2023年8月3日，首都医科大学附属北京天坛医院贾旺教授团队联合斯坦福大学鲍哲南教授在全球生物医学工程领域顶刊《Nature Biomedical Engineering》（IF：28.1/Q1 TOP）发表题为“Soft and stretchable organic bioelectronics for continuous intraoperative neurophysiological monitoring during microsurgery”的研究论文。该研究针对现有神经电生理监测无法实时监测听力导致颅脑术后听力保留率极低的临床问题，创造性地提出轨道状柔性电极能解决该问题的科学假说，联合研发了适合该场景的导电高分子化合物柔性电极，通过临床前试验研究证实了该电极能长时、稳定且无损地持续监测蜗神经动作电位，从而实现保留听力的重要目的。该项技术是颅脑外科针对感觉神经监测的“从0到1”原始创新技术，在术中通过精准识别和持续监测蜗神经以达到提高患者术后听力保留率等方面，具有极其重要的临床转化价值。
首都医科大学附属北京天坛医院周文剑龙博士、宾夕法尼亚大学蒋圆闻助理教授为共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院贾旺教授（排名最后一位）、李德岭教授与斯坦福大学鲍哲南教授为共同通讯作者。
摘 要
在微创神经外科手术中，术中持续精确识别神经解剖结构，以确保其完整性与功能，显得尤为关键。为实现此目的，我们报告了一种基于柔性、可伸缩的有机电子材料设计的转化系统，专门用于术中连续的神经电生理监测。相较于常见的手持临床探针，该系统在神经电生理监测上展现出更高的信噪比与更低的侵入性，并能实现多通道复用，进而在缺乏解剖标记的情境下，精准地定位目标神经。相对于商业化的金属电极，这一神经电生理监测系统能有效提高大鼠肿瘤切除手术后的预后。通过在微创手术中连续记录近场动作电位，手术全程的神经解剖结构可以被精确辨认。
研究背景
与此不同，直接从目标神经获取的近场电位能够提供更即时的反馈，其信号振幅显著更大（通常是远场电位的20倍以上）。当检测到异常信号时，能够及时采取干预措施，避免对神经通路造成不可逆的损伤。理论上，持续监测近场电位将是术中评估神经功能并优化手术效果的最佳手段（参见图1a）。但实际操作中，确保整个手术期间的高质量、稳定的近场电位监测仍然是一个巨大的技术挑战，尤其是考虑到神经组织的复杂性和脆弱性，这就要求神经接口电极必须满足多通道、高机械适应性和稳定的电连接特性。
当前临床上采用的不锈钢球头电极因其硬度大、尺寸不小，与神经组织的机械匹配性不佳，可能在插入或移动过程中导致神经结构的不可修复损伤。这些手持电极在手术中只能间歇性使用，不适合长时间连续监测（如图1b所示）。尽管已有研究者试图开发基于金属丝材料的探针，但目前的设计无法在标准神经外科操作中保持稳定、可靠的信号记录，因其在手术操作过程中容易受到拉伸、偏移和弯曲的干扰。
为了解决当前CINM设备存在的不足，我们设计并实现了一款基于柔性、可伸展的有机生物电子材料的CINM方案，这一方案的特点是具备临床转化应用的前景（如补图1所示）。与常规的刚性金属电极相较，我们采用的低模量导电聚合物电极能与神经组织达到更好的生物匹配，有效减少了由于硬度差异导致的机械应力，并显著提升了信号获取的质量。此外，导电聚合物具备电子和离子双传导机制以及高度的电容特性，这有助于大幅减少电极与神经界面的阻抗（详见补充表1）。
为了验证我们设备在CINM中的临床效益，我们选定裂隙瘤作为主要的研究对象，这种瘤是神经鞘瘤中最常见的类型。在此类病症的治疗过程中，神经保全策略是至关重要的。其中，前庭裂管瘤（VS）占裂管瘤类的主导，其病例大约占总数的60%。术中神经电生理监测已被证明可以优化手术效果。目前，在治疗VS的小脑角手术中，远场听觉诱发电位（如BAEP）是标准的耳蜗神经监测手段。然而，当前BAEP信号经常受到其振幅的低弱和不良的信噪比的影响，导致必须进行大量的信号平均处理，从而造成10-20秒的检测延迟。这样的延迟在手术过程中可能导致对耳蜗神经的潜在损伤不能及时诊断与干预，进而影响术后听力的恢复。
在本文中，我们提出了一种使用柔性、可伸展的导电聚合物电极的植入策略。通过此技术，我们成功地在临床前动物模型中在整个VS切除过程中实现了对耳蜗神经动作电位（CNAP）的连续、稳定监测，如图1c所示。更为重要的是，我们的系统设计支持高效的多通道复用，能在缺乏明确的解剖标记的情况下，精确地定位并识别目标神经。结合CINM技术和局部神经刺激策略，我们进一步展示了如何在神经外科手术后促进神经功能的恢复，并优化手术预后。
本研究的核心内容涵盖：（1）基于PEDOT柔性电极的临床转化手术程序的构建，并展示了对邻近神经的精确识别；（2）与商用球点电极相比，信号质量和响应时间的显著优化；（3）长期监测的可靠性和稳定性的验证；（4）柔性电极的微创性评估；（5）术后预后的改进展示。
结果及讨论
在本研究中，我们采用了聚（3,4-亚乙二氧基噻吩）:聚苯乙烯磺酸盐（PEDOT:PSS）作为电极材料。PEDOT:PSS在所有导电聚合物中均展现出卓越的电气性能以及优异的生物相容性。而不是选用像聚乙二醇二丙烯酸酯这样的共价交联剂，我们选取了之前研究中设计的可交联超分子添加剂与PEDOT:PSS混合，从而制备出既具备高度的导电性又保有机械伸展能力的薄膜电极。鉴于此装置的模量较低，我们能够轻松地将其环绕神经，形成柔软的包覆层，确保PEDOT电极与神经结构自然接触并紧密贴合，从而实现优化的组织-电极界面（参见图2a）。
为了证实此柔性PEDOT电极在临床环境中的应用潜力，我们展示了此装置可以经后颅窗进入并轻松地植入人颅内，直接暴露面-听神经复合体（图2b，参见补充数据图1）。后颅窗手术是颅内显微外科中处理听神经瘤的常规手术途径，它为外科医生提供了对小脑角的广泛视野，而小脑角是涵盖了第五至第十一颅神经的主要区域（参见补充资料图2a）。
图2：为神经接口量身定制的柔性PEDOT电极
a.示意图及实物图展示了柔性PEDOT电极的植入流程。通过适当包裹和轻微的压迫坐骨神经，柔性PEDOT电极确保了与神经的稳定接触，同时避免对神经产生过度张力。b.实物图展示柔性PEDOT电极经后颅途径围绕颅内面神经与听神经复合体的部署。c.兔子模型下，于VS手术中实施的术中耳蜗神经动作电位（CNAP）监测的示意图。d.示意图描述了柔性PEDOT电极环绕三叉神经（CN V）、面-听神经复合体（CN VII、CN VIII）以及下颅神经（CN IX-XI），以辅助神经的识别和定位。e.图片展示了面-听神经复合体在颅内的分离。在麻醉下的兔子模型中，将小脑拉开后，展示了三组尚未鉴定的神经。每根可视神经均被柔性的PEDOT电极所缠绕。肌电图（EMG）（刺激电流为1mA，单次刺激）被用于鉴定CN V、CN VII和CN XI，而CNAP用于鉴定CN VIII。
颅神经的鉴别
PEDOT电极的独特优势之一，相较于当前临床应用的电极，是其能与多个不同的神经建立高效的多路复用接口。在临床实践中，多条颅神经彼此相邻且接近，而且当存在肿瘤时，解剖学的定位会被扭曲（参见补充资料图2b-c），这常常导致外科医生在尝试定位目标神经时面临识别的挑战。对于常规的临床神经监测探针，要求外科医生在手术过程中手持多个探针是不现实的。然而，借助我们的柔性PEDOT电极设计，我们可以通过一种简化的光刻工艺来制备一系列均质电极，并将这些电极分别固定在相邻神经上，实现高效的多路复用接口。
在听神经瘤（VS）的手术治疗中，颅神经V至XI可能会引发定位的困惑。因此，听觉受损、面神经麻痹、三叉神经功能障碍及其他颅底神经功能缺陷均可能成为手术后的并发症。为了展示多通道接口的潜在应用，我们在实验兔模型中分别将电极固定在颅神经V（三叉神经）、VII、VIII（面-听神经复合体）及IX至XI（颅底神经）上。通过对各神经的定向刺激，我们可以基于特异的诱导反应准确鉴别各个神经（如图2c-e，参见补充资料图3-4），这为手术中的颅神经定位提供了有力工具。
提高信号质量与实现持续性监测
图3：应用于术中耳蜗神经动作电位（CNAP）监测的PEDOT柔性电极
a.展示了包裹在面-听神经复合体上，用于记录CNAP的PEDOT柔性电极的照片。c.用于CNAP记录的传统商用球状电极的照片。d.由传统金属球状电极记录得到的CNAP波形。e.对脑干听觉诱发电位（BAEP）信号与CNAP信号的对照组比较。振幅差异的P值如下：对于BAEP（n=8只兔子）与PEDOT电极（n=8只兔子）之间的比较：I波与PEDOT比较，P<0.001；II波与PEDOT比较，P<0.001；III波与PEDOT比较，P<0.001；IV波与PEDOT比较，P<0.001；V波与PEDOT比较，P<0.001。对于BAEP（n=8只兔子）与商用电极（n=8只兔子）的比较：I波与商用电极比较，P<0.001；II波与商用电极比较，P<0.001；III波与商用电极比较，P<0.001；IV波与商用电极比较，P<0.001；V波与商用电极比较，P<0.001。h.描述神经受到牵拉后BAEP与CNAP的反应潜伏期（n=4条神经）。i.描述神经经历物理牵拉后BAEP与CNAP的恢复潜伏期（n=4条神经）。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；f.CN VII-VIII：面-听神经复合体；I：I波--听神经远端电位；II：II波--耳蜗核近端电位；III：III波--大脑底部、上橄榄核电位；IV：IV波--大脑上部电位；V：V波--中脑底部电位。N/A：不适用。
图4：利用柔性PEDOT电极进行稳定、一致的长时耳蜗神经动作电位（CNAP）监测
a-c.在120分钟的时间跨度内，PEDOT柔性电极连续监测了牵拉及非牵拉状态下的神经的术中CNAP（n=3条神经）。对于非牵拉状态下的CNAP振幅，P值比较如下：第0分钟与第30分钟，P=0.364；第0分钟与第60分钟，P=0.396；第0分钟与第90分钟，P=0.260；第0分钟与第120分钟，P=0.423。对于牵拉状态下的CNAP振幅，P值比较如下：第0分钟与第30分钟，P=0.832；第0分钟与第60分钟，P=0.340；第0分钟与第90分钟，P=0.658；第0分钟与第120分钟，P=0.178。d-f.使用Au电极，在120分钟的时间范围内连续监测了牵拉及非牵拉状态下的神经的术中CNAP（n=3条神经）。在非牵拉状态下的CNAP振幅，P值比较如下：第0分钟与第30分钟，P=0.951；第0分钟与第60分钟，P=0.633；第0分钟与第90分钟，P=0.920；第0分钟与第120分钟，P=0.056。在牵拉状态下的CNAP振幅，P值比较如下：第0分钟与第30分钟，P=0.003；第0分钟与第60分钟，P<0.001；第0分钟与第90分钟，P=0.009；第0分钟与第120分钟，P=0.017。g.显微镜下展示了经过120分钟CNAP监测后，PEDOT柔性电极的表面微小的变化。h.显微镜图像揭示，金电极在与神经接触后受损明显，金层从基材上脱落，并在手术过程中经历了应力产生的微小变形。注：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；b、c、e和f的统计分析采用了配对双尾t检验。
组织相容性好，对神经无损
PEDOT以其优越的电学特性在稳定记录CNAP方面获得了认可。在持续性神经监测（CINM）的领域中，电极除了需要良好的记录性能外，还需要具有微创性质，以确保神经功能的保护。得益于SBS弹性体的低模量特性，我们研制的柔性电极能够与神经组织紧密结合，从而避免对听觉造成明显的损伤。这一观点由稳定的脑干听觉诱发电位（BAEP）波形以及声音检测分贝阈值的微小变化所证实（图5a-c，扩展数据图7a-b）。相对地，当使用模量较高的聚酰亚胺作为基底时，牵拉后会导致BAEP信号的振幅及延迟发生显著的改变（图5d-g，扩展数据图7c-e）。BAEP波形的最低可检测分贝也从35dB增加到40dB（图5h）。
理想的预后
总结与临床展望
在本研究中，我们创新地研发了一款基于柔性低阻抗导电聚合物的临床应用生物电子装置，该装置能够在肿瘤切除手术中实时连续记录高信噪比的近场动作电位，显著降低了临床前动物模型的术后并发症。此外，借助于我们的系统，我们能够轻松实现多路输入，进行术中神经的解剖定位，精准追踪目标神经的整个运动路径，这无疑为非侵入性神经解剖学领域带来了重要的技术突破。结合这些CINM技术和局部神经刺激，我们进一步验证了我们的方法在多种神经外科手术后能够促进功能的快速恢复。
结合微创神经外科技术，CINM已证明在预防手术期间的神经损伤方面极为有效。展望未来，我们期望进一步研发和完善这种具有长期稳定性、高分辨率、柔软、可拉伸性质的电极阵列，使其不仅适用于复杂的外科手术，更能应用于长期和闭环的疾病管理中，为医学领域开创新的治疗和管理策略。
第一作者简介
周文剑龙 博士
首都医科大学附属北京天坛医院
神经外科学博士，北京市神经外科研究所博士后，专攻听神经瘤患者听力保留及神经功能重建的相关研究
于2019年前往美国Harvard Medical School学习2年
与Stanford University鲍哲南院士合作开发了一种高分子柔性有机电极材料，国际上首次实现了听神经瘤术中对蜗神经动作电位的持续监测，保证了术中对蜗神经的保护，最大程度保留患者听力
主持或参与6项国家级/省部级课题，以第一作者身份在国际权威期刊发表SCI论文7篇。获得国家发明专利授权2项
蒋圆闻 助理教授
宾夕法尼亚大学
博士，始终致力于不同导电材料在神经调控领域的研究与临床转化，在化学、纳米科技、电子学、神经科学等领域都做出了多学科交叉的工作，截至目前以第一作者身份在Science、Nature Materials、Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Science Advances等国际重要影响力的杂志上发表9篇研究论文，另外还在Nature Electronics、Nature Nanotechnology等期刊上发表15篇其它研究论文。
通讯作者简介
贾旺 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师
首都医科大学附属北京天坛医院党委副书记
分别于2009年和2013年以访问学者身份前往美国亚利桑那州凤凰城Barrow神经外科研究所和英国卡迪夫大学外科肿瘤研究所进行交流学习。对于各种神经系统肿瘤的诊断和手术治疗具有极其丰富的临床经验，长期处于国际先进水平
以第一或通讯作者在国际期刊发表SCI论文52篇，累计影响因子271分。先后获批国家级级省部级课题9项，在研课题6项
担任中国医师协会神经外科医师分会候任会长，中国装备协会神经外科分会会长，北京医学会神经外科分会副主任委员，北京医学会神经外科分会颅底外科学组组长，《中华神经外科杂志》编辑部主任
李德岭 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师，斯坦福大学访问学者
首都医科大学附属北京天坛医院院长助理、神经外科学中心副主任、肿瘤二病区副主任
国家自然科学基金委员会优秀青年基金获得者，青年北京学者，北京市委组织部青年拔尖人才，北京市科技新星，第三届“国之名医-青年新锐”
任国家脑肿瘤注册登记研究平台（NBTRC）执委会副秘书长，脑肿瘤分子显像研究与转化北京市国际科技合作基地（ITMIC-BT）秘书长，中国医师协会神经外科分会青年委员会副主任委员，中国老年医学会神经外科分会常委，中国医学装备协会神经外科分会常委，中国研究型医院精准神经外科技术专业委员会常委
围绕“精准识别脑肿瘤”开展系列研究，采用多模态技术，为脑肿瘤诊断、手术和功能保护等提供新思路和新方法，推动该领域精准医学发展；在分子影像和医工交叉领域主持3项国家自然科学基金、1项国家重点研发专项课题及7项省部级研究项目，以第一或通讯（含共同）作者在Science、Nat Biomed Eng等国际权威期刊发表论文20余篇，其中IF>10的9篇；3篇入选封面图片；研究成果被Lancet Oncology、J Nucl Med等著名医学期刊引用并高度评价；入选美国核医学与分子影像学会（SNMMI）年会的高亮研究青年科学家奖；获得国家发明专利授权1项
鲍哲南 教授
斯坦福大学
美国国家工程院院士、中国科学院外籍院士、美国艺术与科学院院士，美国斯坦福大学化学工程系主任、K. K. Lee特聘教授
2016年，鲍哲南教授创立斯坦福大学可穿戴电子中心并任主任；同时，她还是两个硅谷科技公司的创始人
鲍哲南教授是有机电子材料和器件领域的国际著名学者，是国际同行公认的印刷有机电子和仿生有机电子的开创者和领导者，她的研究成果为下一代基于有机光电材料的柔性电子技术提供了重要的原理和技术支撑
据统计，鲍哲南教授已拥有或申请了超过80项美国授权专利，累计发表了约700篇研究论文
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