脑卒中是我国首位致死病因，症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞所致年复发卒中风险约10%，对我国脑卒中的防治工作带来了巨大挑战。颅内外血管搭桥手术一直被视为治疗该疾病有潜力的治疗手段，通过颞浅动脉与大脑中动脉的吻合等方式重建血流，从而补充或替代闭塞所致的血流灌注不足。既往在欧美曾经有2个多中心随机对照研究，希望证实该手术的安全性和有效性，但手术却显示出安全性低的弊端。
在此背景下，2013年，在科技部“十二五”科技支撑计划支持下，CMOSS研究（The Carotid and Middle cerebral artery Occlusion Surgery Study，颅内外血管搭桥手术治疗慢性、症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞的前瞻性、多中心、随机对照研究）应时代而生。这是中国首个针对慢性脑血管闭塞搭桥手术的多中心随机对照临床试验，由国家神经疾病医学中心、首都医科大学宣武医院焦力群教授团队和国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院顾宇翔教授牵头，13家医学中心共同完成。
2023年8月22日，CMOSS研究结果——题为“Extracranial-intracranial Bypass and Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Artery Occlusion: The CMOSS Randomized Clinical Trial”的研究论文在线发表于国际顶级医学期刊《JAMA》（IF 120.7）上。
Ma Y, Wang T, Wang H, Amin-Hanjani S, Tong X, Wang J, Tong Z, Kuai D, Cai Y, Ren J, Wang D, Duan L, Maimaitili A, Hang C, Yu J, Bai X, Powers WJ, Derdeyn CP, Wu Y, Ling F, Gu Y, Jiao L; CMOSS Investigators. Extracranial-Intracranial Bypass and Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Artery Occlusion: The CMOSS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 22;330(8):704-714. doi: 10.1001/jama.2023.13390. PMID: 37606672; PMCID: PMC10445185.
作为一项多中心、开放标签、盲法评估的随机对照临床试验，CMOSS研究从2013年6月至2018年3月，共纳入了13家医学中心330例既往12个月内出现TIA或非致残性缺血性卒中且CT灌注成像显示患侧大脑中动脉区域的MTT>4秒或rCBF（患侧/对侧）<0.95的慢性颈动脉或大脑中动脉闭塞患者。按照1:1的比例，这些患者被随机分为颅内外血管搭桥手术治疗联合药物治疗和单纯药物治疗两组。在330例患者中，最终确认324 例患者符合入组条件并完成了试验，其中手术组为161例，药物组为163例。随访期为2年，最后一名入组患者的随访于2020年3月18日完成。
基于既往多中心随机对照临床试验的设计与结果，CMOSS研究的设计做出了以下重要优化：
1、通过既往手术量、吻合口通畅率和围术期并发症率，对研究中心和术者进行了严格的筛选。
2、利用应用更为普遍的CT灌注成像检查半定量地筛选出脑血流灌注不足的潜在获益患者。
3、加强了围术期综合管理水平。
研究的主要结局为随机后30天内卒中或死亡或30天至2年的同侧缺血性卒中，结果显示，手术组的主要结局为8.6%，药物组为12.3%，无显著性差异（风险比：HR 0.71, 95%CI 0.33-1.54；P=0.39)。
研究的次要结局包括2年任何卒中、致残性卒中、致死性卒中、死亡等9项，结果显示，两组的所有次要结局均没有统计上的显著性差异。其中，2年任何卒中或死亡（9.9% [15/152] vs. 15.3% [24/157]；风险比 0.69，95%CI 0.34-1.39；P=0.30)；2年死亡率分别为 2.7% [4/151] 和 1.3% [2/155]（风险比，3.72 [95% CI 0.68-20.38]；P =0.12）。
亚组分析提示以下患者可能在搭桥手术中获益，但需进一步的研究证实：在大脑中动脉闭塞的患者中，手术组69例患者中有4例（5.8%）出现主要结局，药物组60例患者中有8例（13.3%）出现主要结局（风险比0.47，95%CI，0.12-1.18）；在MTT>6秒的患者中，手术组76例患者中有7例（9.2%）出现主要结局，药物组69例患者中有12例（17.4%）出现主要结局（风险比0.57，95%CI，0.21-1.59）；在rCBF≤0.8的患者中，手术组78例患者中有5例（6.4%）出现主要结局，药物组107例患者中有15例（14.0%）出现主要结局（风险比0.38， 95%CI，0.13-1.18）。
综上所述，CMOSS研究针对症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞患者，对比了颅内外血管搭桥手术联合药物治疗与单纯药物治疗两种方式在卒中和死亡方面的预防效果，结果显示，对于症状性颈动脉或大脑中动脉闭塞的患者，搭桥手术联合药物治疗在预防卒中或死亡方面首次展示出潜力，不劣于单纯药物治疗。并且证实：
1）手术经验丰富的中国医生可以明显提升颅内外血管搭桥手术的安全性；
2）严格的围术期管理可进一步提升手术安全性；
3）手术适应证的优化具有进一步提升手术有效性的潜力。
值得一提的是，CMOSS研究结果在JAMA主刊的发表，也是中国团队在神经外科开放手术领域首次登顶国际顶级医学期刊，标志着中国神经外科团队在组织实施高质量临床研究方面再次取得了突破性进步！
首都医科大学宣武医院马妍副教授、王韬医师，北京大学临床研究所汪海波教授和伊利诺伊大学芝加哥分校的Sepideh Amin-Hanjani教授为论文的共同第一作者，首都医科大学宣武医院的焦力群教授（末位通讯）和复旦大学附属华山医院顾宇翔教授为论文的共同通讯作者。CMOSS研究组还包括天津市环湖医院佟小光教授团队、聊城市人民医院王继跃教授团队、中国医科大学附属第一医院佟志勇教授团队、山西医科大学第一医院蒯东教授团队、战略支援部队特色医学中心蔡艺灵教授团队、兰州大学第二医院任军教授团队、山东大学齐鲁医院王东海教授团队、解放军总医院第五医学中心段炼教授团队、新疆医科大学第一附属医院买买提力·艾沙教授团队、南京鼓楼医院杭春华教授团队、华中科技大学同济医学院附属同济医院于加省教授团队等。此外，CMOSS研究的十年间，首都医科大学宣武医院神经外科首席专家凌锋教授和神经外科张鸿祺主任花费了大量精力帮助组织和实施，同时也得到了宣武医院赵国光院长和岳小林书记的持续关注和帮助。
据悉，基于CMOSS研究结果，研究组已经再次起航，对研究设计进行了优化，正式启动了后续研究——CMOSS-2研究（NCT05899582），旨在为颅内外血管搭桥手术在慢性脑血管闭塞性疾病中的应用给出最终答案。
对话研究团队
通讯作者、首都医科大学宣武医院的焦力群教授在《十年CMOSS，中国显微神经外科医生的努力和坚持》一文中表示，“CMOSS研究发表了，虽然依旧是阴性结果，但仍然非常高兴。” CMOSS研究不仅是焦力群教授团队过去十一年领衔的四项多中心大样本临床研究中的最后一块拼图，而且区别于其他三项血管内治疗领域的研究，CMOSS更是“反映了中国显微神经外科医生的努力与坚持。”
共同通讯作者、复旦大学附属华山医院的顾宇翔教授在《十年，个人的密切协作到国家神经疾病医学中心的整体合作》一文中，特别强调了国家神经疾病医学中心的责任和使命，他表示，“这是中国神经外科开放性手术第一个登上顶刊的临床研究，是整个中国神经外科界的荣耀。从CMOSS研究中可以看到，中国神经外科医生可以获得比北美医生更好的手术安全性。”
焦力群教授强调，“从某种意义上来说，阴性结果对于研究团队更加重要，因为我们可以从后期分析中发现关键因素，发现对未来治疗有决定意义的marker，反思才能有收获。”关于CMOSS研究的收获，焦力群教授首先指出，“中国医生的手术安全性远远超过北美医生的水平，我们的并发症只有6.2%，美国的COSS研究高达15%，这来源于中国医生精湛的手术技巧和严格的围手术期管理。”
针对手术安全性及其背后的手术技巧，研究作者之一、天津市环湖医院的佟小光教授在《搭桥手术技术——研究者看CMOSS研究》一文中，分享了自己的理解。他指出，“探究和遵循内在的规律（所谓‘道’），要超过对技术的追求。”关于颅内外动脉搭桥手术内涵的“道”，佟小光教授特别强调，“如何筛选适宜的手术对象远比手术技术重要，这是患者能否通过手术获益的关键问题，颈内动脉闭塞是否需要手术：最需要评估willis环代偿问题；大脑中动脉闭塞是否需要手术：关键是要评估大脑前动脉与大脑后动脉代偿问题；此类患者很多，但我们筛选公约数：willis环代偿不好，且同侧大脑前或大脑后存在多支狭窄或闭塞；结合其他指标，一定是更需要手术的候选对象。”
针对围手术期管理，研究作者之一、来自聊城市人民医院王继跃教授团队的郝继恒教授在《搭桥手术的围手术期管理——研究者看CMOSS研究》一文中特别指出，CMOSS研究的“围手术期卒中风险明显降低：本研究搭桥组围手术期（30天内）卒中和死亡发生率为6.2%，明显低于COSS研究的15%和EC-IC Bypass研究的12%。”接着，郝继恒教授还就颅内外血管搭桥围手术期的管理做了详细介绍。
关于CMOSS研究中的第二个收获，焦力群教授表示，“在部分患者人群中，搭桥手术是明显好于药物治疗的，包括大脑中动脉闭塞和严重血流动力学障碍的人群，而这一点催生了我们新的研究——CMOSS-2，要针对更加精准的人群，在手术安全性的保证下，去证明搭桥的潜在优势。”
顾宇翔教授相信，华山、宣武、天坛三家国家神经疾病医学中心通力合作，汇同国内十余家高质量医院再次针对颅内外动脉搭桥手术进行深入研究的CMOSS-2研究，“是一次国家层面的科技战略工作，我们会做得更好。”
对话国内外同行
在JAMA同期随附的述评——《颅内外血管搭桥手术在预防脑卒中方面的应用》中，来自马里兰大学医学院神经病学系的Seemant Chaturvedi教授和神经外科学系的J. Marc Simard教授表示，继Henry Barnett教授领导的IEIBS研究（doi: 10.1056/NEJM198511073131904）、William J. Powers教授领导的COSS研究（doi:10.1001/jama.2011.1610）后，CMOSS研究的结果依然呈阴性。“这样的结果是重蹈覆辙吗？是，也不是。3项随机试验的Topline结果是相似的，但EC-IC血管搭桥手术对于长期预防卒中的效果仍有待证实。”
四川大学华西医院的刘翼教授在《搭桥手术的艰难循证历程——同行者看CMOSS研究》一文中则表示：
· IEIBS研究的阴性结果，最重要原因是未能对患者的脑血流动力学状态进行评估，导致未能筛选出最可能从搭桥手术中获益的卒中风险较高的患者进入实验。
· COSS研究，因为中期数据分析提示可能存在损害患者利益的潜在风险而提前终止。根据Reynolds等进行的析因分析，提示围术期管理方案（麻醉、围术期神经重症监护与护理策略）的影响超过了手术技术层面的影响。而药物治疗组实际卒中率的显著下降，不仅与药物治疗效果的大幅改善有关，还表明在卒中高风险患者的识别筛选、纳入标准方面可能还有进一步改善的空间。
· COSS研究结果虽然依然为阴性，但在IEIBS研究和COSS研究的基础上，仍然有了坚实的进步，值得关注的细节包括：
√ CMOSS研究中，接受手术的患者围手术期的卒中发生率仅为6.2%，明显低于COSS研究中的15%和IEIBS的12%，这充分说明了中国医务团队在慢性脑缺血脑血运重建手术治疗的技术能力和围术期管理策略的合理性具有明显优势；
√ CMOSS研究在纳入患者时，将年龄上限限制在65周岁以下，实际纳入患者平均年龄为52岁，明显低于COSS研究中85周岁的年龄上限和58岁的平均年龄，这可能对围手术期患者并发症的降低存在积极意义；
√ 在CMOSS的亚组分析中，ICA闭塞患者无论是否接受手术，在随访两年后主要终点事件发生率没有明显变化（11.0% vs 11.6%），而MCA闭塞患者在随访两年后手术组的主要终点事件发生率低至5.8%，不到药物治疗组13.3%的一半，虽然两者间差异没有统计学意义，但有明显的获益趋势；
√ CMOSS研究中，单纯药物治疗的整体疗效较COSS明显改善（随访两年的总体卒中风险：12.3% vs 22.7%），这可能与药物疗效的提升有关，也可能因为和COSS相比纳入了更多的风险较低、适合药物治疗的患者；
√ 值得注意的是，在CMOSS的亚组分析中，血流动力学损伤更为严重的患者（MTT>6s. rCBF≤0.8%）较血流动力学损伤轻微组存在更高的终点事件发生率，通过手术治疗后，这些患者终点事件发生率可以较药物治疗组下降约一半左右，也存在明显的获益趋势。
刘翼教授由此判断，“我们有理由推断并期待，通过进一步优化围手术期管理策略、优化评估手段与标准，更加准确地筛选出血流动力学损伤更为明显且病情风险更高的慢性脑缺血患者，可能更能够从颅内外血管搭桥手术中获益。”他进一步指出，“基于CMOSS的现有亚组分析数据来看：CTP检测中MTT>6s. rCBF≤0.8%，以及MCA闭塞患者，很可能是这样的目标人群。通过修正试验方案设计中药物治疗组的两年卒中率预测值，进而更准确地计算所需的样本总量，并且设置新的患者纳入标准，很有可能在未来的研究中大大增加取得阳性研究结果的机会。”
最后，让我们祝贺CMOSS研究组在世界舞台发出的中国强音，并预祝CMOSS-2研究再接再厉，取得更积极的成果！
第一作者
马妍
国家神经疾病医学中心、首都医科大学宣武医院神经外科，中国国际神经科学研究所
副主任医师，副教授，硕士生导师，Yasargil显微外科训练中心主任。毕业于中国协和医科大学，在苏长保教授指导下获得神经外科博士学位。主要从事缺血性脑血管病的诊断与治疗工作，尤其在脑动脉血管狭窄、闭塞性病变的搭桥手术和复合手术方面具有非常丰富的经验。作为主要研究者主持国家十二五科技支撑计划和北京市科委等课题，参与“十三五”科技部重点研发计划，第一作者或通讯作者发表SCI论文十余篇，主编著作1部，主译2部，国家专利4项。
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共同第一作者
王韬
国家神经疾病医学中心、首都医科大学宣武医院神经外科，中国国际神经科学研究所
主治医师，医学博士，2017年毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）临床医学八年制，中国科协战略发展部科技智库青年人才。致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄和烟雾病等缺血性脑血管病的外科、介入及复合手术的诊疗。擅长临床研究设计和系统评价方法，对临床背景下的数据挖掘和信息分析有较深入的了解，对颅内动脉狭窄和颈动脉狭窄的诊断、评估及治疗方式进行了研究。迄今以第一/通讯作者在JAMA等期刊发表SCI论文30余篇，参编书籍2部，获得专利授权8项。主持北京市医管中心培育计划等5项课题，参与“十三五”国家重点研发计划、北京市科委等课题。
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汪海波
北京大学临床研究所
研究员，博导，项目开发与管理部主任。专业方向为临床研究的设计与评价，长期致力于支持临床专家设计和开展高质量临床研究工作，累计完成临床研究方案设计五十余项。承担科技部科技创新2030、国家重点研发计划、教育部产学研创新基金、北京市科委重大专项课题各一项。在NEJM、JAMA、JAMA network open、CMI、JID等杂志发表百余篇论文。主编2部统计专业书籍《SAS统计分析与应用从入门到精通》和《R语言统计分析与应用》。北京癌症防治学会临床研究方法和技术应用专业委员会副主任委员，北京市精神卫生与心理健康质量控制和改进中心委员，国家医疗器械技术审评外聘专家等社会兼职。
Sepideh Amin-Hanjani
伊利诺伊大学芝加哥分校神经外科
教授，伊利诺伊大学芝加哥分校神经外科联席主任，住院医师培训项目主任。在哈佛医学院获得医学博士学位。在颅内动脉瘤、烟雾病、颈动脉疾病、动静脉畸形(AVM)和海绵状血管瘤的脑血管手术具有丰富的经验。研究方向包括椎基底动脉疾病的血流动力学评估，颅内外血管搭桥手术，颈动脉疾病和认知功能等。在NEJM、JAMA、Circulation、Stroke、Neurosurgery等多个期刊中发表SCI 200余篇，牵头完成了VERiTAS研究，参与了COSS、MISTIE III、SELECT2和NEWTON研究，参与制定了AHA/ASA多项临床指南。
通讯作者
焦力群
国家神经疾病医学中心、首都医科大学宣武医院神经外科和介入放射科，中国国际神经科学研究所，首都医科大学宣武医院济南医院
主任医师，教授，博士生导师，首都医科大学宣武医院介入放射科主任，神经外科副主任，脑血运重建中心主任，国家区域医疗中心、宣武医院济南医院院长。兼任《中国脑血管病杂志》主编；中国医师协会神经介入专业委员会副主委；国家卫健委继教中心神经介入专委会主委；国家卫健委脑防委缺血性卒中外科专委会主委；国家卫健委脑防委缺血性卒中介入专委会副主委；北京介入医学会副会长等职务。毕业于山东医科大学，先后师从于朱树干教授和凌锋教授，获得神经外科硕士和博士学位，并在鲍圣德教授的指导下，在北京大学完成博士后研究。从事缺血性脑血管病的外科和介入治疗，在国际上率先开展了复合手术治疗颈动脉闭塞、椎动脉闭塞，以及药物球囊治疗椎动脉狭窄等创新手术，并带领宣武医院脑血运重建中心在此领域深入研究，同时，长期重视教育培训，为中国培养了大批高水平的医生。
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共同通讯作者
顾宇翔
国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科
主任医师，教授，博士生导师，华山医院党委副书记，神经外科副主任，国家区域医疗中心、华山医院福建医院执行院长。目前主要从事应用血管内介入、显微外科及复合技术对脑血管疾病、脑卒中的临床诊治工作，同时开展脑血管疾病的病理生理与人工智能技术的相关应用研究。目前担任“中国医药教育协会神经外科专业委员会副主任委员”、“中国研究型学会脑血管病专委会副主任委员”、“中国卒中学会复合介入神经外科分会副主任委员，上海市医师协会神经介入专委会副会长、上海市医学会卒中分会副主任委员，兼任“中国临床神经科学杂志”及“中国脑血管病杂志”编委等。作为主要完成人获国家科技进步奖、教育部科技奖、上海市科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学科技奖等多项奖项。
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