REVIEW

Objective response rate targets for recurrent glioblastoma clinical trials based on the historic association between objective response rate and median overall survival

Benjamin M Ellingson 1 2 3 4 5, Patrick Y Wen 6, Susan M Chang…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1017-1028. doi: 10.1093/neuonc/noad002.

编译：杜铭 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

客观缓解率(ORR) ，定义为在预先确定的最短时间内肿瘤大小持续下降的患者比例，其持久性被认为是药物批准的有效终点。根据美国FDA的指南，持久性ORR可作为传统审批的主要临床终点;而ORR作为传统审批的替代终点，可支持加速审批。然而，复发性胶质母细胞瘤试验的目标ORR尚未在与患者预后相关的既往研究中明确。所以我们回顾了历史上复发性胶质母细胞瘤试验中的68个治疗组，包括4793名患者，以便确定复发性胶质母细胞瘤试验的目标ORR。

为了建立复发性GBM中目标ORR的基准，并确定ORR和mOS之间的关联。首先我们在复发性GBM中具有代表性的、前期与后期临床试验(如有II-III期临床试验) 之中寻找。这些临床试验以4种主要治疗分类为代表:细胞毒性化疗、生物制剂(不包括抗血管生成药物)、抗血管生成药物和免疫疗法。得出①所有细胞毒性化疗的ORR约为6.1% [4.23;8.76%]。②对于生物性(非血管生成)治疗，多种药物在影像学反应方面几乎没有疗效；但Wen等人最近的研究表明，BRAF突变rGBM患者在接受达拉非尼和曲美替尼治疗时，ORR为32%。③所有免疫治疗研究的ORR为7.97% [5.32；11.77%]；④所有非抗血管生成药物研究中，包括细胞毒性治疗、生物制剂和免疫治疗的ORR为5.03%。⑤对于抗血管生成剂，所有涉及贝伐单抗、单药或联合用药的研究的ORR约为28.19% [23.02;34.01%]，而所有研究组的ORR为26.8% [21.59;32.66%]，相关贝伐单抗的试验均已知其对MRI增强有显著影响。

其次，我们探讨了ORR和mOS之间的潜在关联。①在相关细胞毒性化疗试验中，ORR和mOS之间存在很强的线性相关。②当排除Wen等人的研究，对生物疗法的检验显示出很强的线性相关性。当纳入Wen等人加速FDA批准达拉法尼和特马替尼的最新研究后，这种相关性更强。③免疫治疗试验中，排除大量不符合标准的试验数据集后，免疫治疗试验数据集虽有限但也观察到线性相关。(值得注意的是，这种联系是基于非常有限的试验数量和小样本容量，所以这些结果应该谨慎解释)。④抗血管生成治疗试验中，无论是单药还是联合使用，ORR和mOS之间均无显著相关性。

将化疗、生物基础疗法和选择性免疫疗法试验中纳入的患者汇集在一起，排除Wen等人的研究，结果显示， ORR和mOS之间存在很强的正线性相关，斜率为1.4±0.3，截距为24.8±1.9周。这就得到了mOS[周]= 1.4 × ORR + 24.8的线性方程，允许我们预先估计给定ORR阈值的mOS结果。

在化疗、生物制剂和免疫治疗试验中，ORR与中位总生存期(mOS)显著相关。描述这种关系的趋势线表明ORR>25%可使mOS超过15个月。与相对无效的疗法相比，25%的ORR似乎是一个适当的高门槛，本质上使mOS翻倍；但对于给定的试验，目标ORR的选择应该在给定研究样本量统计效力的背景下进行考虑，同时也保持最小的患者数量，以确保在数量累积中不存在潜在的偏倚。因此，我们建议rGBM研究至少包含40个样本量，并争取达到标ORR >25%，同时坚持标准化的影像采集、解读范式和反应评估指南。

综上所述，在样本量至少为40名患者的情况下，对于复发性GBM的II期研究，我们建议最低目标ORR为25%，以期达到约15个月的目标mOS;影像学反应应根据RANO标准评判，包括在最初反应后至少4周使用确认扫描。同时，我们为rGBM临床试验制定的框架也可以用于其他类型的脑肿瘤，包括IDH突变胶质瘤和弥漫性中线胶质瘤。

图1：各种类型的治疗的客观反应率（ORRs），包括细胞毒性化疗、生物基础药物、免疫治疗（选择性试验）和抗血管生成药物。生物制剂下的填充圆圈显示了最近一项达非尼和曲美替尼在BRAF突变的rGBM中的试验的ORR。“化疗”下的填充方块表示NovoTTF-11A的ORR。

图2：各种类型的治疗的客观反应率（ORRs），包括细胞毒性化疗、生物基础药物、免疫治疗（选择性试验）和抗血管生成药物。生物制剂下的填充圆圈显示了最近一项达非尼和曲美替尼在BRAF突变的rGBM中的试验的ORR。“化疗”下的填充方块表示NovoTTF-11A的ORR。

EDITORIAL

Using historical objective response rates to design single-arm phase II trials in patients with recurrent glioblastoma

Stuart A Grossman

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1029-1030. doi: 10.1093/neuonc/noad046.

编译：刘志强 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

在过去的30年里，只发现TMZ能延长胶质母细胞瘤患者约6个月生存期。剂量强化、免疫疗法、生物疗法和抗血管生成药物在临床试验中并不能改善生存。二代测序已经发现了大量的突变，但针对这些突变的临床研究未能取得显著进展，只有在罕见的BRAF突变和NTRK融合患者中看到一些希望。大量阴性的随机III期试验证明了现在尚缺乏评判新药有效性指标的更新，这促使人们正式讨论在进行大型II期和III期研究之前如何更好地进行筛选。

Ellingson等人的研究旨在标准化复发胶质母细胞瘤患者的单臂Ⅱ期实验设计，客观缓解率的历史数据被用来定义“起作用的”药物并建立理想的实验模型。文中回顾了近4800名复发性胶质母细胞瘤患者（均接受化疗、生物治疗、抗血管生成、免疫治疗）的影像学反应资料和生存数据，结果得出：单臂II期研究复发性胶质母细胞瘤如达到目标总缓解率>25%，同时样本量>40例时，可以有效证明其抗肿瘤疗效；持久客观缓解率（ORR）仍然是复发性癌症的一个有意义临床试验终点。根据历史ORR进行统一有效的临床试验设计是相当有效的方法，但也存在困难：①对比剂增强的肿瘤范围可以因激素、VEGF靶向药物和放疗等因素而显著改变，因此MR增强区域(或体积)与实际“肿瘤边缘”有很大不同；②影像反应的持续时间具有重要的临床意义，但在脑肿瘤中仍缺乏文献支持，在此项研究中亦未予解释；③复发性胶质母细胞瘤患者“有效”缓解的阈值取决于其潜在的预后变量；针对不同患者亚群的试验，可能有不同的反应率目标和预计样本量;④缓解率是全身实体肿瘤细胞毒性药物研究的一个可接受的主要终点，但在其他药物的临床试验中，该指标意义较差。

在单项II期研究中，如对样本>40、ORR>25%就认为此药物“有效“，可能过于乐观了。在广泛采用这一概念之前，需要进行前瞻性研究来确认和验证。同时，还有其他减少阴性疗效试验的数量，如进行正式的II期或III期脑肿瘤试验前，通过临床前和动物脑肿瘤组合模型评估药物在靶组织中治疗浓度达标，II期和III期试验出现有意义结果的可能将增加，并会提高胶质母细胞瘤患者的生存率。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

TRIM67 drives tumorigenesis in oligodendrogliomas through Rho GTPase-dependent membrane blebbing

Engin Demirdizen, Ruslan Al-Ali , Ashwin Narayanan , Xueyuan Sun…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1031-1043. doi: 10.1093/neuonc/noac233.

编译：翟玉龙（空军军医大学附属唐都医院）

根据染色体臂1p和19q的共同缺失，IDH突变型胶质瘤分为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。尽管IDH突变型胶质瘤的基因组变化已经得到了很好的描述，但两种肿瘤类型特有的转录变化尚未完全了解。本文中，作者确定了一种在神经元发育过程中发挥重要作用的E3泛素连接酶（TRIM67），这是一种在少突胶质细胞瘤中显著高表达的癌基因。作者使用了包括患者来源的少突胶质瘤肿瘤球等几种细胞系，通过敲低或过表达TRIM67，将高通量测定（RNA测序、MS和（co-IP）-MS）与功能测定（IF、co-IP和WB）等手段相结合，评估与TRIM67相关的体外表型。并将患者来源的少突胶质细胞瘤肿瘤球直接植入小鼠体内，以确定TRIM67对肿瘤生长和存活的影响。结果发现，TRIM67过表达可改变细胞骨架蛋白的丰度并诱导膜泡的形成。TRIM67介导的膜泡可被非肌肉II类肌球蛋白抑制剂blebbistatin和选择性ROCK抑制剂法舒地尔逆转。NOGO-A/Ro-GTPase/ROCK2信号传导在TRIM67异位表达时发生改变，表明TRIM67诱导膜泡的潜在机制。在表型上，TRIM67的表达导致细胞运动性升高和细胞粘附性降低。在患者来源的少突胶质细胞瘤原位植入模型中，TRIM67加速了肿瘤生长，降低了总生存率，并导致肿瘤边缘波形蛋白表达增加。本研究结果表明，上调TRIM67可通过Rho-GTPase/ROCK介导的信号传导诱导基于膜泡的圆形细胞形态，从而促进神经胶质瘤的发病。

EDITORIAL

How to move a “fried egg”: membrane blebbing in oligodendrogliomas

Simone P Niclou , Anna Golebiewska

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1044-1046. doi: 10.1093/neuonc/noad039

编译：翟玉龙（空军军医大学附属唐都医院）

少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤根据其组织学、基因组成和临床预后被划分为不同的肿瘤实体。在这三种神经胶质瘤类型中，少突胶质瘤在组织学切片中表现出最引人注目的形态，在白色的“空”间内有一个深色圆形的细胞核，形似“煎蛋”。在本期《神经肿瘤学》杂志上，Demirdizin等人深入阐释了少突胶质细胞瘤特有的表型和分子改变。

TRIM67是一种泛素连接酶，可将泛素肽连接到靶蛋白上，是少突胶质细胞瘤中的一种癌基因。泛素化不仅参与蛋白质降解，而且代表了一种调节多种功能的多功能信号，包括轴突引导、细胞信号传导和胞吐。Demirdizin等人报道，TRIM67介导神经胶质瘤细胞形态向圆形的改变和所谓的膜泡形成。膜泡被认为是肌动蛋白细胞骨架与质膜的局部解耦，从而增强细胞运动和细胞分裂，这也是经历应激和细胞凋亡的一个公认的细胞形态特征。在这项研究中，作者发现与星形细胞瘤和胶质母细胞瘤相比，TRIM67是少突胶质细胞瘤中最显著上调的基因之一。TRIM67在神经胶质瘤细胞中的过表达导致与细胞骨架和粘附相关的基因的激活，如paxillin、Rho-GTPase、RAC和整合素信号。

如何解读TRIM67在少突胶质瘤中表达的功能后果？膜起泡是在各种生物学过程中观察到的一种现象，包括细胞分裂、形态变化、运动以及细胞凋亡。尽管细胞凋亡的诱导被排除在外，但对增殖的影响尚未直接评估。尽管TRIM67介导的膜起泡和少突胶质瘤迁移之间的直接联系仍有待证明，但很容易推测TRIM67可能会影响细胞迁移模式。弥漫性胶质瘤的共同特征是肿瘤细胞广泛侵入脑实质，但不同的肿瘤实体可能使用不同的运动模式。星形细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞似乎以伸长的方式发展，通常形成通过薄膜突起连接的迁移细胞网络。

研究结果的总体意义和概括需要进一步调查。尽管有令人信服的体外数据，但令人惊讶的是，Demirdizin等人的体内实验没有提供TRIM67过表达增加迁移的证据。另一个需要解决的难题是观察到Ki-67指数保持不变，而在表达TRIM67的肿瘤中肿瘤体积似乎显著增大。TRIM67的作用是对少突胶质细胞瘤特异性的，还是可以推广到其他细胞，还有待观察。尽管仍有许多问题存在，但Demridizin等人为“煎蛋”添加了一种引人注目且出乎意料的味道。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

Antibodies to varicella-zoster virus and three other herpesviruses and survival in adults with glioma

Geno Guerra  , Lucie McCoy  , Helen M Hansen…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1047-1057. doi: 10.1093/neuonc/noac283.

编译：段厚州 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤，感染水痘-带状疱疹病毒(VZV) 可使发生胶质瘤的终身相对风险降低约20%。然而，VZV与成年脑胶质瘤患者生存的关系尚未被研究。 除了VZV，人类巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)和单纯疱疹病毒(HSV)对胶质瘤的影响也存在许多争议。作者分析了1991年至2010年间收集的1378例成人胶质瘤患者VZV、CMV、HSV和EBV的IgG抗体检测结果。利用COX比例风险回归模型评估IgG血清阳性与胶质瘤存活率之间的关系。得到以下结果：VZV抗体阳性的患者比阴性的患者平均多存活6.9个月(在IV级胶质瘤中为4.3个月)；EBV抗体阳性胶质瘤患者的中位生存期增加4.7个月；CMV和HSV抗体阳性与成人脑胶质瘤患者的生存期无关；在VZV抗体阳性的病例中，与低抗体滴度（持续反应性测量低于第25百分位数）的患者相比，中到高滴度（持续反应性测量的第25百分位数以上）患者的生存时间显著延长；地塞米松的使用与否并不影响与IgG阳性/持续反应性相关的预后。最后作者推断，VZV抗体阳性对胶质瘤生存结果的改善可能是由宿主免疫驱动，并非病毒暴露，其内在机制需要进一步研究。

图1：根据VZV和EBV抗体的血清阳性分层，成人胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线，旧金山湾区成人脑胶质瘤研究。虚线表示中位生存时间，以确诊后的几个月为单位。在多变量Cox模型分析中，对两种病毒的抗体有显著意义(P<0.05)：A)VZV，B)EBV。所有的胶质瘤病例都是旧金山湾区成人胶质瘤研究的一部分。

图2：VZV IgG血清反应性在成人胶质瘤患者中的分布，以及合并的反应性生存曲线。接受抗VZV抗体检测的成年胶质瘤患者未调整的生存百分比分布。A)胶质瘤患者连续抗VZV血清反应性测定的对数变换分布。颜色代表指定的血清阴性度或血清阳性反应性四分位数，四分位数由匹配对照中测量的分布确定。血清阳性四分位数断点的原始值，以mLU/毫升为单位，分别为0.987、1.646和3.313。B)按VZV IgG阳性分组的成人胶质瘤患者的生存百分比分布。C)按VZV IgG阳性分组的IV级脑胶质瘤患者的生存百分比分布。D) VZV IgG阳性分组的II级或III级胶质瘤成人的生存百分比分布。

Small molecule-mediated disruption of ribosome biogenesis synergizes with FGFR inhibitors to suppress glioma cell growth

Asimina Zisi  , Dimitris C Kanellis  , Simon Moussaud…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1058-1072. doi: 10.1093/neuonc/noac286.

编译：翟玉龙（空军军医大学附属唐都医院）

高级别胶质瘤是一种恶性脑肿瘤，其特征是侵袭性和对化疗的耐药性。预后仍然令人沮丧，突出了识别新的分子和靶点的必要性。核糖体生物发生（RiBi）发生在细胞核中，是一个很有希望的治疗靶点，因为一些癌症类型依赖高RiBi率来维持增殖。胶质瘤患者的公开转录组学数据显示RiBi比率与组织学分级呈正相关。因此，作者假设神经胶质瘤细胞可能对RiBi抑制敏感。对胶质瘤患者的转录组学数据进行RiBi相关过程分析。BMH-21是一种RNA转录的小分子抑制剂，对其在成人和儿童高级别胶质瘤细胞系以及斑马鱼移植模型中进行了检测。通过转录组学、细胞周期分析和活力测定来评估细胞表型。进行化学协同筛选以鉴定增强BMH-21介导作用的药物。BMH-21降低了斑马鱼神经胶质瘤细胞的活力，诱导细胞凋亡，并减缓了移植神经胶质瘤的生长。将BMH-21与TMZ联合使用可增强细胞毒性作用。此外，BMH-21可与FGFR抑制剂埃尔达非替尼协同作用。使用BMH-21、POLR1A siRNA或放线菌素D抑制RiBi揭示了FGFR-FGF2途径的参与。本研究将RiBi抑制作为胶质瘤未来可行的治疗策略，并揭示了FGFR与RiBi抑制剂的细胞反应之间的联系，具有潜在的转化价值。

Wnt signaling regulates MFSD2A-dependent drug delivery through endothelial transcytosis in glioma

Yuan Xie  , Liqun He  , Yanyu Zhang 3, Hua Huang …

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1073-1084. doi: 10.1093/neuonc/noac288.

编译：张向荣  杨建凯（河北医科大学第二医院）

药物无法有效通过血脑屏障是导致脑胶质瘤治疗效果不佳的重要原因。近日，由陕西师范大学解源与第四军医大学唐都医院王樑教授课题组牵头，联合瑞典乌普萨拉大学Anna Dimberg课题组与Lene Uhrbom课题组，通过研究证明Wnt信号通路通过小窝介导的内皮细胞胞吞途径调控Mfsd2a依赖的替莫唑胺（TMZ）的传递，证明Wnt信号通路是一个很有希望的治疗靶点，可以改善GBM的药物传递。

以往关于Wnt信号通路在脑肿瘤中的研究大多集中在血脑屏障的调节上，而没有考察其对药物释放的潜在影响，其分子机制有待阐明。本次研究证明，在单细胞水平，Wnt通路的激活和血脑屏障基因的表达相关，应用Wnt信号通路抑制剂LGK974能够显著提高化疗药物替莫唑胺向肿瘤组织递送，可协同增强替莫唑胺的抗肿瘤效果。通过对肿瘤血管细胞进行转录组测序分析发现，Wnt信号通路阻断能够降低血脑屏障关键分子Mfsd2a的表达，同时增加血管通透性标记物Plvap和细胞囊泡胞吞转运标记物CAV1的表达。应用Mfsd2a敲除（Mfsd2a-ko）小鼠和可持续表达Mfsd2a的Mfsd2a-GOF(Cdh5-CreERT2; ROSA26STOPfloxMfsd2a/TdTomato）小鼠，发现Wnt信号通路调控化疗药物递送依赖Mfsd2a的表达。此外，应用体外血脑屏障模型、CAV1敲除（CAV1-ko）小鼠、Cav1/Mfsd2a双敲小鼠，发现降低caveolae介导的细胞胞吞转运后可影响Mfsd2a敲除对化疗药物递送的调控作用。本研究揭示Wnt/Mfsd2a/caveolae-mediated transcytosis 轴是提高化疗药物递送的重要靶点，为胶质瘤的治疗方案设计提供重要依据。

Wnt单通路抑制增加TMZ传递，并使GBM对TMZ治疗敏感。

CLINICAL INVESTIGATIONS

Targeting the IL4 receptor with MDNA55 in patients with recurrent glioblastoma: Results of a phase IIb trial

John H Sampson  , Achal Singh Achrol , Manish K Aghi…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1085-1097. doi: 10.1093/neuonc/noac285.

编译：李志键 杨建凯（河北医科大学第二医院）

研究显示白细胞介素-4受体（IL4R）高表达与复发胶质母细胞瘤的预后不良相关，美国杜克大学神经外科John教授等开展了一项用MDNA55靶向治疗复发性胶质母细胞瘤患者的IIb期临床试验，结果提示与目前所批准的治疗方法相比，MDNA55治疗表现出了良好的生存期，并在预期预后较差的人群中显示出了可以被接受的风险受益。MDNA55的单次治疗使mOS提高了50%，12个月的PFS提高了近100%。先进的对流增强递送（CED）可实现精确的导管放置，并通过实时成像来可视化药物分布。

该研究是一项开放式、单臂的IIb期研究，MDNA55被用于首次或复发的具有侵袭性的胶质母细胞瘤患者（原发性GBM、IDH野生型，复发时不可切除）。MDNA55是可靶向在GBM中表达IL4R的细胞和肿瘤微环境中的某些细胞的一种免疫毒素，可诱导细胞凋亡。但不表达IL4R靶点的细胞不结合MDNA55，不受MDNA55的影响。该研究将MDNA55用于肿瘤内注射，作为单剂量治疗（剂量范围为18至240 ug），使用CED给药，最多放置4个给药导管。MDNA55与造影剂共同注入，以评估其在肿瘤边缘和周围的分布。每根导管的流速不超过10μL/min，确保输注时间不超过48 h。主要临床终点指标为中位生存期，次要临床终点指标为IL4R高表达或低表达状态对中位生存期和无进展生存期的影响。结果显示MDNA55在剂量高达240 μg时显示出可以被接受的安全性。在所有可评估的患者（n=44）中，中位生存期为11.64个月（80%单侧CI 8.62,15.02），OS-12为46%。由IL4R高表达和IL4R低表达患者组成的亚组（n=32）接受高剂量MDNA55（>180 ug）治疗，显示最大中位生存期为15个月，OS-12为55%。根据mRANO标准，81%（26/32）的患者观察到肿瘤进展被控制，且包括那些表现出假性进展的患者（15/26）。

生存曲线描绘了MDNA55剂量和IL4R状态之间的剂量效应关系。

EDITORIAL

Phase II trials in the era of glioblastoma immunotherapy: New mechanisms of action, familiar challenges in trial design and tumor response assessment

Stephen J Bagley

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1098-1099. doi: 10.1093/neuonc/noad043.

编译：崔海瑞 杨建凯（河北医科大学第二医院）

由于多种原因，开发胶质母细胞瘤新疗法一直极具挑战性，包括其侵袭性和固有的生物学治疗耐药性、临床试验设计和肿瘤反应评估相关的复杂性，以及治疗药物在中枢神经系统的递送不足。针对这些问题，杜克大学Sampson等在复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者中进行MDNA55的IIb期试验，旨在评估由白细胞介素组成的免疫毒素的对流增强递送(CED)功效。这种创新治疗方法具有重大前景，但在实施和解释神经肿瘤学II期临床试验时也面临着挑战。

研究者使用CED通过4根立体定向放置的导管给予肿瘤内一定剂量的MDNA55单次注射，同时注入了一种钆基造影剂，可以实时观察药物分布，并确保足够的肿瘤覆盖率。该研究还使用了专门设计的小直径导管，旨在最大限度地减少药物泄漏和回流，为其他研究CED在脑肿瘤治疗中应用的研究人员提供了良好思路。

MDNA55的这项单臂研究强调了CED治疗rGBM的潜在前景，但也强调了与神经肿瘤学II期临床试验设计和解释相关的挑战。有文献描述单臂II期试验在准确检测疗效和进行III期试验决策方面的局限性。这项研究基本结束后，治疗人群的中位总生存期（OS）为10.2个月，而对照组为8.0个月。但很难确定OS改善是归因于MDNA55还是归因于研究人群有利的基线特征。研究人员之前使用外部对照组（ECA）将IIb期试验的患者与接受标准疗法治疗的rGBM患者进行比较。使用倾向评分加权，他们能够在11个具有潜在预后相关性的基线特征中平衡MDNA55患者和ECA患者，并证明研究人群的生存率提高可能归因于MDNA55。作者提到ECA引起了人们对神经肿瘤学临床试验设计和分析中越来越多地使用外部数据的关注。单臂试验是次优的，因为纯随机对照试验有时是不可行的。

MDNA55可能对rGBM有效的断言也得到了肿瘤缩小率（41名可评估患者中的20名）以及假性进展（PsP）率（49%）的支持，即在至少4周后进行的后续扫描中，肿瘤最初会进行性发展，然后稳定或缩小。这些发现也提醒我们神经肿瘤学中与肿瘤反应评估相关的困难。首先，尽管9名接受MDNA55治疗的患者最终使肿瘤直径总和减少了50%以上，但该试验的客观有效率（ORR）仅为2.4%。这归因于RANO标准，使用具有ORR主要终点和高PsP率的RANO或mRANO标准的试验被认为是阴性的。其次，影像学上疾病进展（PD）和PsP之间的区别仍然是一个难以解决的问题，并且在实现稳定或缩小之前，PsP的免疫治疗可能会持续或恶化数月。因此，正在受益的患者当中可能会过早宣布PD并停止研究治疗。神经肿瘤学中的反应评估标准以及区分PD和PsP的新方法仍需要进一步改进。

总之，CED提供的MDNA55是rGBM患者的一种很有前途的治疗选择，有必要进行关键的III期试验。MDNA55的IIb期研究说明了神经肿瘤学II期研究中一些紧迫的挑战，包括单臂试验数据的整合、外部对照的使用，以及解释免疫疗法时代的假性进展现象。

CLINICAL INVESTIGATIONS

Phase I study of a novel glioblastoma radiation therapy schedule exploiting cell-state plasticity

Jamie A Dean, Shyam K Tanguturi , Daniel Cagney…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1100-1112. doi: 10.1093/neuonc/noac253.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

胶质母细胞瘤主要由高度异质性的细胞组成，表现为对耐药干细胞样细胞和和治疗敏感细胞的动态变化、双向可塑性，现有治疗方案很少考虑这种变化和可塑性。因此我们基于临床前实验设计一个数学模型来描述这一过程，并优化了放射治疗分级方案，该方案相对于小鼠胶质母细胞瘤模型中的标准分级大大提高了生存率。

基于此前临床前研究中观察小鼠模型生存获益的情况，设计了一个放疗治疗生存获益的数学预测模型，本次使用该模型预测不同干预措施对胶质母细胞瘤患者生存获益的影响，从而优化胶母再照射的分级治疗方案，并注册首个人体试验（NCT03557372）来评估方案的可行性和安全性。

与标准计划相比，运用统计模型评估新放疗计划的风险比为0.74。预测模型表明，复发性胶质母细胞瘤患者再放疗的实用的、接近最佳效果的方案是3.96 Gy×7（1次/天），其次是1.0 Gy×9（3次/日）。本次参与实验的14/14（100%）患者均由运用优化方案指导后续治疗。基于细胞状态可塑性，通过数学预测模型设计新型放射治疗方案也是可行和安全的。

Trotabresib, an oral potent bromodomain and extraterminal inhibitor, in patients with high-grade gliomas: A phase I, “window-of-opportunity” study

Victor Moreno,  Juan Manuel Sepúlveda…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1113-1122. doi: 10.1093/neuonc/noac263.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

由于多种原因，胶质瘤的有效治疗具有挑战性，中枢神经系统治疗药物的渗透性被限制，药物通过血脑屏障（BBB）的扩散仅限于分子量为<400 Da的脂溶性化合物。溴结构域和末端外蛋白（BET）抑制剂Trotabresib对包括高级胶质瘤在内的晚期实体瘤患者显示出抗肿瘤活性。CC-90010-GBM-001（NCT04047303）是一项I期研究，研究Trotabresib在计划挽救性切除的复发性高级别胶质瘤患者中的药代动力学、药效学和中枢神经系统渗透。

本次纳入20位采取挽救性切除的复发性高级别胶质瘤患者，在手术前1-4天接受Trotabresib30mg/天治疗，血小板计数不低于100 000/mL，符合要求的患者在第4天给药后6-24小时内进行手术。术后康复且距离术前第一次给药时间间隔4周以上，患者可以开始接受Trotabresib单药45 mg/天的维持治疗，每28天一治疗周期，治疗4天，休息24天，主要观察切除组织中的血浆药代动力学和药物浓度。次要和探索性终点包括安全性、药效学和抗肿瘤活性。

结论：20名患者在术前接受了Trotabresib治疗进行手术，16例患者在术后恢复后接受了Trotabresib维持治疗。Trotabresib的血浆药代动力学与以前的数据一致。Trotabresib脑肿瘤组织与血浆的平均比值为0.84，在血液和脑肿瘤组织中均观察到药效学标志物的变化。安全性结果显示Trotabresib具有良好的耐受性，维持治疗期间最常见的3/4级治疗相关不良事件是血小板减少症（5/16名患者）。6个月无进展生存率为12%。两名患者在第25周期和第30周期病情稳定，仍在接受治疗。

Trotabresib可穿透复发性高级别胶质瘤患者的血脑肿瘤屏障，并在切除的肿瘤组织中显示靶向性参与治疗。本次实验结果与Trotabresib在晚期实体瘤患者中的血浆药代动力学、血液药效学和安全性与之前的结果一致。NCT04324840实验对新诊断的胶质母细胞瘤患者进行辅助Trotabresib+替莫唑胺和联合Trotabresib+替莫唑酰胺+放疗的研究正在进行中。

Association of circulating markers with cognitive decline after radiation therapy for brain metastasis

Kristin Huntoon , S Keith Anderson , Karla V Ballman…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1123-1131. doi: 10.1093/neuonc/noac262.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

本研究为一项比较立体定向放射外科[SRS]与全脑放射治疗[WBRT]在单发脑转移瘤手术后长期影响的III 期试验 （NCT01372774）。研究发现WBRT比SRS更容易出现认知功能下降。本试验的次要终点，也是本文二次分析的主要目的，是观察与脑转移放疗后认知障碍相关的基线生物标志物变化。

研究回顾性分析已完成的随机临床试验中前瞻性收集的样本，患者每3个月提供一次血液样本，通过基因分型和ELISA酶联免疫吸附反应观察生物标记物变化，分析变化与认知障碍表现之间的关系。

经过研究发现，APOE基因型和相关蛋白质的血清水平都与辐射诱导的神经认知能力下降相关。APOE基因型与3个月时的神经认知障碍无关。然而，基线时血清 ApoJ、ApoE 或 ApoA 蛋白水平低（P < .01）和较高的Aβ 淀粉样蛋白水平（P=0.48）表明 SRS 后 42 个月的神经认知能力下降的可能性更大，而较低的 ApoJ 水平与 WBRT 后下降相关（P = .048）。

研究认为，对于治疗前已检出以上血清标志物的患者，应告知放射相关的神经认知功能减退风险。

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

Molecular heterogeneity of pediatric choroid plexus carcinomas determines the distinctions in clinical course and prognosis

Margarita Zaytseva , Andge Valiakhmetova  , Ludmila Yasko…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1132-1145. doi: 10.1093/neuonc/noac274.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

脉络丛癌Choroid plexus carcinomas (CPCs)是一种罕见的侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无治疗标准。尽管只有大约一半的CPCs患者是由遗传肿瘤综合征易感性发展而来，但我们对CPCs的遗传图谱的认识通常仅限于可能与Li-Fraumeni综合征有关，CPC典型的染色体拷贝数变异只能部分解释其侵袭性临床表现。

本次回顾性研究纳入了2009年1月至2022年6月期间接受治疗的25名儿童CPC患者。对20例有肿瘤组织的患者进行了分子遗传学检测，包括突变状态、染色体变异和基因表达谱分析。我们分析了包括分子谱和临床参数在内可能相关的几个因素，绝对范围为2.8-12.6年，中位随访时间为5.2年。

研究发现入组的CPC突变谱较平稳，与复发相关的唯一突变事件是在13例复发病例中均检出TP53胚系或体系突变。染色体拷贝数改变，尤其是染色体单体扩增是CPC非常典型的改变，其中7例肿瘤组织中均观察到染色体缺失伴发区段获得或区段缺失这类复杂的结构重排，这一改变与临床极低的5年生存率相关（P=0.009）。在转录组学方面，该队列分为两极聚集Ped_CPC1和Ped_CPC2，生存率差异较大31.3±17.8%vs100%（P=0.012）.

结论：CPC可分为至少2种分子亚型，在基因组学和转录组学上均有较大差异。Ped_PC1和Ped_CPC2与生存率显著相关。这种区别可能会指导临床试验中为不同亚型患者优化临床方案。

Histological and molecular classifications of pediatric glioma with time-dependent diffusion MRI-based microstructural mapping

Hongxi Zhang , Kuiyuan Liu  , Ruicheng Ba…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1146-1156. doi: 10.1093/neuonc/noad003.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

胶质瘤是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，结合组织病理学和分子分型结果判断预后、设计治疗方案是至关重要的。本文提出了一种新型的基于弥散时间依赖的磁共振弥散成像(diffusion-time-dependent diffusion MRI,td-dMRI)的评估理论，用以量化评估肿瘤性质，并测试具有H3K27组织学和分子生物学改变的细胞微结构变化。

这项前瞻性研究包括69名6.14±3.25岁的儿童胶质瘤患者，他们在3T扫描仪上接受了td-dMRI检查。将不同tds下获得的dMRI数据拟合到两室微观结构模型中，收集细胞占比intracellular fraction (fin)、细胞直径Cell Diameter、细胞密度Cellularity、ADC表观扩散系数及T1和T2弛豫时间等信息。通过H&E染色观察细胞微结构特征。

结果显示，对于不同组织学分类的低级别和高级别儿童胶质瘤，肿瘤的细胞相关指数AUC为0.911，而ADC、T1和T2的AUC分别为0.906、0.885和0.886。对于39名具有H3K27分子改变的弥漫性中线胶质瘤患者，细胞直径显示出最高的判别力，AUC为0.918，细胞直径联合胞外扩散率extracellular diffusivity可进一步提升评估能力AUC到0.929。td-dMRI预测的细胞占比与组织学实际观察结果相关性较好，r=0.7。因此可以评价，在儿童胶质瘤诊断方面，td-dMRI对细胞微结构的观察力优于常规MRI，并且与不同的组织学和分子生物学标志物显示出互补性。

NEUROIMAGING

Deep learning based on preoperative magnetic resonance (MR) images improves the predictive power of survival models in primary spinal cord astrocytomas

Ting Sun , Yongzhi Wang , Xing Liu , Zhaohui Li …

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1157-1165. doi: 10.1093/neuonc/noac280.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

由于原发性脊髓星形细胞瘤患者的发病率低，目前尚缺乏用于评估该疾病预后的生存模型。本次我们回顾性分析了587例我院内就诊并诊断为髓内肿瘤的患者，目的是开发一个基于术前T2WI的深度学习系统，建立肿瘤自动化分割模型和生存期预测三级模型（1年期、3年期、5年期）。

本次共有439例髓内肿瘤样本数据通过迁移学习训练和测试肿瘤自动化分割模型，其中138位诊断为星形细胞瘤的患者用卷积神经网络十折交叉验证法（10 × 10-fold cross-validation using CNNs）训练和测试生存预测模型。

结果：肿瘤自动化分割模型测试dice系数0.852，生存期预测模型的最优输入项为T2W相、T1C相和肿瘤标注。1年，3年和5年生存期预测模型的准确率分别为86.0%，84.0%和88.0%，AUC分别为0.881（95%CI 0.839-0.918），0.862（95%CI 0.827-0.901）和0.905（95%CI 0.867-0.942）。深度学习系统可分四级预测生存期（<1年，1-3年，3-5年和>5年），准确率为75.3%. 结果证实，该预测模型是一项可以通过术前MR图像自动化预测生存期的好方法。

Application of radiomics to meningiomas: A systematic review

Ruchit V Patel , Shun Yao , Raymond Y Huang , Wenya Linda Bi

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1166-1176. doi: 10.1093/neuonc/noad028.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

采用影像组学对影像定量分析是无创评估肿瘤特征和指导临床决定的有力技术。我们系统查找了2021年12月20日前发表在Pubmed，Embase和Web of Science的关于脑膜瘤的影像分析。我们整理了文章的数据，并采用影像质量评分（RQS）评估了文章数据质量。RQS评估影像采集协议，模型建立/验证，数据可及性等，共包括16类别的打分，范围为-8到36。

共搜索到13371篇文章，经筛选最后纳入分析的有170篇文章共190次研究分析。这些研究对影像的分析分五个类别：肿瘤鉴定及切割（21%），神经疾病分类（54%），肿瘤分级（14%），特征对应（3%），以及预后划分（8%）。绝大多数文章（73%）的主要目标是模型的技术建立，而非临床应用（27%）。深度学习技术方法正逐渐被采纳。这些研究有50%采用的是机构数据，49%采用的是公共数据，68%的研究有验证组。在肿瘤鉴定和切割方面，影像模型的准确率为93.1±8.1%，Dice系数为88.8±7.9%。脑膜瘤鉴定的平均准确率为95.2±4.0%。肿瘤级别划分的平均AUC为0.85±0.08。与脑膜瘤的生物学特征的平均AUC为0.89±0.07。临床预后预测的平均AUC为0.83±0.08。总体来说研究的质量不高，170篇文章平均RQS为6.7±5.9，临床研究的QRS（8.3 ± 6.6）高于技术研究（6.1 ± 5.4）。总体来讲，关于脑膜瘤的影像组学研究有所增长，但关于预后预测等的复杂任务需要开展质量更高的研究，建立更全面的患者数据库，以及参与前瞻性临床试验。

EPIDEMIOLOGY

Temporal trends in the incidence of malignant and nonmalignant primary brain and central nervous system tumors by the method of diagnosis in England, 1993–2017

Usama M Ali , Diana R Withrow , Andrew D Judge , Puneet Plaha , Sarah C Darby

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1177-1192. doi: 10.1093/neuonc/noad001.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

关于英格兰中枢神经系统（CNS）肿瘤的发病率有几个研究报道，报道显示原发性中枢神经系统肿瘤的发病率上升了，在全球的报道中过去30年CNS肿瘤在所有的人群中也上升了。但这种现象出现的原因不清楚。

我们从国家癌症登记和分析系统中获取了所有在1993-2017年间英格兰诊断为原发性CNS肿瘤的188340名患者个体的信息。2013-2017年间所有头部CT和脑MRI扫描数据由国家健康服务数据库中提取。计算了每一年的每10万人群中年龄和性别标化的年发病率（ASR）和肿瘤性质，部位和诊断方法。通过计算平均年发病率统计时间变化趋势。结果我们发现所有CNS肿瘤的ASR由1993年的13.0增加到2017年的18.6。每年变化率为增加1.5%（95%CI：1.3，1.7）。恶性肿瘤（占所有肿瘤的52%）的ASR变化不大，每年变化率为增加0.5%（95%CI：-0.2，1.3）；而良性肿瘤（占所有肿瘤37%）ASR增加了，每年变化率为增加2.6%（95%CI：1.2，4.0）。在病理证实的66%的良性肿瘤中，ASR轻度增加，每年增加1.3%（95%CI：0.5，2.1）。但通过影像学诊断的25%的良性肿瘤，ASR明显增加了，每年增加10.2%（95%CI：7.9，12.5），这主要是由于在年龄超过65岁人群中确诊的大量增加导致的。在2013-2017年间，创伤急救的头部CT使用率增加了，特别在65-84岁及>85岁人群中大量增加（年增加率分别为18.4%和22.5%）。

因此，在英格兰CNS肿瘤的增加在很大程度上是由于对良性肿瘤的发现率的提高。这可能是由于神经影像的使用增加，特别是在创伤急救中对>65岁人群头CT扫描的使用率增加导致的。

不同肿瘤性质的CNS肿瘤发病率

不同方法诊断出的CNS肿瘤发病率。MC：病理诊断，RC：影像诊断

不同年龄段CNS肿瘤发病率

LETTERS TO THE EDITOR

Multimodal imaging findings in patients with glioblastoma with extensive coagulative necrosis related to regorafenib

Jan-Michael Werner , Michael M Wollring , Caroline Tscherpel…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1193-1195. doi: 10.1093/neuonc/noad051.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

前瞻性2期临床试验REGOMA显示口服多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗复发胶质母细胞瘤能相当程度的延长患者生存。但在评估肿瘤对药物反应性时，MRI结构相由于对肿瘤组织特异性有限可能导致不确定的结果。有报道采用O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸（FET）或3,4-二羟-6-[18F]-氟 -L-苯丙氨酸（FDOPA）的氨基酸PET可帮助鉴别假性反应和假性进展等治疗相关的改变。另外，灌注加权MRI（PWI）和弥散加权MRI（DWI）包括表观弥散系数（ADC）也可能有价值。在此我们报道三例接受瑞戈非尼治疗的复发IDH野生型胶质母细胞瘤患者。瑞戈非尼引起广泛坏死和增强的边缘，仅用MRI结构相可能被误诊为肿瘤进展，PWI上相对脑血容量等于0，FET PET成像光子显著减少提示为治疗相关改变。因此采用PWI，DWI和氨基酸PET多种影像模式可以避免过早终止有效的治疗，对设计下一步的临床试验也有意义。