Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type1，NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，其患病率估测为1/4000～1/2000不等。患者多幼年起病，临床表现多样，以咖啡牛奶斑（café au lait macules，CALMs）和多发性神经纤维瘤为特征。神经纤维瘤是一类良性的施万细胞肿瘤，按照其分布特征，可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，pNF）。

结节型神经纤维瘤为皮下或体内深部组织的离散型肿块，质硬、有弹性，一般不侵犯周围组织，可能因压迫而出现疼痛或功能缺损；pNF沿神经丛生长，并可涉及多个神经束和分支，多为先天性，随年龄增长而逐渐增大，可累及头颈部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内及神经根、周围神经等部位；后两者存在转化为恶性神经鞘瘤的风险。

除神经纤维瘤外，NF1患者往往存在多系统受累，包括并发多种良、恶性肿瘤，骨骼发育异常，心脑血管疾病，认知和心理异常等。作为一种罕见病，NF1患者的诊断、治疗、随访、管理等多方面均存在很大挑战，多学科协同诊治指南及流程尚未建立，因此中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组联合国内相关专业人士，共同制定《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南》，旨在提高NF1诊疗水平，为患者提供同质化医疗服务。

1.基于MRI的浸润深度分类方法

神经纤维瘤在MRI T1WI上无明显特征，T2WI上呈高信号、信号多不均匀，可呈中央低信号，周围高信号，称之为“靶征”，增强扫描明显强化，多不均匀。Friedrich于2003年首次提出基于MRI的神经纤维瘤分类方式：浅表型、移位型、侵袭型。

①浅表型定义为仅限于皮肤和皮下组织、不侵犯筋膜和肌肉的非侵袭性肿块；

②移位型通常为位于皮肤深层或体内的多结节肿块，可因体积巨大压迫邻近结构，但不会侵入相邻的肌肉或皮肤；

③侵袭型的特征为不可分割的团块状肿瘤，侵犯肌肉、筋膜、关节及周围组织，与周围正常组织边界不清。

一项回顾性研究显示，82%的移位型和73%的侵袭型神经纤维瘤皆为直径超过10cm的巨大肿瘤，而这一比例在浅表型中仅为41%。此外，研究显示，95%的浅表型、51%的移位型和81%的侵袭型神经纤维瘤可导致毁容；17%的浅表型、38%的移位型和64%的侵袭型神经纤维瘤可导致功能障碍；8%的浅表型、41%的移位型和26%的侵袭型神经纤维瘤可出现疼痛。

2.基于肿瘤部位的分类方法

位于不同部位的神经纤维瘤可产生相对应的临床症状。头面部神经纤维瘤可导致毁容，以及由于肿瘤侵犯感觉器官而导致相关残疾，例如，肿瘤侵入眼眶可导致患者眼球移位及视力丧失。椎旁神经纤维瘤可导致脊髓受压，从而引起麻痹或瘫痪。并且该类肿瘤可导致椎体的破坏，从而引起脊柱不稳定和继发性脊柱侧凸。而纵隔神经纤维瘤可通过压迫气管或大血管，导致危及生命的心肺功能损害。此外，位于四肢的神经纤维瘤可能由于侵犯周围组织及静脉淤滞而导致严重的功能障碍。

3.基于病理学的分类方法

如表2所示，神经纤维瘤可分为局限/结节型神经纤维瘤、弥漫型神经纤维瘤和pNF3种病理类型。其中pNF为NF1相关（NF1的特征表现之一），而局限/结节型神经纤维瘤通常为散发，与NF1相关性较低。局限/结节型神经纤维瘤和弥漫型神经纤维瘤恶变为恶性外周神经鞘瘤（ma-lignantperi pheral nerve sheath tumors，MPNST）的风险非常低。而pNF是一种几乎仅在NF1患者中出现的神经纤维瘤，其恶变为MPNST的风险在所有病理学类型的神经纤维瘤中是最高的。

为了区分恶性潜能不确定的神经纤维瘤，具有不确定生物潜力的非典型神经纤维瘤（atypical neurofi-bromatous neoplasms of uncertain biologic potential，ANNUBP）的概念被提出，其定义为具有以下4项特征中至少2项的施万细胞肿瘤：细胞学异型性、神经纤维瘤结构缺失、细胞增多、有丝分裂指数＞1/50HPF且＜3/10HPF。ANNUBP大多与低复发风险相关，且基本无转移风险。因此，需注意将该类肿瘤与低度MPNST相鉴别，以避免过度激进的治疗。如果手术可行且不会导致重大并发症，应考虑切除ANNUBP以防止恶性转化。不推荐术中采用广泛的阴性切缘，因既往研究提示不具备广泛切缘的、完整手术切除可以预防肿瘤复发，以及阻止ANNUBP向MPNST发展，而次全切除的ANNUBP复发风险较高。尽管多处或深部病变可能难以切除，在此情况下仍推荐手术治疗。未切除的ANNUBP需要终生密切监测，所有患者也需要监测是否有额外ANNUBP的发展。

1.靶向治疗

司美替尼是一种可诱导肿瘤缩小的口服选择性丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂，于2020年4月获得美国FDA批准，用于治疗2～18岁，有症状和/或进行性、不可手术的NF1相关pNF，推荐剂量为25mg/m2，每日2次。一项Ⅱ期多中心临床试验显示，70%的用药患者观察到部分缓解（定义为肿瘤体积相比基线减少≥20%，维持至少4周），并且80%的患者是疗效持续≥1年。司美替尼在NF1患者中最常见的不良反应是肌酸磷酸激酶升高、痤疮样皮疹等。司美替尼不太常见但严重的毒性包括左心室射血分数降低、心肌病和眼部毒性。

除MEK抑制剂之外，另有几类靶向疗法在临床试验中表现为对pNF有效，如多酪氨酸激酶抑制剂。此外，一些靶向疗法治疗pNF的临床试验正在进行中，临床医生可以使用ClinicalTrials.gov网站查询针对NF1患者的公开临床试验。

2.其他治疗方案

一些潜在的治疗方法，包括基因治疗、免疫疗法等，目前仍处于研究阶段，可能在不久的将来在临床用于pNF的治疗。

推荐意见：初诊患者应进行全身系统性的影像学检查以评估瘤体负荷，针对无恶变征象的瘤体进行每年规律随访。根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及MEK抑制剂靶向治疗。

pNF可沿神经长轴弥漫生长，多累及脊旁神经根、神经干、神经丛，少数情况可累及外周神经，表现为长度依赖的对称性感觉运动型周围神经病。如出现相关症状，应进行详细的神经系统查体及CT、MRI、神经超声、电生理等辅助检查以协助定位。

除肿瘤外，NF1患者还可能出现癫痫、脑血管畸形、偏头痛、认知功能障碍、睡眠障碍等其他中枢神经系统异常。NF1患者癫痫患病率为4%～14%，约半数发作被认为是由结构性病因导致，主要包括肿瘤、内侧颞叶硬化、皮层发育异常等。NF1的癫痫发作多数容易控制，存在肿瘤等结构性病因的患者通常对外科治疗反应良好。脑血管病在NF1患者群体中的发病率更高，其致病机制尚不明确。NF1相关脑血管异常包括烟雾综合征、动脉瘤形成、血管狭窄-闭塞、动静脉发育畸形、动脉延长扩张等，主要累及Willis环周血管，可导致脑缺血和出血事件。约半数患者在发现脑血管异常时并无临床症状。建议患者应每年进行常规神经系统体格检查。如有条件常规进行脑血管评估（经颅多普勒超声、磁共振血管成像、CT血管成像），若有新发症状需及时咨询神经科专科医师。NF1患者更易合并头痛，且起病年龄更早。

NF1相关慢性疼痛主要是由于肿瘤压迫及骨科并发症（如脊柱侧凸、假关节病等可引起骨骼肌肉源性疼痛）所致，可累及全身各个部位。目前尚无针对NF疼痛的特异性疗法。轻度疼痛者可给予非甾体抗炎药；中重度疼痛者可给予阿片类镇痛药，如吗啡、奥施康定等。当肿瘤压迫、侵犯神经引起神经刺激性症状时（短暂性阵发、反复发作的沿神经分布的放射性刺痛、灼痛，常在夜间发作，体位改变、用力排便等都可以诱发疼痛或使其加重），可加用普瑞巴林、加巴喷丁等治疗神经痛的药物，也可通过手术切除肿瘤获得较长期的疼痛控制。此外，由于NF患者通常合并严重的情绪问题，还应在专业医生指导下给予抗焦虑、抗抑郁药物治疗和生物-心理-社会学治疗。

初诊及随访监测中的NF1患者均应接受详细神经系统体格检查。如疑诊脊旁神经根、神经干、神经丛等深部病变，应完善MRI、CT识别病灶范围；如疑诊周围神经受累，予神经超声和电生理检查评估。NF1患者应预防性进行脑血管影像学筛查。NF1患者脑血管畸形、癫痫、头痛治疗原则同非NF1人群。