷化剂化疗的标志物需谨慎。该项研究成果发表于美国神经外科医师协会会刊Journal of Neurosurgery（PMID: 37410628）²。

图2. 比较pA_IDHmut/G4和sA_IDHmut/G4。A和B，sA_IDHmut/G4患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显差于pA_IDHmut/G4；C和D，LGGs成分在pA_IDHmut/G4和sA_IDHmut/G4标本中均被发现；E和F，森林图示pA_IDHmut/G4 和sA_IDHmut/G4的独立危险因素。

该两项研究前后跨度12年之久，是目前国际上胶质瘤恶性进展的最大队列研究。首次明确了恶性进展时间，并对原发和继发肿瘤的危险因素进行了系统比较，更为重要的是，团队首次报道了放疗能够抑制恶性进展这一重要发现，这些成果将为临床医生做出积极的诊疗决策提供可靠依据，为将来更为深入的临床研究提供重要参考。