胶质瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤。为了提高临床试验中治疗反应评估的可靠性和可比性，并辅助确定更有效的治疗方法，RANO工作组于2010年发布了高级别胶质瘤的反应评价标准（RANO-HGG），2011年发布了低级别胶质瘤的反应评价标准（RANO-LGG）。RANO标准在过去十几年中获得广泛的接受，并应用于多项临床研究中。随着时间的推移，又针对鉴别继发于放化疗和免疫疗法的假性进展与真实进展的挑战，分别发布了mRANO和iRANO标准。

最初的RANO-HGG标准在不确定是否为进展时，建议可以继续治疗，但须在进行重复的MRI扫描以确认进展，然后再明确患者是否退出现行治疗方案。mRANO标准与RANO-HGG不同，建议将放疗后第一次MRI扫描作为评价的基线，而非采用术后MRI作为基线。iRANO标准与RANO-HGG一样，使用术后的MRI作为基线。不过在前6个月的免疫治疗期间，如果怀疑进展，需要在3个月后的重复MRI扫描，才能确认是否是疾病进展，指导患者是否退出研究。在不同的临床试验中应用RANO-HGG、mRANO和iRANO标准，可能会出现不一致的反应评估结果，因此，需要基于各种评估标准的临床验证结果来更新神经胶质瘤临床试验的治疗反应评价标准。

之前的RANO标准主要基于专家的共识和推荐，此次RANO2.0标准在一定程度上参考了一项多中心的研究结果。该研究比较了526名新诊断的胶质母细胞瘤患者和580名接受传统疗法和临床试验治疗的复发性胶质母细胞癌患者。研究者分别应用RANO-HGG、mRANO和iRANO评价治疗反应，发现三种评价标准在PFS、PFS-6m或PFS和OS的相关性之间均没有显著性的差异。研究还发现，在放疗后的前3个月，使用重复扫描来确认是否进展有确定价值，但是没必要在其他时间点应用重复扫描以确认进展。在接受贝伐单抗治疗的患者中，即使测量非增强病灶的进展，也未能增加PFS与OS的相关性。

2021年，WHO新发布了CNS肿瘤的分类标准，原有的RANO-HGG和RANO-LGG的评价对象发生了一些变化，比如IDH野生型的分子胶母可能并不具有增强特征，而IDH突变型高级别胶质瘤也可能具有增强病灶。鉴于这些病理分型的变化，RANO工作组建议整合RANO-HGG和RANO-LGG标准，形成统一的胶质瘤治疗反应评价标准。

RANO 2.0适用于包括胶质母细胞瘤、各个级别的IDH突变胶质瘤和其他胶质瘤类型，并且对于各种特殊的治疗方式均适用。

增强MRI是评估脑肿瘤敏感度最高、重复性最好的方法。在基线成像和后续各时间点的成像中，应使用相同的成像方案来检查，以确保对病变的一致性描述。可使用标准化的脑肿瘤成像协议（BTIP）来减少变异。如有必要，可以添加更先进的验证序列，并将其集成到BTIP方案中。理想情况下，患者在研究期间应使用同一台MRI进行扫描，或至少使用相同的磁场强度进行成像。

两维测量vs体积测量

与RANO-HGG一样，增强病变的大小由增强扫描的最大横截面垂直直径的乘积表示，与RANO-LGG一样，非增强病变的大小由T2-FLAIR的最大横截面直径表示。目前还没有证据表明体积分析比二维测量具有明确优势。目前仍推荐二维肿瘤测量作为主要的测量方法，如果条件允许，也可以使用体积测量方法。需要指出的是，对于任何特定的试验，应为所有接受治疗的患者预先指定二维测量或体积测量，以确保一致性。在体积测量中，PR的截断值定义为体积减少65%，相当于目前标准中的面积减少50%；PD的截断值为体积增加40%，相当于面积增加25%。

定义

可测量病灶和非可测量病灶

可测量的病灶的定义：在MRI上，具有清晰边界的增强或非增强病变，单个层面上的垂直直径至少为10 mm，在两个或多个层面上可见，最大层厚为4 mm，间隔0mm。2D测量时应选择病变范围最大的平面（冠、矢、轴）进行测量。3D测量时，在所有三个正交方向上具有至少1cm的增强或非增强病灶。囊性病灶或手术腔的测量仍比较困难。除非囊性病灶伴有大于10mm×10mm的结节，否则就定义为不可测量病灶。囊性病灶或手术腔不作为评价治疗反应的目标病灶。

不可测量病灶的定义：仅一维可测量、边缘不清楚或最大垂直直径<10mm的病变。如果患者接受了全切除的手术，没有可测量病灶，后续治疗中也没有变化，最优的评价只能是SD，可以假定为治疗是在没有影像学病灶之前就开始的。因此，只有具有可测量病灶的患者才能被评估为治疗有效，而没有可测量病灶的患者只能应用其他的评估手段，如事件结束时间（如PFS或OS）和临床功能评估等进行评估。

靶病灶

当存在多个可测量的病灶时，如果仅评估增强病灶或非增强病灶，应将至少两个且不超过三个病灶确定为靶病灶。如果需要同时评估增强和非增强病灶，最多可以确定两个可测量的增强和两个可测量的非增强病变确定为靶病灶。增强病灶可以包含于非增强病灶内。把需要测量每个靶病灶的垂直直径乘积的总和作为肿瘤的大小。一般情况下，应该选择最大病灶作为靶病灶，同时该病灶还需要可以被重复测量。如果最大的病灶可能无法进行重复测量，应选择可重复测量的第二大病变。对于有多个病变的患者，无论其相对大小如何，都应选择不断增大的病灶作为靶病灶，其它病灶可以视为非目标病灶，在予以记录的同时不纳入总病变大小计算。

基线MRI

RANO-HGG和iRANO标准将术后48小时内的MRI扫描作为新诊断胶质瘤的基线MRI。mRANO标准建议使用放疗后的第一次MRI作为基线MRI，以减少放化疗后发生假性进展时出现的增强病灶的影响，同时也规避了术后立即MRI扫描的一些问题，包括术后出现出血或水肿等现象、皮质类固醇激素剂量不统一、扫描时间和扫描参数不一致等。有研究表明，应用放射治疗后MRI扫描作为基线时，对比用术后MRI扫描作为基线，PFS和OS之间的相关性更大（未获得显著的统计学差异）。鉴于以上因素，我们建议以放疗结束后4周左右（21-35天）的MRI扫描作为新诊断胶质瘤疗效评价的基线扫描。对于放疗后基线MRI扫描前已经出现病情严重恶化的患者，可以因临床进展而退出临床研究。对于未接受放射治疗的新诊断胶质瘤的患者，将手术切除后后，辅助治疗前的MRI扫描作为基线扫描。对于复发胶质瘤的患者，将治疗前的MRI扫描作为基线扫描。一般来说，基线MRI扫描应尽可能与治疗时间临近，最长的间隔时间不超过14天，特别是对于胶质母细胞瘤的患者。

尽管不再将术后即刻的MRI扫描作为治疗反应评价的基线扫描，但是术后即刻扫描仍对于发现手术并发症和确定手术切除程度等有重要的意义。

复发/进展性疾病临床试验的准入标准

我们建议，在皮质类固醇激素剂量稳定或增加的情况下，病变垂直直径乘积的总和增加25%，或体积增加40%，或出现新的可测量病变，可以作为纳入复发性疾病的临床试验的标准。临床症状恶化或单独增加皮质类固醇激素剂量等条件不足以作为疾病PD的标准，以确定进入复发性疾病项目的临床试验。

鉴于判定复发性胶质母细胞瘤和WHIO-4级IDH突变型星形细胞瘤明确为影像学进展仍存在一些挑战，我们建议对这类患者常规进行至少3个月的神经影像学观察。对WHO-2级和3级IDH突变型胶质瘤和其他神经胶质瘤的患者，常规进行至少12个月的神经影像学检查，然后才可以确定为疾病PD，方可纳入相应的临床研究。此项建议并非强制性的，但是它将有助于减少因为过早或不准确的PD判定，造成对临床试验入组不恰当导致的不良影响。

由于胶质母细胞瘤放化疗后的前12周内发生假性进展的比例很高（约30%-40%），并且在此期间影像学变化与PD和预后的关系不大，因此我们建议，在此期间如果出现影像学进展表现，但患者临床症状稳定，应进行重复MRI检查（间隔4周或8周），以明确为PD（与之前的扫描相比，病变面积增加≥25%，体积增加≥40%），指导患者是否退出研究。如果后续成像支持肿瘤的真实进展，则进展日期应追溯到首次判定为进展时的扫描时间。在放疗结束后的12周内出现进展的患者应排除在复发性疾病的临床试验之外，除非进展病灶位于放射野之外（例如，位于高剂量区或80%等剂量线以外）或病理学证据。先进的成像技术，如弥散MRI、DSC-MRI 和氨基酸PET等，可能有助于区分真进展和假进展，但在正式纳入RANO 2.0之前仍需要进一步验证。

对于IDH突变型胶质瘤和其他神经胶质瘤，假性进展的时间范围可以远远超过3个月。对于这些肿瘤，我们建议在放疗完成后的3个月时再确认是否为进展，并在进入复发性肿瘤试验之前的最后时间点再次扫描确认进展。

影像学反应和进展的定义

影像学反应需要通过与在接受放射治疗的新诊断的胶质瘤患者放疗后的首次扫描或未接受放疗者治疗前的基线扫描时获得的肿瘤测量结果进行比较来确定。PR定义：与基线扫描相比，所有可测量靶病灶的垂直直径乘积之和减少≥50%，或体积减少≥65%，在皮质类固醇激素剂量稳定或减少的情况下持续至少4周。PD定义：与基线扫描或治疗开始后的最小肿瘤测量值相比，所有可测量靶病灶的垂直直径乘积之和增加≥25%，或体积增加≥40%。出现新的可测量病变定义为PD，除非预先确定需要进行确认扫描的情况，但仍应将其添加到现有目标病变的乘积总和中，并且只有在重复成像时面积增加≥25%或体积增加≥40%时才判定为PD。皮质类固醇激素的剂量也与此类似。

当不可测量病变显著增大（至少增大5×5 mm）并变为可测量病变（≥10×10 mm），或非靶病灶出现明确进展时（二维量增加25%或体积增加40%），应将这些病变大小添加到现有靶病灶的总和中。尽管靶病灶尚处于SD或PR的范围内，但是如果垂直直径乘积的总和增加≥25%或体积增加≥40%，应判定为PD，并且需要停止治疗。IDH野生型胶质母细胞瘤应测量增强病灶，IDH突变的非增强型胶质瘤和罕见的非增强性胶质母细胞瘤应在T2/FLAIR像测量大小。对于同时含有增强成分和非增强成分的肿瘤，可以同时测量增强和非增强疾病。不过，如果增强病灶的PD是临床研究的入组条件，那么单独测量增强疾病也是可以接受的。

确认进展的神经影像学定义

在大多数情况下，根据mRANO的要求和iRANO的建议，确认进展的再次扫描并不是必须的条件。如果影像学变化不明确，最初的RANO标准允许继续治疗，并进行再次扫描以确认进展。在这些情况下，建议患者再继续治疗1-2个周期后接受密切观察。如果后续的MRI扫描确定为进展，则进展日期应追溯到最初发现肿瘤进展的时间。由于对体积较小的肿瘤可能会出现误差较大的测量，因此出现不确定影像改变时应再继续治疗，并接受密切观察。IDH野生型胶质母细胞瘤在放化疗结束后的前12周是假性进展的高发阶段，在此期间，如果影像学变化提示疾病恶化，但患者临床症状稳定时，应进行重复的MRI扫描以确认疾病是否进展，指导患者是否退出研究。我们已经知道，肿瘤间质内治疗、溶瘤病毒等治疗方法可能更易于发生假性进展或放射性坏死，因此对于此类药物的临床试验，应考虑通过强制的重复MRI扫描以确认进展。

总体上来说，假性进展主要与增强区域的变化直接相关，因此，在针对增强肿瘤时，推荐采用再次确认扫描，而对于非增强病灶，则无此必要。

胶质母细胞瘤非增强病灶的评价

最初制定RANO-HGG标准的部分原因是为了应对贝伐珠单抗等降低血管通透性的药物疗法带来的挑战。这些降低血管通透性的治疗会出现假性反应现象和非增强肿瘤的进展。因此， RANO-HGG将T2/FLAIR的变化的纳入治疗反应评价标准中，以解决非增强病灶进展的问题。具体而言，服用抗血管生成药物的患者，尽管增强病灶稳定或减小，但T2/FLAIR的病变异常进展，此时可以被确定为进展。尽管贝伐珠单抗治疗的患者中有高达40%的患者出现非增强病灶的进展，此种方法可能出现较短的PFS评估结果，但大多数患者在非增强病灶进展后1-2个月内出现增强病灶的进展，也造成PFS与OS的相关性未发生变化。此外，非增强病灶进展很难与放疗后变化、术后变化、水肿或皮质类固醇激素剂量变化等引起T2/FLAIR信号异常改变的其他原因完全区分开。T2/FLAIR信号异常改变也难以获得可靠地测量结果，还会导致工作量和成本增加。此外，诸如免疫治疗或肿瘤间质内治疗等治疗方式，可能增加肿瘤周围水肿，引起MRI上T2/FLAIR的变化，但这种变化与肿瘤进展无关。鉴于在具有增强病灶的胶质母细胞瘤中评估非增强病灶的进展价值有限，我们建议将其从标准中删除。对于伴有非增强病灶的IDH突变型胶质瘤的评估和评估预期显著影响血管通透性的药物临床试验中，评估T2/FLAIR的变化仍是有价值的。

临床症状恶化的评估

临床症状恶化仍然是治疗反应评估的重要组成部分，特别是在确定疾病进展方面。尽管临床症状恶化的判断标准仍由主治医师自行掌握，但建议临床KPS从100或90降至70或以下，KPS从80或以下下降至少20分，KPS从任何基线下降到50，持续7天年以上，应被视为神经系统临床症状恶化，除非这些变化可归因于并发症事件的发生或皮质类固醇激素剂量的变化的影响。同样，ECOG的临床表现评分和WHO的临床表现得分从0/1变为2或2变为3都被视为出现神经系统临床症状恶化。

神经肿瘤神经评估量表（NANO）是一种简单、标准化的工具，可对九个相关神经领域进行量化评估，以确定神经功能状态。该量表在临床试验中越来越多地用于评估治疗反应，但距离正式纳入RANO标准仍需要进一步的验证研究。

高级影像成像技术

越来越多的证据表明，包括灌注成像（DSC或动态增强MRI）、弥散成像、MRS和氨基酸PET扫描等先进成像技术可能有助于判断肿瘤治疗反应或区分假性进展和真性进展。治疗反应的自动评估和人工智能的使用也越来越受到关注。部分上述技术正在进行验证研究，并可能最终纳入RANO标准中。

总之，我们概述了RANO工作组更新的治疗反应评价标准（RANO 2.0）。此标准适用于所有级别的神经胶质瘤，无论其IDH突变状态与否或是否正在进行特殊的治疗方法。与之前的标准一样，RANO 2.0标准也会进行持续性的更新和改进。

增强病灶的判定标准

注：a不可测量病变的判定为进展需要病变的垂直直径至少增加5×5 mm至≥10×10 mm，并应添加到肿瘤的总体大小中。靶病灶和进展的不可测量病灶的总体垂体直径之和需要增加≥25%，或体积增加≥40%时，方可判定为PD。

b判定非靶病灶的进展需要其垂直直径乘积之和增加≥25%或病变体积增加≥40%。并这应该加到靶病灶大小的总和中。靶病灶和进展中的非靶病灶的垂直直径乘积之和增加≥25%，或体积增加≥40%，方可判定为PD。在靶病灶SD或PR时，仅基于非靶病灶的进展来确定为总体进展并不常见。

非增强病灶的判定标准

同时存在增强和非增强病灶的判定标准（与瘤周水肿无关）

总体评估的结果

两維测量和三维测量

高级别胶质瘤不同评价标准的比较