部分研究者将疼痛和疼痛缓解认为厌恶和奖赏的过程，从而引发特定的动机行为反应。急性疼痛可引起机体适应性逃避反应，规避进一步的组织损伤，慢性疼痛可引起身体不适和情绪障碍。腹侧被盖区(VTA)多巴胺能神经元投射到前额叶皮层和伏隔核（NAc)的通路编码动机，奖赏和厌恶信息。VTA接受来自于臂旁核（PBN）、中脑导水管周围灰质（PAG）、中央杏仁核（CeA）、中缝背核（DRN）等脑区的输入。
2023年8月23日中国科学技术大学张艳、刘新峰、张智联合团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了调控慢性疼痛和快感缺失的厌恶性环路：DRN-VGluT3→VTA-DA环路。坐骨神经损伤(SNI)是一种慢性神经疼痛模型，在损伤6周后这些小鼠表现出疼痛以外，还表现出抑郁症的核心症状-快感缺失。光纤钙成像记录到小鼠在坐骨神经损伤之前接受机械刺激后VTA脑区多巴胺能神经元（VTA-DA）活性升高，但在损伤之后接受机械刺激VTA-DA神经元活性降低。电生理实验也证实了SNI损伤后VTA-DA神经元放电频率减少，在化学慢性激活VTA-DA神经元可改善疼痛和快感缺失。
为进一步找到调控SNI损伤后VTA-DA神经元兴奋性降低的神经环路，他们通过逆行病毒示踪发现VTA-DA神经元接受多个脑区输入，其中DRN这个脑区引起研究人员的关注。DRN脑区与VTA-DA神经元形成突触连接的主要是VGluT3阳性神经元，这部分神经元部分共释放5-羟色胺。光纤钙成像记录到小鼠在坐骨神经损伤之前接受机械刺激后DRN-VGluT3→VTA-DA环路活性升高，接受机械刺激后该环路活性降低。研究人员通过光激活DRN-VGluT3→VTA-DA环路后可明显改善SNI引起的疼痛和快感缺失。在慢性抑制DRN-VGluT3→VTA-DA环路可引起小鼠出现痛觉异常，并引起厌恶性条件位置偏好，这些结果表明DRN-VGluT3→VTA-DA环路调控SNI诱发的疼痛和快感缺失。
图2：抑制DRN-VGluT3→VTA-DA环路引起痛觉异常和快感缺失
上述免疫荧光实验表明DRN-VGluT3神经元在释放谷氨酸同时释放5-羟色胺，因此需要确定何种递质影响DRN-VGluT3→VTA-DA环路。研究人员发现慢性激活DRN-VGluT3阳性神经元可缓解SNI诱发的疼痛和快感缺失，在VTA脑区注射5-羟色胺拮抗剂后并不影响这种改善作用，但在注射AMPAR拮抗剂后可显著阻断这种改善作用，也进一步证实谷氨酸影响DRN-VGluT3→VTA-DA环路。考虑到伏隔核（NAc)是VTA-DA神经元的最主要靶区，通过病毒示踪实验发现接受DRN输入的VTA-DA神经元可投射到NAc的内侧shell区（NAcMed）和外侧shell区（NAcLat）。光纤钙成像记录到在小鼠在坐骨神经损伤之前接受光激活DRN-VGluT3→VTA-DA环路后可促进NAcMed和NAcLat多巴胺的释放，但在损伤之后激活该环路仅NAcMed区域多巴胺释放降低。此外，损伤后小鼠在接受机械刺激或糖水刺激后均特异性减少NAcMed区域多巴胺释放。图3：DRN-VGluT3→VTA-DA环路通过不同多巴胺受体发挥作用
光激活DRN-VGluT3→VTA-DA环路可改善损伤后的痛觉异常和快感缺失障碍，在NAcMed区域注射多巴胺2型受体拮抗剂可阻断上述镇痛作用，注射多巴胺1型受体拮抗剂阻断快感缺失的治疗作用，这就表明DRN-VGluT3→VTA-DA环路通过不同受体实现改善疼痛和快感缺失障碍。
本文通过光纤钙成像技术结合病毒示踪技术、药理学手段发现慢性疼痛抑制DRN-VGluT3神经元的谷氨酸传递，也抑制VTA-DA多巴胺神经元活性。光激活DRN-VGluT3→VTA-DA环路后促进谷氨酸释放，并促进下游NAcMed区域多巴胺释放，通过多巴胺2型受体发挥镇痛作用，通过多巴胺1型受体改善快感缺失障碍。
【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41467-023-40860-3
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