本专栏将分享意识障碍领域的前沿研究成果、新兴技术以及临床实践中的经验与见闻。同时呈现学界对于意识障碍领域所做的方向思考和理论探讨，以期为国内读者们带来深入的学术洞见。

——杨大猫

【开场语】

意识唤醒治疗的概念验证临床试验，通常是在慢性意识障碍患者中进行的。然而，从治疗最终目的的角度来看，是应该考虑在治疗的急性阶段采取早期干预措施，以促进意识的恢复，从而避免造成慢性意识障碍的结果。开发早期干预措施可以有多重好处，包括防止过早终止治疗的决定，帮助患者表达自己的需求，减少ICU相关的并发症，并增加接受康复护理的机会等等。

然而，早期临床试验也可能面临一些挑战。首先，概念验证性临床试验可能失败的原因有很多，特别是在急性医疗环境中。这些原因包括患者群体的差异（需要更好的分类），统计功效不足，使用不够具体的评估方法，干预的时机选择，以及未充分考虑各种个体差异因素（如患者的基础生理状况、全身性疾病、并发症、药物相互作用、治疗时机和剂量等）。在过去的20年里，意识障碍研究主要集中在诊断和预后方面，以了解意识自发恢复的机制。然而，我们需要更多关注促进意识“诱导恢复”的机制，以确保设计出更加有效的临床试验。

【主要研究缺陷】

我们的总体目标是为尽可能多的患者提供准确的预后和治疗策略，以在整个连续治疗过程中促进意识的恢复。要实现这一目标，我们需要采取以下措施：

l解决研究的缺口：研究人员需要设计概念验证试验，重点关注识别生物标志物和神经生理学技术，这些技术有助于诊断、预后、治疗和治愈昏迷患者。干预性试验应该基于对意识障碍机制的深刻理解，而不是追随新技术新武器盲目的尝试。

l患者的选择：临床试验设计应同时考虑意识障碍内涵和表征的差异。例如，处于微意识状态的患者可能对治疗更具有反应性，这强调了采用预测性富集策略的机会，以最大限度地提高特定人群的临床试验成功率。

l测试干预：我们应该根据对意识障碍机制的理解来指导测试干预措施。一种方法是使用中央环路模型，这使研究人员能够确定受严重脑损伤影响的区域以及意识系统的级联效应。根据不同受损区域的情况，可以采用不同的药物和非药物治疗方法，包括金刚烷胺、莫达非尼，唑吡坦、TMS、经颅直流电刺激、深部脑刺激、低强度脉冲超声、迷走神经或其他感觉刺激。在试验设计中，研究者应考虑和评估联合疗法的益处和限制，以更好地满足患者的需要。

l治疗时机：尽管早期治疗可能对意识恢复至关重要，但研究人员通常会在损伤后等待一段时间，以减少自发恢复的可能性。治疗的确切时间通常由临床医师和研究人员根据患者情况、既往经验和损伤时间等因素来确定。在处理患有活动性炎症变化和继发性损伤的超急性和急性期时，研究人员可能会犹豫不决，因为他们希望避免可能进一步伤害患者。因此，需要进一步明确最佳治疗开始时间、持续时间和干预次数。

l临床试验中的生物标志物：通过引入生物标志物，临床试验可以显著改进，因为生物标志物可以作为治疗反应的表征或者用于标识不同亚群的患者。分子和细胞生物标志物可以与行为学、电生理和影像学数据相结合，以帮助研究人员识别可能支持康复的候选标志物，并跟踪患者对治疗的反应。收集大规模数据对于提高生物标志物的预测能力至关重要。同时，从基因组和分子水平到患者群体的序列化也很重要，这种双向的转化方法可能有助于更快地确定用于昏迷治疗和预后的最佳生物标志物。

l结局指标：机制性的临床试验需要新工具来识别保留的大脑网络连接，并评估对意识障碍至关重要的人类大脑网络的功能。这包括个性化的连接图谱工具和生物标志物，以及针对性的个性化治疗。多模态方法被认为是最佳方式来跟踪接受治疗的患者的结果。在进行更大规模的试验之前，应用生理替代标志物（如EEG富集）作为小规模概念验证试验的结果指标可能有助于确定有前景的治疗方法。主要的结果指标应包括标准化的行为评估，最好使用修订版的昏迷恢复量表，以及患者为中心的结局，如生活质量指标。神经影像学和电生理扫描可以作为治疗效果的次要评估工具。

【改进临床试验设计的关键点】

l适应性临床试验：适应性临床试验的设计允许根据不断积累的数据来调整治疗方案，这为我们更深入地了解昏迷提供了希望。例如，纵向重测设计允许根据贝叶斯自适应原则来调整药物剂量、治疗持续时间、电剂量和持续时间，以及潜在的刺激靶点范围。这种方法已经在处理COVID-19患者中取得了成功，并在中期分析后能够快速开发新的治疗方法。建立了临床试验网络，可用于高效、快速地测试新的治疗方法。这种方法对于昏迷患者队列也将非常有用，特别是在我们已经在该领域取得了一定进展，而不仅仅是在概念验证试验中寻找预后工具或治疗的最终研究。

l实用主义概念：在临床试验中，实用主义概念非常重要，因为它有助于将试验结果迅速转化为临床实践。NCS治愈昏迷运动在促进各种治疗方案的使用方面发挥了重要作用，这可以促进适应性研究数据的互操作性。这种合作和实践导向的方法对于昏迷研究的进展至关重要。

l治疗标准：鉴于目前的实践变化，特别是关于是否终止治疗的实践变化，建立基线治疗标准仍然是一个重要的优先事项。这意味着将积极的护理提供给导致DoC的患者，并将终止治疗决定推迟到特定的时间框架内，以减轻在急性期试验中可能出现早期患者退出试验的担忧。这有助于确保在治疗效果的评估中获得准确的数据。

【挑战】

l缺乏适当的内分型：在昏迷研究中，我们需要更好地理解不同患者之间的差异。目前，我们缺乏足够的内分型方法，这使得在临床试验中更精确地识别患者子群以及对不同治疗反应的理解变得困难。

l缺乏治疗反应的质量测量工具：为了评估治疗的有效性，我们需要可靠的治疗反应测量工具。目前，我们缺乏适用于昏迷病例的高质量测量工具，这限制了我们对治疗效果的准确评估。

l需要考虑自发意识恢复：在昏迷治疗中，我们必须考虑到患者可能会自发地恢复意识。这意味着在临床试验中，我们需要能够区分治疗效果与自然恢复的影响。

l需要对照组：为了评估新治疗方法的有效性，我们需要对照组来比较治疗组的效果。但在昏迷治疗中，选择合适的对照组可能会具有挑战性。

l缺乏考虑社会经济因素、当地环境和文化差异：临床试验应该考虑到不同患者之间的社会经济因素、当地治疗环境和文化差异，以确保治疗方法的适用性和可行性。

l治疗的新颖性：目前，昏迷治疗方法主要是基于其他病理和疾病的治疗方法重新设计的。因此，我们需要更多的研究来发现新的治疗方法，以改善昏迷患者的康复机会。这需要密切的合作和沟通，将基础科学家、临床科学家和转化科学家联系起来，以在临床背景下引入和评估新的治疗方法。

l治疗可能并非对所有人都有效：昏迷患者中，药物治疗通常只对一小部分患者有效，而非药物治疗效果也可能表现出差异。因此，我们需要采用个性化治疗方法，考虑到不同患者的损伤、通路、遗传学和组学特点。

l试验中的变异性：不同患者和不同临床中心之间的变异性是昏迷治疗试验的主要挑战。这种变异可能由于设备可用性、操作技能和医疗中心之间的差异导致。因此，需要建立共识以减少这种变异性，以确保试验结果的可比性。