《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志. 2023年7月刊载[1405:1-30.]美国纽约Columbia University Irving Medical Center的Linda M Wang , Zachary K Englander , Michael L Miller , Jeffrey N Bruce撰写的《恶性胶质瘤。Malignant Glioma》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_1.）。
本章提供对成人最常见的原发性脑肿瘤，恶性胶质瘤全面的概述。在显微镜下，这些肿瘤的细胞起源、基因谱和形态各不相同，但它们共同具有体内所有肿瘤中最令人沮丧的预后（the most dismal prognoses ）。虽然目前还没有治愈恶性胶质瘤的方法，但持续努力改善这些肿瘤患者的预后已经导致了生存率的适度提高，世界各地的研究人员继续努力，以更深入地了解影响胶质瘤发展和对治疗反应的因素。除了确定的流行病学、临床表现、恶性胶质瘤的常见组织病理学和影像学特征外，本节还考虑了分子生物学的最新进展，这些进展使人们对不同类型恶性胶质瘤的遗传变化特征有了更细致的了解，以及它们对治疗的影响。
除了基于组织病理学特征的恶性胶质瘤的传统分类之外，本章还结合了世界卫生组织（WHO）2016年脑肿瘤分类标准，特别关注疾病定义的遗传改变和新建立的恶性胶质瘤亚类，这些亚类以前仅通过显微镜检查无法识别。本文详细回顾了恶性胶质瘤的常规治疗方式，如积极手术切除后辅助化疗和放疗，以及支持其疗效的研究。这为进一步讨论新的治疗方法(如免疫治疗和对流增强输送)以及增强切除程度的新技术(如荧光引导手术)提供了基础。
1.1背景与流行病学
胶质瘤是中枢神经系统的肿瘤，由神经胶质细胞衍生而来，神经胶质细胞是大脑的非神经支持细胞（the non-neural support cells of the brain.）。这些肿瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的60%，平均发病率为每年每10万人中有6人。平均而言，胶质瘤更常见于男性，男女发病率比为2:1，尽管这一数字因胶质瘤的具体类型而异。这些肿瘤也更常见于欧洲血统的个体。
由于有不同种类的胶质细胞，也有不同种类的胶质瘤，每一种都起源于不同的前体细胞类型(尽管在许多这些肿瘤中确切的起源细胞仍然是一个活跃的研究领域)，并以组织学上看到的主要形态命名。
星形细胞瘤起源于星形细胞谱系，星形细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞。这些所谓的星形细胞实际上具有多种形态外观，并在整个中枢神经系统中发挥多种关键功能，从脑实质的结构支持和组织到通过离子稳态、神经递质清除和突触维持来调节脑微环境。少突胶质细胞瘤来源于少突胶质细胞谱系，其产生少突胶质细胞。这些细胞负责中枢神经系统内神经元轴突的髓鞘形成。室管膜瘤起源于室管膜细胞及其前体，将在另一章中更详细地介绍。
还有一些胶质瘤可能具有混合特征;例如，一些胶质瘤在显微镜下同时具有星形胶质和少突胶质的特征。其他肿瘤可能表现出神经元和神经胶质的混合特征，如神经节胶质瘤。最后，胶质瘤的一种极其罕见的“形式”是脑胶质瘤病，它实际上代表了一种普遍的生长模式，可以表现为所有类型的弥漫性胶质瘤(尽管它最常见于间变性星形细胞瘤[anaplastic astrocytomas])，在中枢神经系统中广泛扩散。
像身体其他部位的肿瘤一样，胶质瘤也有良性和恶性之分。然而，在身体的其他部位，“恶性”通常是指肿瘤的侵袭性和转移倾向(“malignant” usually refers to the invasiveness of a tumor and its propensity to metastasize;);在中枢神经系统的背景下，这个术语指的是肿瘤的整体进袭性（the overall aggressiveness of a tumor），因为大多数内在的脑肿瘤不会转移(most intrinsic brain tumors do not metastasize)。
良性和恶性可以更具体地与肿瘤分级相关。多年来，已有多种分级方案用于脑肿瘤的分类，但世界卫生组织(WHO)的中枢神经系统肿瘤分类仍然是最广泛接受的一种。在这个系统下，脑肿瘤根据有无某些组织学特征被分为I到IV级。病变的组织学分级旨在传达有关其可能的生物学行为的信息，并且可能具有临床意义，在某些情况下为管理方案提供信息或有助于预后的讨论，尽管组织学以外的许多其他因素也参与决定预后。低级别病变(I-II级)一般归为良性，而高级别病变(III-IV级)则归为恶性。
在胶质瘤中，大约80%为高级别，20%为低级别。恶性、高级别肿瘤包括间变性星形细胞瘤(III级星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(IV级星形细胞瘤)、间变性少突胶质细胞瘤(III级少突胶质细胞瘤)和弥漫性中线胶质瘤(IV级病变，以星形细胞特征为主)。与低级别胶质瘤相比，高级别胶质瘤具有明显更积极的临床病程和更差的预后。
1.1.1星形细胞瘤（Astrocytoma）
恶性星形细胞瘤最常影响年龄在40-60岁之间的患者。间变性星形细胞瘤占高级别星形细胞瘤的15-20%。这些肿瘤通常出现在40岁和50岁之间，最常见于大脑，尤其是额叶。在某些情况下，间变性星形细胞瘤可能是低级别病变进展的结果，但大多数情况下没有早期低级别肿瘤的证据。然而，间变性星形细胞瘤通常会在几年的时间内发展为胶质母细胞瘤。
胶质母细胞瘤是成人最常见的恶性脑肿瘤，约占所有胶质瘤的一半。仅在美国，每年就有超过1万例确诊病例。发病的平均年龄为56岁，已知男性占主导地位，男女比例为1.6:1，尽管这个数字是平均的，并且在胶质母细胞瘤的不同分子亚型中有所不同。一半的病例涉及大脑的一个以上的叶，很少见的是，这些肿瘤可以是多中心的。
1.1.2少突神经胶质瘤
少突胶质细胞瘤占所有胶质瘤的5-10%，主要发生在成年人身上，发病率在20 - 40岁之间达到高峰。少突胶质细胞瘤几乎总是位于幕上，大多数发生在大脑半球，约一半发生在额叶。
与星形细胞瘤一样，少突胶质细胞瘤可分为低级别或高级别。高级别病变的特点是许多组织学特征，包括有丝分裂活性增加和细胞增多。三分之一的少突胶质细胞肿瘤和0.5%的原发性脑肿瘤为III级间变性少突胶质细胞瘤。间变性少突胶质细胞瘤的年发病率为每10万人0.11例。与II级分化良好的少突胶质细胞瘤一样，间变性少突胶质细胞瘤更常见于额叶。男性有轻微优势，男女发病率比为1.2:1 。间变性少突胶质细胞瘤通常存在于40-50岁的患者中，诊断时患者的中位年龄为49岁。它们可能独立发展，也可能通过II级少突胶质细胞瘤的恶性转变而发展，在这种情况下，进展的时间框架估计约为6年。虽然并非所有间变性少突胶质细胞瘤都起源于II级病变，但几乎所有II级少突胶质细胞瘤最终都会发展到更高级别。
1.1.3弥漫中线胶质瘤
弥漫中线胶质瘤是组织学上以星形细胞分化为主的IV级病变，多见于儿童，但也可发生于成人。患者诊断时的中位年龄为5-11岁，发病率似乎没有性别差异。顾名思义，这些肿瘤最常位于脑干、丘脑和脊髓。弥漫中线胶质瘤的桥脑变体以前被称为弥漫内生性桥脑胶质瘤(DIPG)，但最近在世界卫生组织2016年脑肿瘤分类中重新分类，基于这些肿瘤与影响中线结构的其他弥漫性胶质瘤之间共享的潜在遗传改变。这些遗传变化，特别是那些影响组蛋白H3的变化，将在下一节中更详细地讨论。
1.2遗传学、免疫学和分子生物学
绝大多数恶性胶质瘤是散发的，但约5%与遗传综合征有关，如Gardner综合征[家族性多发性结肠息肉-骨瘤-软组织瘤综合征]和Turcot综合征[家族性结肠瘤伴多发肿瘤综合征]，或有恶性脑肿瘤的家族史，这增加了额外的风险。然而，即使在散发病例中，脑肿瘤的发病机制也植根于个体一生中获得的多种基因突变，最终导致不受控制的细胞生长和增殖。
一些遗传综合征通过强调某些基因突变与癌症发展之间的关联，有助于增加我们对脑肿瘤和其他恶性肿瘤的分子发病机制的理解。例如，p53是一种众所周知的肿瘤抑制基因，在维持基因组完整性方面起着重要作用，该基因的种系突变可导致LiFraumeni综合征[译者注：抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生，这些不同的癌症包括乳癌、脑瘤、恶性肉瘤、骨癌等]，该综合征与胶质瘤以及许多其他恶性肿瘤有关。
分子生物学的最新进展使得在分子尺度上对恶性胶质瘤进行更深入的检查成为可能。关于这些肿瘤的生物学基础，人们已经发现了很多，尽管仍有很多是未知的。基因测序的创新使研究人员能够建立脑肿瘤的基因图谱，从而有助于增加对其发病机制的理解。某些肿瘤类型也可能以特定的基因突变为特征，从而提供有价值的预后信息。在某些情况下，肿瘤可以通过缺乏或存在特定的遗传变化来定义。表1.1总结了每种恶性胶质瘤中最常见的遗传改变。我们评估肿瘤类型内和肿瘤类型间蛋白质表达模式的能力的提高，也为进一步分析和分类恶性胶质瘤提供了额外的维度，对诊断和治疗都有重大贡献。
表1.1按肿瘤类型划分的常见基因改变。
1.2.1间变性星形细胞瘤（Anaplastic Astrocytoma）
最近的分子分析揭示了基于异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变状态的间变性星形细胞瘤的两种主要亚型。IDH突变型间变性星形细胞瘤更为常见，IDH野生型肿瘤仅占所有间变性星形细胞瘤的20%左右。IDH突变被认为在胶质瘤形成中发挥作用，导致代谢异常，如2-羟基戊二酸(2-HG)的过量产生，从而损害组蛋白去甲基化。随后的组蛋白高甲基化导致染色质重塑和基因表达的变化，最终导致细胞分化缺陷。
除了IDH1或IDH2突变外，间变性星形细胞瘤也倾向于有TP53和ATRX的改变。在免疫组织化学上，间变性星形细胞瘤通常胶质纤维酸性蛋白(GFAP)染色阳性，并表现出p53强烈的弥漫核表达。大多数肿瘤r132h突变体IDH1染色阳性，通常不存在核ATRX。
1.2.2胶质母细胞瘤（Glioblastoma）
胶质母细胞瘤长期以来被认为可分为两大类:原发性胶质母细胞瘤，似乎是新发的，表现更具进袭性;继发性胶质母细胞瘤，往往是由低级别胶质瘤的进展引起的，其特点是诊断年龄较年轻，预后较好。近年来，与间变性星形细胞瘤一样，遗传学和分子分析发现，原发性和继发性胶质母细胞瘤实际上也可以通过IDH突变状态进行分类。原发性胶质母细胞瘤也被称为IDH野生型胶质母细胞瘤，继发性胶质母细胞瘤是IDH突变型。两种类型的胶质母细胞瘤在组织学上几乎无法区分，但它们不同的分子特征和临床病程表明，这些肿瘤可能代表两种不同的疾病实体，具有不同的起源细胞和发病模式。
原发性或IDH野生型胶质母细胞瘤远比IDH突变型更为常见，约占胶质母细胞瘤的90%。它们也主要影响老年人，诊断时的平均年龄为62岁，55-85岁的患者发病率最高，而IDH突变型胶质母细胞瘤更常见于年轻患者，诊断时的中位年龄为45岁。原发性胶质母细胞瘤更常见于男性患者，男女平均发病率比约为1.35:1(在美国高达1.6:1)，而继发性胶质母细胞瘤似乎更常见于女性患者，一项分析发现男女发病率比为0.65:1 。就位置而言，原发性胶质母细胞瘤通常发生在整个大脑半球;一项针对987例肿瘤的研究发现，31%的病例累及颞叶，24%累及顶叶，23%累及额叶，16%累及枕叶。有趣的是，继发性胶质母细胞瘤似乎表现出对额叶的偏爱，这可能反映了它们起源于前体病变，因为一些IDH突变的低级别肿瘤也倾向于在这一区域发现。
也许，IDH野生型和IDH突变型胶质母细胞瘤最重要的区别是它们在临床病程和预后上的显著差异。原发性IDH野生型胶质母细胞瘤由于生长迅速，往往表现出更强的进袭性，症状持续时间更短，而继发性IDH突变型胶质母细胞瘤进展更慢，产生更长的临床病史。在结果方面，虽然两种类型的胶质母细胞瘤都是WHO IV级，并且与有限的生存有关，但已知IDH突变型继发性胶质母细胞瘤的预后明显更好，一项研究表明其总生存时间是IDH野生型原发性胶质母细胞瘤的两倍。
除了IDH突变状态外，原发性和继发性胶质母细胞瘤在其他方面的分子景观也有所不同。含有肿瘤抑制基因PTEN的10号染色体的完全缺失是IDH野生型胶质母细胞瘤的共同特征。总的来说，15-40%的胶质母细胞瘤都有PTEN突变，而且几乎都是原发的。EGFR扩增在30-60%的病例中可见，并且通常与过表达相关(图1.1)。TP53突变存在于约25%的肿瘤中，但这种突变在继发性胶质母细胞瘤中更为常见。超过50%的IDH野生型胶质母细胞瘤存在MDM2过表达。TERT启动子突变也是原发性胶质母细胞瘤的典型特征，在一项研究中，超过80%的肿瘤被发现对这种改变呈阳性。该基因编码端粒酶逆转录酶，端粒酶的催化亚基，在端粒维持和正常细胞衰老中起重要作用。与染色质重塑和表观遗传调控相关的基因突变也可以被视为;例如，EZH2在组蛋白甲基化和维持染色质抑制状态中发挥作用，在IDH野生型胶质母细胞瘤中过度表达，并被认为可能导致重要肿瘤抑制基因的静默。其他突变包括CDKN2A的纯合子缺失(在35-50%的病例中发现)，PDGFRA扩增(15%)，以及PI3K基因(25%)和NF1基因(20%)的突变。
图1.1原位显色杂交显示在胶质母细胞瘤中EGFR过表达(200x)。
当然，继发性胶质母细胞瘤中最显著的基因改变是IDH1或IDH2的突变。大多数突变发生在IDH1，所有描述的IDH1突变都发生在密码子132上，绝大多数是R132H(尽管在极少数情况下也出现R132C、R132G、R132S和R132L)。IDH突变的少数是IDH2;这些都位于残基R172中，这是IDH1残基R132的IDH2类似物。据认为，IDH1突变的存在与高甲基化表型相关，导致有利于肿瘤发生的基因表达改变。IDH突变继发性胶质母细胞瘤的其他典型遗传变化包括TP53和ATRX突变，以及染色体臂10q的缺失。TP53突变在继发性胶质母细胞瘤中比在原发性胶质母细胞瘤中更为常见，一项研究表明其发病率分别为67%和11% 。约60%的患者出现ATRX突变。TERT启动子突变和EGFR扩增常见于原发性胶质母细胞瘤，但在继发性胶质母细胞瘤中相对少见。事实上，有证据表明EGFR和TP53突变可能相互排斥，进一步支持了原发性和继发性胶质母细胞瘤实际上代表两种具有不同进化途径的独立疾病实体的理论。
O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化发生在原发性和继发性胶质母细胞瘤中(尽管研究表明它可能在IDH突变肿瘤中更常见)，研究表明约40-50%的肿瘤受到影响。这种基因改变具有特殊的临床价值，因为它的存在与更有利的预后和对某些治疗的反应增加有关，这将在治疗方法一节中进行更详细的讨论。
1.2.3间变性少突胶质细胞瘤（Anaplastic Oligodendroglioma）
与所有少突胶质细胞瘤(包括间变性少突胶质细胞瘤)相关的标志性遗传特征是IDH突变合并染色体1p和19q的全臂缺失，通常是由于染色体1和19之间的不平衡易位。以前少突胶质细胞瘤的诊断仅基于组织学特征，但随着分子分析的进展和越来越多的证据表明IDH突变和染色体1p/19q密码缺失与预后和治疗反应的变化有关，这种遗传谱近年来已成为实体定义。这反映在WHO最新的分类手册中，该手册规定，对于少突胶质细胞瘤的分类，必须证明IDH突变具有1p/19q编码。间变性少突胶质细胞瘤与分化良好的II级少突胶质细胞瘤的进一步区别在于显微镜下存在某些高级特征，这些特征将在组织病理学和形态学部分进行讨论。
这种更新的分类模型补充了遗传信息，可以帮助区分不太明显的间变性少突胶质细胞瘤，例如具有显著星形细胞成分的少突胶质细胞瘤，来自其他具有类似高级别组织学特征的肿瘤，如胶质母细胞瘤。然而，有一点需要澄清的是，一些成人脑肿瘤由于其组织学外观可能被认为是间变性少突胶质细胞瘤，但检测IDH突变或1p/19q编码可能是阴性或不确定的。在讨论预后和治疗反应时，这些肿瘤将被称为IDH突变-或1p/19q编码缺失阴性间变性少突胶质细胞瘤，但应该注意的是，根据WHO更新的分类系统，这些在技术上不是一个肿瘤类别。在这个不断发展的肿瘤分类模型不仅基于形态学，而且基于分子谱的时代，如何称呼这些病变的问题仍然没有解决。
与低级别少突胶质细胞瘤一样，间变性少突胶质细胞瘤在遗传上进一步以TERT启动子突变为特征，这种突变存在于95%以上的病例中(Louis et al. 2016)。超过90%的肿瘤中也存在MGMT启动子甲基化，60%的病例中存在CIC失活突变，CIC被认为是一种肿瘤抑制基因。在间变性少突胶质细胞瘤中发现的其他遗传改变包括9p杂合性缺失、CDKN2A缺失、PIK3CA突变和多体。
目前，还没有特异性的免疫组织化学标志物将少突胶质细胞瘤与其他类型的肿瘤区分开来。然而，间变性少突胶质细胞瘤和分化良好的少突胶质细胞瘤的一些共同特征是r132h突变体IDH1免疫阳性，这是最常见的IDH突变。MAP2、S100蛋白和LEU7的阳性染色也是典型特征，尽管这些标记在其他胶质瘤中也经常呈阳性。OLIG1、OLIG2和SOX10是与少突胶质细胞谱系相关的转录因子，少突胶质细胞谱系经常在少突胶质细胞瘤中表达，但同样，这些标记物并不是这些肿瘤所特有的。
1.2.4弥漫中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma）
弥漫中线胶质瘤的遗传特征是H3K27M突变，代表组蛋白H3第27位赖氨酸残基被蛋氨酸取代。已经发现这种突变发生在组蛋白变体H3.3(特别是基因H3F3A)或H3.1(基因HIST1H3B或HIST1H3C)中，但前者更为常见。H3K27M取代被认为降低了该位置的甲基化，导致下游表观遗传变化和基因表达改变。这种突变是弥散中线胶质瘤的一个关键特征，它的存在是2016版WHO分类方案中这一新认可的病变类别的定义特征之一。
根据肿瘤位置的不同，不同类型的弥散性中线胶质瘤的遗传改变存在一定的可变性，但其他常见的遗传改变包括TP53突变(在50%的肿瘤中报道)、PDGFRA扩增(30%)、CDK4/6或CCND1-3扩增(20%)、ACVR1突变(20%)、PPM1D突变(15%)、MYC/PVT1扩增(15%)和ATRX突变(15%)。染色体1q和2的单拷贝增益也可以看到。
几乎所有弥漫性中线胶质瘤细胞都表达NCAM1、S100和OLIG2 。MAP2的免疫染色也通常呈阳性。一些肿瘤显示p53的核表达，这可能反映了TP53突变的存在。在ATRX突变的情况下，核ATRX表达可能缺失。
1.3组织病理学和形态学
恶性胶质瘤与良性肿瘤的区别在于其组织学分级高，这是由显微镜检查中某些细胞和组织特征的存在与否决定的。与良性病变相比，更高的分级也反映了其更具进袭性的临床病程和较差的预后。
WHO对中枢神经系统肿瘤的分类方案是目前应用最广泛的系统，I级病变通常具有低增殖潜力，手术切除后具有治愈的可能性。II级肿瘤通常是浸润性的，并且容易复发，尽管它们的增殖活性仍然相对较低。II级肿瘤可能随着时间的推移发展为更高级别的病变，并在组织学上表现出细胞学不典型性，其特征是核的形状、大小或色素沉着异常(图1.2)。
高级别病变为WHO III-IV级。III级胶质瘤与较低级别病变的区别在于，其存在间变性(指细胞分化丧失并回归到更原始的表型)[the presence of anaplasia (which refers to a loss of cellular differentiation and regression to a more primitive phenotype)]、核不典型性和显著的有丝分裂活性(图1.3)。III级病变患者通常接受放疗或化疗作为治疗的一部分。
除了上述特征外，IV级病变的进一步特征是坏死区域和血管改变，特别是微血管增生(图1.4)，在显微镜下可以看到内皮或血管的异常分层，具有肾小球样外观。胶质母细胞瘤尤其值得注意的是表现出假性栅栏样坏死（pseudopalisading necrosis）(图1.5)，这是肿瘤细胞聚集在不规则坏死区域边缘的一个标志性特征。IV级肿瘤通常进展迅速，并伴有致命的结局。
高级别胶质瘤的一个决定性特征是其弥漫性侵袭性，肿瘤细胞在显微镜下延伸到肉眼可见的肿瘤边界之外。这种生长模式具有重要的临床后果，这将在治疗方法一节中进一步讨论。
图1.2间变性星形细胞瘤的细胞多形性(苏木精和伊红，200x)
图1.3间变性星形细胞瘤的有丝分裂图(苏木精和伊红，200x)
图1.4胶质母细胞瘤的微血管增殖(苏木精和伊红，100倍)
图1.5胶质母细胞瘤的栅栏样坏死。胶质母细胞瘤的栅栏样坏死特征的低倍镜(苏木精和伊红，40倍)。注意粉红色坏死区周围密集的细胞结构。b栅栏样坏死高倍放大图(苏木精和伊红，100倍)
1.3.1胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤值得一提的一个显著特征是其在显微镜下的异质性外观，无论是在同一肿瘤内还是在不同病变之间。一些肿瘤是多形性的，而另一些可能是单形性的;有些具有易于识别的星形细胞特征，而另一些则分化很差，很难判断细胞的起源。某些肿瘤的特征可能是存在小细胞、原始神经元细胞、双细胞(肿胀的反应性星形细胞，具有丰富的玻璃状、粉红色的细胞质，将细胞核推向细胞周围)、多核巨细胞、颗粒细胞或具有泡沫细胞质的脂化细胞。继发性结构如神经元周围卫星症或基底下和室管膜下聚集也常见。然而，一般来说，所有肿瘤都表现出高级别的细胞增生和明显的间变，并且必须存在坏死和/或微血管增生。IDH突变型胶质母细胞瘤在组织学上几乎与IDH野生型病变相同，除了栅栏样坏死似乎不那么普遍。
1.3.2间变性少突胶质细胞瘤
在组织学上，高级别少突胶质细胞瘤可进一步与星形细胞肿瘤区分开来，因为其细胞具有小而圆的核，周围环绕着未染色的细胞质，细胞边界划分清楚，细胞突很少，导致特征性的“煎蛋（fried egg）”外观(图1.6)。这些肿瘤还往往包含微妙的分支毛细血管网络，产生经典的“铁丝网（chicken wire）”模式。与低级别少突胶质细胞瘤一样，间变性少突胶质细胞瘤在组织学上通常含有钙沉积(图1.7)。与其他恶性胶质瘤一样，间变性少突胶质细胞瘤也可能以存在继发性结构为特征，如神经元周围卫星病，肿瘤细胞聚集在神经元周围(常见于皮质浸润区域)，以及脑膜下和血管周围聚集，肿瘤细胞分别聚集在脑膜表面以下和皮层小血管周围。
图1.6少突胶质细胞瘤“煎蛋”细胞特征(苏木精和伊红，100倍)
图1.7少突胶质细胞瘤的钙化区域(苏木精和伊红，200x)
图1.8弥漫中线胶质瘤:苏木精和伊红染色的中线活检(100x);b免疫组织化学显示H3K27M突变蛋白有明显的核染色(100倍)
1.3.3弥漫中线胶质瘤(Diffuse Midline Glioma)
弥漫中线胶质瘤顾名思义，在显微镜下呈弥漫性浸润。这些肿瘤浸润灰质和白质结构。肿瘤细胞通常小而单形，但也可以大而多形(图1.8)。这些病变通常表现为星形细胞型，但也可表现为少突胶质型。一般来说，它们具有与WHO IV级相一致的特征。少数脑桥变异体(以前称为DIPG)可能表现出与较低级别相对应的组织学特征，但只要肿瘤的遗传特征与弥散性中线胶质瘤一致，这就不会改变预后。
1.4影像学和影像组学特征
神经影像学在所有胶质瘤的诊断和制定治疗计划中起着关键作用。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)都是可以接受的成像方式，可以帮助诊断，尽管因为MRI更敏感是首选的检测方法，并且在处理CT扫描不清楚显示的较小或较低级别肿瘤时可以提供优势。MRI的高分辨率还可以更好地显示病变细节和周围解剖结构，这在处理某些部位的病变时特别有用，对手术计划至关重要。对于有MRI禁忌证(如心脏起搏器)的患者，CT是一种合适的替代方案。
存在其他成像方式来补充传统的MRI和CT所提供的信息。弥散加权磁共振成像(DWI)可以绘制水分子的受限运动，最常用于急性中风，作为一种额外的工具，可以支持恶性胶质瘤的诊断和治疗反应的评估。弥散张量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)是一种从DWI发展而来的分析技术，已被研究用于区分高级别胶质瘤和转移病变以及白质束模型的潜力，这可能有助于更细致的手术计划。磁共振波谱(MRS)是另一种已被证明对恶性胶质瘤评估有用的成像方式，特别是用于确定疾病的真实进展与治疗后的假进展。该方法测量组织中各种代谢物的浓度，并利用脑肿瘤通常表现出与正常脑组织不同的代谢谱这一事实，某些信号(例如胆碱，被认为反映了膜转换增加)的相对放大。还有其他成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)和磁共振灌注成像，已经在恶性胶质瘤中进行了探索，因为它们有可能指导初始治疗计划，并有助于区分疾病复发和假性进展或治疗性坏死。
与低级别胶质瘤相比，高级别胶质瘤通常较大，对比度增强明显，这表明血脑屏障破坏和血管通透性增加。增强可能是片状和不一致的，在CT扫描上可以被低密度的中心区域打断，这通常代表坏死的核心。与低级别胶质瘤不同，恶性胶质瘤也经常被明显的脑水肿包围，在T2液体衰减反转恢复(FLAIR) MRI序列上可以看到肿瘤周围的高强度(图1.9a) 。
图1.9胶质母细胞瘤MRI。T1磁共振成像显示环形增强。b T2/FLAIR MRI显示肿瘤周围明显水肿。
1.4.1星形细胞瘤
在MRI上，高级别星形细胞瘤通常在T1加权图像上表现为低信号，而在T2加权图像上表现为高信号。间变性星形细胞瘤可表现为不同的对比增强。胶质母细胞瘤通常表现为形状不规则的环状增强肿块，核心坏死，病灶周围水肿(图1.9b) 。与IDH野生型胶质母细胞瘤相比，IDH突变型胶质母细胞瘤可能表现出较少的对比增强或水肿和更多的囊性成分。通常没有明显的中央坏死区域，由于肿瘤生长速度较慢，诊断时肿瘤可能较大。
1.4.2少突神经胶质瘤
间变性少突胶质细胞瘤常表现为瘤内微钙化和囊肿(图1.10)。也可以看到肿瘤内出血和坏死区域，这些都导致了成像上的不同外观。通常存在对比增强，可以从分布不均到分布均匀，但不需要存在于诊断中(). Contrast-enhancement is often present and can vary from patchy to uniform but does not need to be present for the diagnosis )。总体而言，间变性少突胶质细胞瘤在MRI上比低级别的少突胶质细胞瘤更频繁地表现出对比增强(根据一项对75名患者的研究，70%的III级少突胶质细胞瘤对20%的II级少突胶质细胞瘤)。
1.4.3弥漫中线胶质瘤
弥漫中线胶质瘤在MRI T1加权上呈低信号，在T2加权上呈高信号(图1.11)。与其他高级别胶质瘤一样，可能存在对比增强、坏死和/或出血。
图1.10间变性少突胶质细胞瘤的MRI。a对比增强前T1 MRI。注意肿瘤肿块内亮的/高信号灶，表示出血;b对比增强后T1 MRI。注意不均匀增强和瘤内囊肿;c病变在T2 FLAIR MRI上显示明亮。注意肿瘤位于额叶，常见于少突胶质细胞瘤。
图1.11弥漫中线胶质瘤的T2 FLAIR MRI。注意肿瘤位于脑干中线位置。
1.5临床表现
由于其更具进袭性，恶性胶质瘤通常病程较短，症状持续数周至数月，而不是低级别肿瘤的特征。症状可由肿瘤直接破坏脑实质引起;也可能是由于肿瘤相关的水肿和肿块占位效应，导致脑积水。
1.5.1颅内压增高
恶性胶质瘤患者常表现为颅内压升高的体征和症状。颅内压是由颅骨的内容物决定的，它由三个部分组成:脑、血液和脑脊液。任何一个隔间的增加都需要其他隔间的补偿;然而，颅骨是固定的，只能在颅内压开始升高之前进行一定程度的补偿。因此，脑肿瘤患者颅内压升高可能是由肿瘤本身的肿块、周围水肿或脑室系统受压或阻塞导致脑脊液流动中断而引起的脑积水引起的。具体症状取决于颅内压升高的速度。头痛是颅内压升高的常见表现，是三分之一脑肿瘤患者的主要症状。疼痛源于对脉管系统、硬脑膜和一些颅神经的压力。与脑肿瘤相关的头痛可能是体位性的，躺下或早晨醒来时更严重。弯腰或咳嗽也会加重病情，这会进一步提高颅内压。它们可能局限于病变的一侧，但也可能是双颞部的。颅内压升高引起的头痛常伴有恶心和/或呕吐，患者可报告呕吐可暂时缓解疼痛。
颅内压升高的更紧急征象是精神状态改变或意识丧失。当颅内压严重升高时，患者会迅速失代偿——仅仅再增加一点就足以使人从警觉到昏迷。颅内压升高最可怕的并发症是疝出，这可能导致昏迷和死亡。
1.5.2局灶性神经功能障碍
脑肿瘤患者可表现为局灶性神经功能障碍，根据肿瘤部位的不同，有特定的体征。额叶损伤可产生认知或行为症状，如执行功能紊乱、人格改变和情绪波动。如果锥体束的任何部分受到影响，可导致运动无力，并且通常是进行性的。例如，累及丘脑的弥漫性中线胶质瘤通常表现为偏瘫。颞叶受损伤可导致接受性和表达性语言处理的损伤。视觉通路(横跨颞叶、顶叶或枕叶)受累可产生视野缺损。尤其是脑桥的弥漫中线胶质瘤患者可能表现为脑干功能障碍或多种颅神经病变的典型三联征，长束症状如反射亢进或阵挛，以及共济失调(signs of brainstem dysfunction or the classic triad of multiple cranial neuropathies, long tract signs such as hyperreflexia or clonus, and ataxia)。
1.5.3癫痫发作
癫痫发作常见于位于大脑前叶皮层的肿瘤，其中包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。癫痫发作是脑星形细胞瘤患者最常见的症状，占所有患者的50 - 75% 。多达一半的胶质母细胞瘤患者是在癫痫发作后被诊断出来的。大约三分之二的少突胶质细胞瘤患者也会出现癫痫发作，其中高达90%的患者会在其病程的某个阶段经历癫痫发作。虽然癫痫发作是低级别肿瘤中更常见的症状，可能是由于其生长速度较慢，但它们仍然是高级别肿瘤的常见临床特征。
与脑肿瘤相关癫痫发作可能表现为局灶性或全局性，但实际上所有癫痫发作都是局灶性的，这反映了肿瘤在大脑中的位置。全身性癫痫发作代表局灶性癫痫发作经历了二次泛化，这在临床上可能具有挑战性。癫痫发作诊断学随肿瘤位置的不同而不同。新发作的癫痫发作在成年期是可疑的脑肿瘤，应及时随访影像学。
1.6治疗方法
1.6.1手术干预
手术切除是治疗几乎所有新诊断的恶性胶质瘤的重要组成部分。手术可以为明确诊断提供组织，减少肿瘤体积，从而减少肿瘤肿块占位效应引起的症状，并在必要时为患者进行辅助治疗做好准备。
然而，手术并不能治愈疾病:对于高级别胶质瘤，即使在肉眼肿瘤完全切除的情况下，显微镜下的肿瘤细胞仍然存在并广泛浸润到周围的大脑中，有时延伸到肿瘤感知边缘以外2cm。换句话说，由于恶性胶质瘤的内在特性，完全切除是不可能的。手术切除的其他限制包括涉及重要功能区皮层(控制语言、运动或感觉能力的区域)或脑干结构，手术干预会导致严重的残疾。弥漫中线胶质瘤因此常常不能手术。然而，所有其他恶性胶质瘤患者应尽可能进行最大限度的手术切除。研究表明，手术切除程度越大，胶质母细胞瘤患者的生存期越长，一项分析发现，切除肿瘤体积至少98%的患者比切除程度较小的患者的中位生存期长4个月。在手术完全不可能的情况下，立体定向活检是做出明确诊断的另一种选择(图1.12)。
多年来，为了提高脑肿瘤切除神经外科手术的准确性和安全性，已经开发了许多技术。恶性胶质瘤由于其前面提到的边界不明确和浸润性生长模式而提出了特殊的挑战。目前的神经外科手术主要由无框架立体定向导航引导，使用复杂的计算机系统，在高分辨率横断面成像研究中重建的三维模型中，将单个患者的解剖地标与这些相同的地标进行术中记录。然后，相机或探测器与探针配对，可以用来追踪这些地标的位置，以及术中与这些地标相关的神经结构的位置。然而，尽管无框架立体定向在神经外科中已经变得司空见惯，但这种方法并非没有弱点，可以说最重要的是缺乏真正的实时术中指导。虽然该技术中采用的重建模型具有出色的分辨率，但它们是患者神经解剖学的静态表示，直到手术时刻，因此在开始切除之前具有最大的准确性。随着手术的进展，由此产生的脑移位导致神经导航的准确性降低。术中MRI、CT和超声越来越受欢迎，在这方面比无框架立体定向导航更有优势。优先定位于恶性组织区域的荧光剂也被研究作为提高肿瘤切除安全性和有效性的手段。这一策略将在新的治疗方式一节中进一步讨论。最后，对于肿瘤位于言语皮层区域的一部分患者，清醒开颅术与语言或感觉运动映射可以作为其他导航策略的有用辅助，在保留神经功能的同时最大化切除范围。
图1.12良恶性胶质瘤诊断和治疗的基本算法。
1.6.2化疗和放疗
放射治疗是恶性胶质瘤治疗的重要组成部分，是手术治疗的重要而有效的辅助手段。脑肿瘤研究组进行的两项大型随机试验证明了放疗在延长恶性胶质瘤术后患者生存期方面的有效性，这也是目前放疗广泛应用于这些肿瘤治疗的部分原因。放射治疗的目标是向肿瘤提供集中剂量的辐射，同时尽量减少对相对正常大脑邻近区域的辐射量。对于胶质母细胞瘤，在手术的基础上加上放疗可以延长生存期长达9个月。对于几乎不可能手术切除的弥漫中线胶质瘤，放疗是主要的治疗方法。
多年来，尚未确定化疗在恶性胶质瘤治疗中的作用，多项研究的结果不一致。然而，1993年发表的一项针对3000多名患者的大型荟萃分析是第一批表明辅助化疗延长高级别胶质瘤患者生存期的研究之一，从那时起，进行了更多的临床试验，显示了明确的生存获益证据。近年来，辅助化疗已成为恶性胶质瘤治疗中越来越重要的工具。
替莫唑胺是目前恶性胶质瘤患者首选的化疗药物，因为它与之前的一线药物亚硝基脲相比疗效相似，但毒性更低。在一项573例新诊断的胶质母细胞瘤患者的研究中，他们被分配接受单独放疗或放疗加伴随和辅助的替莫唑胺，放疗和化疗联合治疗组的中位生存期为14.6个月，而单独放疗组的中位生存期为12.1个月。此外，接受两种辅助治疗的患者的两年生存率为26.5%，而仅接受放疗的患者的两年生存率为10.4%。
化疗的其他选择包括切除后通过植入肿瘤床的晶片局部递送卡莫司汀（via wafers implanted into the tumor bed post-resection）。在这种方法中，化疗药物在几周内逐渐释放到周围组织中。一项针对240例新诊断的恶性胶质瘤患者的研究发现，这种方法将中位生存期从11.6个月增加到13.9个月。
某些基因改变可能与化疗反应的增加或减少有关。一个重要的例子是MGMT启动子甲基化，它存在于大约一半的胶质母细胞瘤中。MGMT编码一种DNA修复酶，可以从DNA中去除烷基和甲基，从而对替莫唑胺等烷基化和甲基化化疗药物产生相对抗性。MGMT启动子的高甲基化导致基因静默和低水平表达，从而增加对替莫唑胺的敏感性和更好的预后。一项研究发现，在同时接受替莫唑胺和放疗的患者中，MGMT启动子甲基化的患者的中位总生存期为21.7个月，而没有MGMT启动子甲基化的患者的中位总生存期为12.7个月。
另一个对治疗反应具有重要意义的遗传变化是1p/19q编码，这是低级别和高级别少突胶质细胞瘤的标志。这些肿瘤对甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱化疗(PCV)的敏感性早就为人所知，大约三分之二的间变性少突胶质细胞瘤对这种方案的治疗有持久的反应。最近的研究表明，这种化学敏感性似乎与1p/19q密码缺失的存在特别相关。一项研究发现，在1p/ 19qcodd少突胶质细胞瘤患者中，放射治疗中添加PCV使中位生存期从7.3年增加到14.7年。在同一项研究中，发现1p/19q编码的肿瘤患者在接受放疗和PCV治疗时比没有编码的肿瘤患者的生存时间更长(分别为14.7年和2.6年)。
1.6.2.1基于肿瘤类型的辅助治疗方案
目前恶性胶质瘤的标准治疗通常包括手术切除后放疗和化疗的组合。如前所述，手术是几乎所有恶性胶质瘤治疗模式的关键部分;然而，手术辅助剂可能因病变类型而异。表1.2显示了不同类型恶性胶质瘤的治疗方案。
对于胶质母细胞瘤，标准的治疗方法是最大限度的安全手术切除，然后辅以替莫唑胺或卡莫司汀片进行放疗。放疗剂量为60格瑞(Gy)，分30次给量，持续6周。放疗时同时使用替莫唑胺超过42天。放疗后4周开始，辅助化疗在每28天周期的第1-5天进行，共6个周期。
手术切除后，间变性星形细胞瘤患者可同时接受替莫唑胺辅助放疗或单独接受替莫唑胺辅助放疗。间变性少突胶质胶质瘤术后可采用以下治疗方案进行治疗:单独放疗、替莫唑胺或PCV，术后伴或不伴放疗，放疗联合替莫唑胺和辅助放疗，或放疗加辅助放疗单独替莫唑胺。
弥漫中线胶质瘤不同于其他恶性胶质瘤，由于其敏感的位置，几乎总是排除手术切除。在这些患者中，放疗是其治疗策略的支柱，标准治疗包括在6周内进行总剂量约为60 Gy的外部射束放射治疗。虽然替莫唑胺在治疗其他类型的恶性胶质瘤中发挥着重要作用，但其在弥漫中线胶质瘤中的应用研究结果令人失望，没有显著改善预后。
1.6.3新的治疗方式
恶性胶质瘤的治疗仍然是一个非常活跃的研究领域。虽然在过去的几十年里，放疗和化疗的进步已经产生了实质性的改善，但仍有许多工作要做。最近的研究集中在改进现有疗法的方法上，比如手术辅助疗法或更有效的药物管理途径，以及新的治疗模式。鉴于新出现的分子和遗传信息，利用这些发现的靶向治疗正在承担一个令人兴奋的新角色。
荧光剂（Fluorescent agents）正在成为神经胶质瘤手术中越来越常见的视觉辅助手段。手术切除是大多数恶性胶质瘤治疗的基础，已知更大程度的切除与更好的结果相关。然而，这些肿瘤弥漫性浸润，边界不明确，术中识别脑肿瘤界面可能具有挑战性。此外，虽然最大限度的手术切除一直是目标，但保护健康的大脑和避免过度的神经功能障碍也是一个优先事项。术中使用荧光剂来帮助实时描绘肿瘤和正常大脑之间的边界是一种旨在解决这一问题的技术。广泛使用的药物包括荧光素钠和5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)。荧光素钠在光谱的黄绿色部分发出荧光，当静脉注射时，定位于血脑屏障破裂的区域。有趣的是，研究表明，它可以提供比钆增强MRI显示的更多的肿瘤可视化。5-ALA是一种血红蛋白前体蛋白，优先被胶质瘤细胞吸收并代谢成荧光卟啉，在红光下呈蓝色。一项随机对照试验表明，与在白光下切除的患者相比，接受5-ALA手术切除的患者有更大的完全切除的可能性和更长的无进展生存期。
化疗药物和其他治疗药物的新给药途径是一个越来越受关注的领域，因为由于血脑屏障的不可穿透性，药物递送的限制继续对最大限度地有效治疗构成障碍。对流增强给药(Convectionenhanced delivery，CED)就是这样一种方法，药物通过输注导管绕过血脑屏障直接输送到大脑的目标区域。由于担心全身毒性，这种给药方式允许给药浓度更高的药物。CED依赖于整体流动而不是扩散，并产生压力梯度，导致更大的组织穿透和更大的分布体积。与此同时，靶区域外浓度的急剧下降限制了对周围大脑的毒性，这一特性在治疗位于脑干等敏感区域的肿瘤时特别有用。
聚焦超声是近年来引起关注的另一种药物给药途径。在这种微创方法中，使用低强度超声波诱导血脑屏障的短暂破坏，在MRI上表现为术后对比增强。除了它们在最大化现有化疗药物有效性方面的价值外，这些替代的递送模式可能在确定分子水平上靶向肿瘤细胞的新疗法的有效性方面也起着重要作用，这将在下文中讨论。
随着人们对恶性胶质瘤及其发病机制的分子和遗传变化的了解越来越多，直接针对被认为对肿瘤进展至关重要的改变和途径的治疗方法也越来越令人兴奋。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体，已被研究用于治疗胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤以其高度血管性而闻名。在复发性肿瘤中，贝伐单抗可以延长无进展生存期，同时减少肿瘤周围水肿和糖皮质激素需求。许多试验已经探索了靶向治疗的有效性，这些靶向治疗针对多种其他被认为促进肿瘤生长和生存的分子，如EGFR、PDGF、mTOR、PI3K、PKC、c-Met、组蛋白去乙酰化酶、TGF-β，整合素和微管蛋白，只仅举几例。在弥漫性中线胶质瘤中，H3K27M突变可能指向潜在的治疗靶点，因为这种改变的普遍表达似乎表明它在肿瘤形成中起着重要作用。
与靶向治疗有一些重叠之处，免疫治疗在恶性胶质瘤的治疗中也越来越受到关注。这种新疗法试图利用免疫系统的力量来摧毁肿瘤细胞。rindopepimut等基于疫苗的疗法，由胶质母细胞瘤中常见的EFGR变体编码的肽组成，然后与载体蛋白结合以增强免疫原性，用于刺激针对携带相关突变的肿瘤细胞的免疫反应。抗肿瘤疫苗的其他潜在靶点包括在许多高级别胶质瘤中普遍存在的IDH1突变。免疫检查点抑制剂(如纳武单抗nivolumab或派姆单抗pembrolizumab)由于在治疗某些脑转移瘤方面的积极结果而引起了极大的兴趣，尽管它们对原发性脑肿瘤的疗效仍有待观察。抗体-药物偶联物可以为治疗剂的精确递送提供额外的选择，抗体成分识别并结合肿瘤细胞表达的特征突变蛋白，从而导致直接递送伴随药物。
尽管有这些令人兴奋的新进展，许多靶向治疗和免疫治疗的研究迄今为止在恶性胶质瘤的治疗中显示出有限的疗效。这被认为与多种因素有关，其中之一是由于血脑屏障导致的药物输送不足。靶向治疗面临的另一个障碍是恶性胶质瘤的遗传异质性;通常，同一肿瘤内的不同细胞具有不同的遗传改变特征，只有具有相关靶点的细胞才能预期对治疗有反应(。然而，正如正在进行的围绕CED和聚焦超声的工作所证明的那样，正在采取重大努力来解决这些局限性，并将这些创新的新治疗策略转化为患者更好的结果。
1.6.4症状管理
除了直接治疗潜在的肿瘤外，肿瘤相关症状的管理是恶性胶质瘤患者医护的关键组成部分。糖皮质激素用于治疗肿瘤相关水肿，可用于有颅内压升高或神经功能障碍证据的有症状患者。地塞米松因其矿物质皮质激素活性低而被广泛使用。由于长期使用类固醇与多种不良反应有关，包括体重增加、骨质疏松、高血糖、肌病、淋巴细胞减少和行为改变，治疗通常只是暂时的。随着患者临床改善和/或准备接受最终治疗，剂量应相应逐渐减少。
出现癫痫发作的恶性胶质瘤患者应服用抗癫痫药物。不诱导肝细胞色素P450酶的药物(左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉科酰胺、丙戊酸)比苯妥英或卡巴马平等药物更受欢迎[that do not induce hepatic cytochrome P450 enzymes (levetiracetam, lamotrigine, lacosamide, valproic acid) are preferred to agents such as phenytoin or carbemazpine, ]，因为苯妥英或卡巴马平可以与化疗药物、某些靶向疗法和地塞米松相互作用或改变其代谢( phenytoin or carbemazpine, which can interact with or alter the metabolism of chemotherapeutic agents, certain targeted therapies, and dexamethasone)。普遍的共识是，尽管可以在手术前使用抗癫痫药物以降低术后癫痫发作的风险，对于从未经历过癫痫发作的患者，没有必要使用抗癫痫药物作为预防措施。
静脉血栓栓塞性疾病发生在约20-30%的恶性胶质瘤患者中。依诺肝素预防可能有助于降低围手术期静脉血栓栓塞的风险。确诊的患者的静脉血栓栓塞应该用治疗性抗凝治疗。如果抗凝治疗是禁忌证，例如由于最近开颅或脑出血，可以放置下腔静脉过滤器，但在这些患者中，抗凝引起肿瘤内出血的风险相对于与下腔静脉过滤器相关的并发症发生率较低。
1.7随访与预后
恶性神经胶质瘤无法治愈。最大治疗后胶质母细胞瘤的中位生存期为12-18个月，5年生存期小于5% 。间变性星形细胞瘤患者的中位生存期约为3年。即使在手术和辅助治疗后，肿瘤经常复发，所有III级间变性星形细胞瘤最终进展为IV级胶质母细胞瘤。最常见的复发部位是肿瘤瘤床的局部，这代表了手术切除后不可避免地留下的浸润性恶性细胞的生长。复发性疾病的治疗选择是有限的，并且在不同的患者之间差异很大。尽管一些患者可能从复发性胶质母细胞瘤的重复手术切除、再程照射、化疗和/或更新的靶向药物(如贝伐单抗)中获益，但对于复发性疾病尚无公认的标准治疗方法。
虽然低级别少突胶质细胞瘤可能在多年内生长缓慢，中位生存期为10-15年，但随着时间的推移，几乎所有的少突胶质细胞瘤都会进展为更高级别的病变。III级间变性少突胶质细胞瘤预后较差，表现与高级星形细胞瘤相似，中位生存期为3 - 6年，但其预后最终仍略好于间变性星形细胞瘤。弥漫中线胶质瘤的中位生存期约为1年，2年生存率低于10% 。
尽管有这些一般的模式，但与任何恶性肿瘤一样，不同患者的结果可能不同。所有类型胶质瘤的有利预后因素是诊断时年龄较小，功能状态高(通过Karnofsky一般表现状态量表测量)，切除程度较大，诊断时组织学分级较低。
在胶质母细胞瘤患者中，坏死程度越大，预后越差，而MGMT启动子甲基化与预后较好相关，这是由于对烷基化和甲基化化疗药物的敏感性增加。IDH突变状态是胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤的重要预后指标。一项研究发现，在接受手术和放疗的胶质母细胞瘤患者中，IDH突变型肿瘤的平均总生存期为27.1个月，而IDH野生型肿瘤的平均总生存期为11.3个月。对于间变性星形细胞瘤，IDH1-或IDH2突变状态也与更有利的结果相关;IDH野生型间变性星形细胞瘤在预后方面更接近于IDH野生型胶质母细胞瘤，甚至可能比IDH突变型胶质母细胞瘤更糟糕。
同样，对于间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q编码状态对预后有显著影响。研究表明，与共缺失（codeletion）阴性肿瘤患者相比，1p/19q编码缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者的中位生存期更长(分别为8.5年和3.7年)。众所周知，编码与对某些化疗方案(如PCV)更有利的反应有关，这可能有助于提高生存率。然而，一项研究也发现，接受单独放疗时，存在和不存在1p/19q共缺失的患者的生存率存在差异，这表明共缺失与PCV化疗反应无关的更有利的预后相关（codeletion is associated with a more favorable prognosis independent of response to PCV chemotherapy）。
1.8结论
恶性神经胶质瘤仍然是一种可怕的疾病，但随着几十年研究带来的治疗策略的进步，受影响的患者的寿命比以往任何时候都长。姑息治疗的作用也越来越大，其目标是尽量减少痛苦和提高生活质量;在其他无法治愈的癌症患者中，研究发现，早期引入姑息治疗甚至可以延长生存期。在世界范围内，研究人员正在继续努力解开恶性胶质瘤的分子和遗传驱动因素，并将这些发现转化为对患者有意义的临床益处，希望每一项新的研究都能让我们更接近于找到治愈这种极具破坏力的疾病的方法。
