2023年9月22日，南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、浙江大学转化医学研究院吕志民教授与江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科尤永平教授团队在Nature Communications杂志（IF：16.6/Q1 TOP）上发表一篇题为Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas的文章，他们首次发现替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）衍生的代谢产物AICA（5-氨基-咪唑-4 酰胺）可激活AMPK促进肿瘤细胞对TMZ产生化疗耐药。这一发现，打破既往对TMZ的认知，揭示TMZ是“矛与盾”的复合体，应重新审视TMZ可能存在的“自身缺陷”，进一步探索如何克服“盾”的作用来更好发挥其“矛”的优势，从而有效提高TMZ临床治疗效果。
2005年Roger Stupp等研究人员证实，术后放疗联合替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗可延长胶质母细胞瘤患者生存期。自此之后，以TMZ为化疗基石的Stupp方案已成为新诊断胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）标准治疗方案。然而患者经TMZ化疗后预后收益并不理想。相较于单一放疗方案，放疗联合TMZ化疗仅使患者中位生存期延长2.5个月，中位无进展生存期延长1.9个月。为寻找TMZ治疗效果不理想的原因，研究团队将目光重新聚焦在TMZ药物本身。TMZ是二代口服烷化剂，进入细胞后在生理条件下产生两种代谢产物：重氮甲烷和5-氨基-咪唑-4 酰胺（AICA）。重氮甲烷造成DNA甲基化并引起DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。长期以来，基础和临床研究聚焦于肿瘤细胞如何抵御TMZ治疗造成的DNA损伤，忽视了AICA作为TMZ的另一个代谢产物是否在TMZ治疗耐受中发挥作用。
AMPK是维持细胞稳态的关键“调节器”， 对肿瘤细胞的生命活动如增殖、凋亡、侵袭转移等具有重要影响。5-氨基咪唑-4-羧化核糖体-5-磷酸（AICAR）是AMPK内源激动剂。该项研究发现，TMZ来源的AICA可显著激活AMPK信号通路。通过对分子结构对比分析发现，AICA与AICAR结构高度相似，AICAR仅比AICA多一个核糖-5-磷酸结构。通过合成的15N-TMZ同位素示踪联合质谱检测发现，TMZ源性AICA可生成AICAR。针对目前已知的磷酸核糖转移酶进行筛选发现，AICA在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT1）催化反应下可生成AICAR。HPRT1敲低或失活突变可显著抑制TMZ源性AICA对AMPK信号通路激活的激活。
GBM对TMZ产生耐药的主要机制是DNA损伤修复，其中脱氧核糖核苷酸作为原料，是影响DNA损伤修复进程的关键。该研究发现，激活的AMPK可磷酸化修饰核糖核苷酸还原酶（RNR）催化亚基RRM1 T52位点，增强其催化效率，促进脱氧核糖核苷酸生成，加速肿瘤细胞DNA损伤修复。突变RRM1 T52位点可显著抑制脱氧核糖核苷酸生成，增加肿瘤细胞对TMZ的敏感性。
最后，在临床转化方面，联合使用HPRT1抑制剂6-巯基嘌呤（6-MP），有助于提高胶质瘤对TMZ的敏感性。研究人员还发现HPRT1水平与复发胶质瘤样本中AMPK/RRM1轴激活水平成正相关，高水平HPRT1预示着肿瘤患者的不良预后。
第一作者简介
尹建星
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
医学博士，博士后，主要研究方向为脑胶质瘤化疗耐药
以第一作者和共同一作身份在Nature Communications、Theranostics等杂志发表多篇SCI论文
主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上资助等多个项目
王协锋 副教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师
主要从事颅脑肿瘤及脑血管病的外科手术工作
发表SCI论文10篇，主持国家自然科学基金2项
葛新 副教授
南京医科大学公共卫生学院
医学博士，副教授，硕士生导师
江苏省营养学会“分子营养专委会”秘书长
江苏省“青托”人才
研究方向主要集中于：1）代谢酶的非经典调控；2）癌性代谢物（oncometabolite）的感受及其作用机制研究
以第一作者和共同一作身份在Molecular Cell、Nature Communications、Clinical Translational Medicine等杂志发表多篇高水平SCI论文，主持国家自然科学基金面上项目、江苏省科协青年科技人才托举工程等多个项目
通讯作者简介
钱旭 教授
南京医科大学公共卫生学院
教授，博士生导师，南京医科大学营养与食品卫生学系系主任
国家重大人才工程A类青年学者，江苏省特聘教授，江苏省“双创团队”项目领军人才
长期致力于肿瘤发生发展的机制研究，特别是在肿瘤代谢领域已取得了众多国际一流研究成果，已发表40篇SCI论文以上，总引用次数超过4300，H-index是36；近五年，以第一作者/通讯作者在Cancer Discovery、Nature Cell Biology、Molecular Cell等国际顶尖杂志发表多篇研究论文，并获专题评述
承担国家自然科学基金青年项目、面上项目和江苏省科技计划专项资金（基础研究计划自然科学基金）优秀青年基金等项目
同时，在中国医师协会脑胶质瘤专委会基础与转化学组、江苏省发育生物学会、中国细胞生物学学会、中国生物化学与分子生物学会等多个专业学术机构任常务委员或委员，并担任多个专业杂志审稿人
吕志民 教授
浙江大学转化医学研究院
教授，博士生导师，浙江大学转化医学研究院院长，浙江省引进培育领军型创新创业团队（肿瘤及代谢性疾病研究创新团队）领军人才，浙江大学王宽诚讲席教授，国家海外人才引进计划专家, 教育部 “长江学者”
原任美国M.D.安德森癌症中心杰出讲席终身教授、肿瘤代谢中心创始主任，是肿瘤代谢研究领域的领军科学家，在肿瘤细胞能量代谢研究中取得了一系列具有开创性和系统性的重要成果
2013年荣获M.D.安德森癌症中心Potu N. Rao基础科学卓越奖、2015年入选美国MD安德森癌症中心Ruby E. Rutherford杰出冠名教授，2016年荣获美国MD安德森癌症中心基础研究最高奖——Dallas/Fort传奇人物基础研究成就奖，2017年入选美国科学促进会会士，对肿瘤细胞代谢的研究取得了开创性的、系统性的重要成果，是肿瘤代谢研究领域国际知名杰出科学家
先后在世界一流杂志Nature、Cell、Nature Cell Biology、Molecular Cell、Cancer Discovery、Cancer Cell、Cell Metabolism、Nature Reviews Molecular Cell Biology、Science Advances、Nature Communications、PNAS等发表论文100多篇；其中Cell、Nature、Science系列杂志40余篇，专著2部
尤永平 教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科科主任、江苏省肿瘤个体化医学协同创新中心脑胶质瘤研究所所长、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会候任主任委员、中国脑胶质瘤医疗质量控制工作组学术委员会主任委员、中国医师协会神经外科医师分会常务委员、中国脑胶质瘤协作组副组长、中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员、江苏省医师协会神经外科医师分会会长、江苏省医学会神经外科学分会副主任委员、南京医学会神经外科学分会主任委员
入选江苏省“333高层次人才培养工程”第二层次培养对象、“国之名医-优秀风范”
主持编写出版《脑胶质瘤规范化诊疗标准操作规程》，参编神经外科疾病诊疗指南、共识、规范10余部
先后主持国家自然科学基金8项、及江苏省临床医学科技专项、江苏省社会发展基金等重大项目，先后在Cancer Discovery、Molecular Cell、Neuro Oncol等期刊发表SCI论著60余篇，获国家科技进步奖二等奖、江苏省科学技术奖二等奖等成果奖励
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