《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:331-362.]刊载德国汉诺威 International Neuroscience Institute,和保加利亚University Multiprofile Hospital for Active Treatment With Emergency Medicine N. 的Venelin Gerganov , Mihail Petrov , Teodora Sakelarova撰写的《脑和脊髓神经鞘瘤。Schwannomas of Brain and Spinal Cord》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_12.）。

神经鞘瘤是源自脑神经或脊神经的雪旺细胞的良性肿瘤。最常见的颅神经鞘瘤是起源于第8颅神经的前庭神经鞘瘤。颅内VS占所有颅内肿瘤的6-8%，位于颅后窝的占25-33%，位于桥小脑角(CPA)的占80-94%。其他颅神经/三叉神经、面神经和后组脑神经/神经鞘瘤的发生率要低得多。根据世界卫生组织(WHO)，颅内和椎管内神经鞘瘤被分类为I级。

一些VS是偶然发现的，但大多数表现为听力损失(95%)，耳鸣(63%)，不平衡(61%)或头痛(32%)。VSs的神经系统症状主要是由于周围结构，如颅神经和血管或脑干受到压迫。VS影像学诊断的金标准是MRI扫描。

对VSs的最佳管理仍然存在争议。有三种主要的治疗选择:保守治疗或“观察等待”策略、手术治疗和各种形式的放射治疗。目前，VS的手术不仅仅是一种拯救生命的手术。手术的功能结果和生活质量成为重要的问题。应根据患者的适应证、风险收益比和预后等标准来选择最适合的手术入路。CPA入路和VS切除一般分为后方入路和外侧入路。在大多数神经外科中心都用乙状窦枕下入路（The retrosigmoid suboccipital approach）是VS手术的一种安全、简便的入路。放射外科现在变得越来越可行，并被确立为VS管理的主要治疗方式之一。放射外科(SRS)是用伽玛刀、射波刀或直线加速器进行的。对较大的肿瘤越来越多地采用外科和放射外科联合治疗。VS治疗的主要目标是保留神经功能-面神经功能，听力等。显微手术切除肿瘤后复发率为0.5-5%。术后随访影像是诊断复发的必要条件。

12.1背景与流行病学

神经鞘瘤是源自颅神经或脊神经的雪旺细胞的良性肿瘤。最常见的颅神经鞘瘤是起源于第8颅神经的前庭神经鞘瘤(VS)。因为其生长经常导致听力丧失，它们被Virchow错误地命名为听神经瘤（They were erroneously named acoustic neuromas by Virchow due to the frequent hearing loss resulting from their growth）。VS占所有颅内肿瘤的6-8%，25-33%的肿瘤位于后颅窝，80-94%的肿瘤位于桥小脑角(CPA) 。其他颅神经的神经鞘瘤，包括三叉神经、面神经和后组脑神经的神经鞘瘤，发病率要低得多，占CPA肿瘤的2-3%，颅内神经鞘瘤的8-10% 。

前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannomas）在女性中更为常见，男女比例为1:0.8至1.5:1 。丹麦的一项大型人群研究发现，VSs的年发病率稳步上升，从1976年的2.8 /百万人增加到2004年的22.8 /百万人，再到2015年的33.8 /百万人。2016年发表的一项来自明尼苏达州(美国)的研究报告称，发病率更高，约为每百万人/年42 例VSs 。这些增加的数字并不反映VS发病率的实际上升，而是反映了患者更好地获得了磁共振成像扫描(MRI)等现代成像方式。早期和更准确的成像解释了平均诊断肿瘤大小从1976年的26毫米急剧下降到2015年的7毫米。诊断时的中位年龄从1976年的49岁增加到2015年的60岁。

1846年Dixon 首次描述了三叉神经鞘瘤（Trigeminal schwannomas），但直到1918年，Frazier才首次成功地进行了三叉神经鞘瘤的手术切除。三叉神经鞘瘤是第二常见的颅内神经鞘瘤(0.8-8%)和相当罕见的颅内肿瘤(0.07-0.5%)。根据三叉神经神经鞘瘤起源于的三叉神经的不同部位，可分为三种主要类型（(Jefferson 1953)）:A型，起源于半月神经节，主要位于颅中窝；B型，发源于第V颅神经根，主要位于颅后窝；C型，沙漏状或哑铃状肿瘤，位于中颅窝和后颅窝(Type A, originating from the gasserian ganglion and located primarily in the middle cranial fossa; Type B, originating from the root of cranial nerve V and localized mainly in posterior cranial fossa; Type C, hourglass or dumbbell-shaped tumors, located in both middle and posterior fossa)。后来又增加了第四种D型，用于发源于三叉神经远端部分的三叉神经鞘瘤，即位于颞下窝的颅内小颅外大的肿瘤（originating from the more distal part of the trigeminal nerve, tumors with small intracranial and larger extracranial part, located in the infratemporal fossa）(Arena and Hilal 1976;Lesoin et al. 1986)。这种类型是最不常见的。这种分类的临床意义在于它有助于决定合适的神经外科入路。

动眼神经神经鞘瘤（the oculomotor nerve schwannomas）更不常见。第一例病例于1927年由Kovacs(1927)报道。迄今已报告约60例。这些神经鞘瘤可分为三类，包括脑池型、海绵窦型和脑池海绵窦型（cisternal, cavernous, and cisternocavernous type.）。

第一例滑车神经鞘瘤（trochlear nerve schwannoma）于1976年由King报道。到目前为止，仅发表了38例。这种类型的神经鞘瘤也可细分为三类:脑池型、海绵窦型和脑池海绵窦型（cisternal, cavernous, and cisternocavernous type.）。滑车神经鞘瘤占据脚间池或/和环池（the interpeduncular or/and the ambient cistern）。

外展神经鞘瘤（Abducens nerve schwannomas）更为罕见，迄今仅报道22例左右。Tung等,将这些肿瘤细分为两组，包括发生在海绵窦内的肿瘤和所有其他沿神经走行发生的肿瘤，主要是在前基底池。与所有其他神经鞘瘤不同，外展神经鞘瘤并非起源于神经胶质-雪旺鞘交界处（the abducens   nerve schwannoma does not originate from the   glial–Schwann sheath junction）。

1930年首次报道面神经鞘瘤。这些肿瘤可能起源于面神经的每一部分，从CPA到颅外部分。Lipkin（1987）等将面神经鞘瘤分为鼓室型、垂直型、迷路型和听道型(tympanic, vertical, labyrinthine, and meatal)四组。更实用的是基于解剖学的分类(Sarma 等. 2002)如下:1型，位于CPA;2型，位于膝部;3型，位于鼓室乳突的病变(type  1, localized in the CPA;  type 2, geniculate;  and   type 3, tympanomastoid lesions. )。然而，更常见的是，面神经鞘瘤受累及的不仅仅是一段神经。第7颅神经鞘瘤仅占颅内神经鞘瘤的2%，其中20%定位于CPA，后组颅神经(舌咽神经、迷走神经和副神经)的神经鞘瘤也被称为颈静脉孔神经鞘瘤[Schwannomas of the lower cranial nerves (glossopharyngeal, vagus and accessory nerve)]，因为在大多数情况下，难以确定肿瘤的确切来源。在没有神经纤维瘤病(NF)的患者中，这些肿瘤仅占颅内神经鞘瘤的2.9-4%。最常见的是舌咽（IX）神经鞘瘤,最少见的是迷走神经（XI）鞘瘤。这些肿瘤在女性中更为常见，通常出现在40到60岁之间。颈静脉孔神经鞘瘤是一种生长缓慢的良性病变。然而，颈静脉孔(JF)也有恶性神经鞘瘤的报道。JF神经鞘瘤根据其位置根据颈静脉孔分为以下几种:A型，肿瘤主要位于颅内，JF轻度扩大;B型，肿瘤主要发生在JF，颅内成分小;C型，主要是颅外肿瘤;D型，“哑铃形”肿瘤(Samii等. 1995a, b)。

1933年首次报道舌下神经鞘瘤。它们占所有非前庭神经鞘瘤的比例不到5% 。到目前为止，共报告了94例病例。女性占64%，平均年龄45岁。舌下神经鞘瘤可分为颅内型、颅内及颅外型、颅外型三组。

12.2遗传学、免疫学和分子生物学

前庭神经鞘瘤可分为两组，包括单侧散发性(95%)和双侧(5%)病例，并伴有神经纤维瘤病2型。VS最常见的基因突变影响22号染色体，导致杂合性缺失(LOH)。NF2基因位于染色体的22q12区域，负责合成一种叫做merlin的蛋白质。Merlin在细胞-细胞和细胞-基质相互作用中起重要作用，过表达时可抑制细胞增殖和癌基因细胞转化，因此，Merlin是一种有效的肿瘤抑制因子。导致NF2基因失活的突变。在大约66%的散发性VS和33%的与NF2综合征相关的VS中被发现。

许多作者支持“双重打击假说（two-hit hypothesis）”，根据该假说，NF2综合征患者遗传了一个突变的NF2等位基因，并在其一生中获得第二个等位基因的体细胞缺失。在80-90%的VS中，其中一个等位基因发生突变，只有在50-60%的VS中，两个等位基因都发生突变。已有研究证实NF2基因突变类型与该病临床病程之间存在相关性。例如，无义突变和移码突变与更严重的病程相关，而导致无功能merlin稳定产生的错义突变与较轻形式的疾病有关（nonsense and frameshift mutations are associated with more severe course of the disease, while missense mutations that lead to the stable production of nonfunctional merlin are associated with milder   form of the disease）。这些相关性似乎对家族性神经纤维瘤病（NF）更为有效。NF2综合征疾病进展的严重程度受嵌合现象的影响(两个或多个不同基因型的细胞群体共存;这是受精后发生突变的结果)。大约25-30%的NF-2患者和健康患者是由于嵌合现象。当嵌合现象发生在胚胎发生的后期时，该病的病程较轻。另一方面，嵌合体患者的后代会经历更严重的临床表现，因为突变存在于他们所有的细胞中。

Merlin，又名Schwannomin，是NF2基因表达的蛋白产物。该蛋白的过表达可抑制细胞增殖，并对细胞的致癌转化具有保护作用。同时，Merlin的缺失导致肿瘤转化。Merlin不仅干扰细胞周期，还干扰细胞间的相互作用。它通过内化ErbB2受体对EGFR /表皮生长因子受体/信号通路具有抑制作用。在伴有NF2综合征的VSs中，EGF表达上调，这可以解释该亚型VS的生长速度和进袭性增加。更具进袭性的肿瘤行为也与VEGF(血管内皮生长因子)的过度表达有关。VEGF和一些基质金属蛋白酶(MMP)，尤其是MMP9，是肿瘤进展的有效介质。

神经鞘瘤病（Schwannomatosis）是一种临床情况，其特点是易患多发性神经鞘瘤。神经鞘瘤病在临床上与NF2型相同，但缺乏NF2基因突变。另一方面，一系列肿瘤抑制基因(TSG)的基因突变，即SMARCB1或LZTR1，已被确定为86%的家族性神经鞘瘤病患者和40%的散发性神经鞘瘤患者的原因。2017年KehrerSawatzki的研究表明，神经鞘瘤病是一种肿瘤易感综合征，其发展需要至少两个TSG同时突变失活。

表观遗传改变影响基因表达而不改变DNA序列。文献中描述了四种主要的表观遗传机制，包括DNA甲基化，共价组蛋白修饰，非共价机制和核小体重塑（DNA methylation, covalent histone modification, noncovalent mechanism, and nucleosome remodeling.）。这也可能在神经鞘瘤的发展中发挥作用。表观遗传改变可导致基因表达失调，例如，Kehrer-Sawatzki提出的神经鞘瘤病范式假设TSG沉默可导致肿瘤生长。merlin的另一个功能是抑制NF-kB的合成，NF-kB是一种参与细胞生长和抑制凋亡的转录因子。NF-kB具有非常有效的促炎特性，是先天免疫的主要触发因素。大量的炎症细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)侵入神经鞘瘤的结构并导致其变性。持续变性的标志是囊肿形成、出血和血管透明化。一些研究正在调查水杨酸盐、COX -抑制剂和其他炎症抑制剂作为阻止VS细胞增殖和降低活力的药物治疗的作用。

总之，似乎有多种致病机制导致神经鞘瘤的形成和增殖。导致散发病例发展的细胞通路与与NF2综合征相关的细胞通路之间存在相当大的差异。

12.3组织病理学和形态学

神经鞘肿瘤主要有三种类型:神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经束膜瘤（schwannoma, neurofibroma,and perineurioma）。神经鞘瘤仅由雪旺细胞组成，而神经纤维瘤由雪旺样神经周围细胞和纤维母细胞组成。除1型神经纤维瘤病(NF1)和累及周围神经外，神经纤维瘤多为孤立病变。双侧VSs是NF2的标志，而多发性神经纤维瘤是NF1的典型特征，尤其是真皮神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤（ dermal and plexiform neurofibromas）。

根据世界卫生组织(WHO)将颅内和椎管内神经鞘瘤列为I级，其病理作用主要是由于压迫周围结构(颅神经、脑干)。神经鞘瘤通常累及感觉神经，特别是脊髓后根。它们是由于上述遗传畸变导致的雪旺细胞病理性增殖的结果。颅神经中央部分的髓鞘(以及整个嗅觉和视神经)是由少突胶质细胞形成的。外周部分由雪旺细胞产生。颅神经两部分(颅神经I和颅神经II除外)之间的区域称为Obersteiner-Redlich交界，是神经鞘瘤的多发部位。颅内神经鞘瘤多累及感觉神经。前庭神经上支(SVN)和前庭神经下支(IVN)，而非耳蜗神经，是产生VSs的神经。因此，“听神经瘤”一词虽然常用，但并不完全正确。70%的患者源自前庭神经下支(IVN)，20%源自前庭神经上支(SVN)，只有10%源自耳蜗神经（the cochlear nerve）。也有文献报道颅内实质神经鞘瘤（Intracranial parenchymal schwannomas）。它们极为罕见，被认为起源于血管周围的微小神经束(are thought to arise from minute nerve fascicles around the vessels)。

从大体上看，VSs是被包裹的苍白肿瘤，压迫和移位周围结构并扩大内听道(IAC)。脊髓神经鞘瘤沿阻力最小的方向增大，穿过椎间神经孔生长，呈“哑铃”状，这是神经影像学的特征。

显微镜下，神经鞘瘤由两种主要的细胞结构模式组成:Antoni A型和Antoni B型(Antoni 1920)(图12.6a, b)。 Antoni型A型由具有深染细胞核的细长细胞组成，这些细胞经常彼此平行排列，形成称为Verocay体的束(图12.6d) 。Antoni型B型少许紧凑，由多形性细胞组成。继发性改变，如出血和梗塞，也可能出现在神经鞘瘤中。神经鞘瘤有三种临床意义上的组织学变异，包括细胞型神经鞘瘤、丛状神经鞘瘤和黑色素型（cellular schwannoma, plexiform schwannoma, and melanotic.）。细胞神经鞘瘤顾名思义具有高的细胞性指数，Antoni A型占主导地位，有丝分裂活性可变，缺乏Verocay小体。这些神经鞘瘤通常位于椎旁骨盆周围和腹膜后。尽管这些神经鞘瘤的细胞指数很高，但由于其临床预后更好，因此应与恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)鉴别。然而，骶骨和颅内细胞神经鞘瘤比周围的神经鞘瘤更容易复发。丛状神经鞘瘤（Plexiform schwannomas）常见于真皮，呈多结节生长，累及多个神经束。黑色素神经鞘瘤比前两种少见得多。雪旺细胞的结构中含有真正的黑色素。

组织学上，神经鞘瘤和脑膜瘤的鉴别诊断并不简单。甚至在脑膜瘤中有时也会出现Verocay体。在所有这些情况下，免疫组织化学是相当重要的。所有神经鞘瘤的S-100蛋白均呈高度阳性(图12.6 e)，而神经纤维瘤的S-100染色变化更大。另一方面，脑膜瘤对S-100蛋白染色较弱，但对上皮膜抗原(EMA)反应较强。Calretinin可以用于神经鞘瘤和神经纤维瘤的鉴别诊断，因为Calretinin在几乎所有的神经鞘瘤中检测到，而在少数神经纤维瘤中检测到。

恶性周围神经鞘瘤比颅内神经鞘瘤更常见。更常见的是新发，而不是先前存在的低度神经鞘瘤。恶性VSs极为罕见，目前仅有少数病例报道。在恶性神经鞘瘤中也存在常见的恶性组织学标记，包括细胞增多，有丝分裂率高，局部侵袭潜力。

12.4影像学和影像组学特征

VS影像学诊断的金标准是MRI。在T1加权图像上，VSs呈等信号至略低信号，而在T2加权图像上，VSs呈高信号;静脉注射对比剂后增强强烈。在50-60%的患者中，VSs呈均匀性增强，30-40%呈不均匀增强，只有5-15%的病例呈囊性增强。在钆对比剂的作用下，甚至可以检测到小的VS。利用三维傅立叶变换-稳态序列干涉(threedimensional Fourier transformation-constructive   interference in steady-state sequence，3DFTCISS)等MRI成像技术，可以评估桥小脑角(CPA)血管结构、颅神经与VS之间的密切关系。在磁共振成像上，CPA中VS的延伸可用于VSs的分类(见国际神经科学研究所，INI或Samii的VS延伸分类，图12.2）。VS的最大直径是Koos分类的基础。一些特定的MRI序列可能对VSs术前检查有用。资深作者(Gerganov等)在2011年进行的一项研究表明，使用基于DTI的神经束造影，可以预测90%的CPA中面神经的走行。这一信息对于造成神经严重移位的大VS尤其有用。

表12.1 CPA (桥小脑角)VS（前庭神经鞘瘤）与脑膜瘤的影像学鉴别诊断。

桥小脑角轴外病变的主要鉴别诊断包括VSs、脑膜瘤和表皮样病变(表12.1)。在磁共振增强成像上，VSs具有典型的“冰淇淋蛋筒（ice-cream cone）”外观，病变与颞骨之间呈锐角。另一方面，CPA脑膜瘤也是对比增强病变，但它们通常不对称地位于IAC（内听道）上，并广泛附着于岩骨。此外，在CPA脑膜瘤中，通常在CT成像上容易发现岩骨的骨增厚反应。在脑膜瘤中比在血管瘤中更常见钙化。在MRI上，表皮样囊肿在T1和T2序列上跟随脑脊液的信号，仅在DWI和ADC图像上可与蛛网膜囊肿区分。

CT扫描对于后颅窝手术是非常宝贵的，因为它给神经外科医生提供了关于颅底骨结构的重要信息。IAC(内听道）的扩大VSs的典型症状，只有在CPA脑膜瘤中才会遇到这种情况。只有在CT扫描上，才有可能确定半规管和IAC的接近程度，以及颞骨气化的范围。总之，当计划VS手术时，必须获得所有可能的神经成像模式，因为它们提供了不同的后颅窝解剖信息。

非前庭神经鞘瘤的影像放射学特征与脑瘤相似。然而，术前无法区分动眼神经、滑车神经、三叉神经和外展神经鞘瘤。CT扫描可以引导神经外科医生定位肿瘤引起的颅骨缺损，尤其是三叉神经鞘瘤。在A型三叉神经鞘瘤中，可以观察到累及卵圆孔和脊柱的骨缺损。在B型和C型三叉神经鞘瘤中，岩尖被侵蚀，并在一定程度上延伸到岩骨的内侧表面。

CT血管造影或数字减影血管造影可能有助于下颅神经神经鞘瘤或舌下神经神经鞘瘤的手术治疗计划。这些诊断方式可以引导神经外科医生确定哪个椎动脉占主导地位，静脉窦的口径，以及是否可以牺牲这些血管结构。

12.5临床表现

有些VS是偶然发现的，但大多数表现为听力损失(95%)、耳鸣(63%)、失衡(61%)或头痛(32%)。VSs的神经系统症状主要是由于周围结构，如颅神经和血管或脑干受到压迫。临床症状取决于神经鞘瘤的起源、大小、病变在CPA中的扩展范围和生长速度。VSs的生长遵循一定的模式，包括以下四个阶段:颅内、脑池、脑干压迫和脑积水。每个阶段都有一系列典型的神经症状。VSs起源于前庭神经，位于IAC内。随着肿瘤的逐渐扩大，它要么填满IAC，导致其侵蚀和变宽，要么沿着阻力最小的路线在CPA中生长。IAC的加宽与VS的大小不对应。在后一项研究中，46%的患者中IAC变宽，17%的患者中存在广泛的侵蚀，36%的病例中IAC正常。与IAC正常的病例相比，IAC广泛侵蚀的患者的听力损害要严重得多。IAC内的压力是导致耳蜗神经损伤和听力障碍的因素之一( The pressure within the IAC is one of the factors that lead   to damage of the cochlear nerve and hearing   impairment)。内听道内阶段( the intrameatal stage of VS)的典型神经症状是听力丧失、耳鸣和前庭功能障碍。此阶段患者的听力图表现为高频感音神经性听力损失。听力损害起病隐匿，根据不同的系列，只有3-26%的患者出现突发性听力损失。听力障碍的机制有几种假说，包括VS的压缩力对耳蜗神经的机械性损伤、耳蜗本身的机械性损伤、内耳内液体的生化变化、迷路动脉闭塞或痉挛引起的缺血性损伤、管内压力增加等。所有这些因素的结合也可能是解释。在罕见的突发性听力损失的病例中，其原因很可能是动脉血液供应受损。在内听道内阶段也出现前庭症状(眩晕、头晕和步态不稳)。大多数情况下，它们不被患者识别，但在专门检测时总是存在。Unterberger踏步试验 （Unterberger’s stepping test)可常规用于检查疑似颞叶病变的患者，由于对侧前庭器官的代偿作用，不平衡很少致残（Disequilibrium is rarely disabling due to the compensatory role of the contralateral vestibular apparatus.）。

在第二阶段，也就是脑池阶段，听觉损伤更不严重，不平衡是主要症状。VS在不同程度上占据着CPA(图12.2)。以IAC为中心，脑池部分为椭圆形、圆形或多环状。根据其大小以及是否占据小脑-中脑池和小脑延髓外侧池，分别可从三叉神经(颅V神经)和后组颅神经出现症状。颅神经V（三叉神经）功能障碍所引起的症状很少被患者注意到。最常见的是角膜和下面部感觉减退。压迫后组颅神经导致吞咽困难、发音困难，并在后期出现完全性同侧球麻痹（Compression on the lower cranial nerves leads to dysphagia, dysphonia and in the later stages complete ipsilateral bulbar palsy）。当未经治疗的CPA神经鞘瘤患者出现术前面神经麻痹时，应记住这通常是面神经神经鞘瘤而不是VS。最常用的面神经功能分级系统是House和Brackmann (House和Brackmann 1985)所提出的。小脑半球受压导致同侧肢体不协调和步态共济失调，并向肿瘤一侧偏移。

在第三阶段，由于脑干长束受压，可以出现症状。这些症状可能会影响到身体的对侧。随着脑室增大，导致小脑严重受压，最终导致第四脑室受压。这导致梗阻性脑积水，这是最后阶段。颅内压升高和颅内压升高的所有症状都是VS发展最后阶段的特征。

VSs是生长缓慢的病变，上述症状是逐渐和隐蔽地发展的。然而，也可能出现可能是由病灶内出血或肿瘤囊肿快速扩张引起的急性神经症状加重(acute neurological deterioration)。持续梗阻性脑积水失代偿也可能是意识水平迅速下降的原因。

动眼神经神经鞘瘤（Oculomotor nerve schwannomas）是一种罕见的肿瘤。它们主要位于脚间池和海绵窦。如前所述，它们有三种主要类型。当脑池型肿瘤生长时，它们会在桥前池中扩张，并可能导致脑干受压。由于不同程度的动眼神经功能障碍，几乎总是以复视为主要症状。其他症状可能是由于压迫其他颅神经。颅内压升高(ICP)也很常见。

滑车神经鞘瘤（trochlear nerve schwannomas）患者的常见表现为颅神经IV（滑车神经）麻痹、三叉神经症状、头痛，如果肿瘤大到足以引起脑干压迫，还可能出现长束体征(long-tract signs)。然而，只有一半的患者出现滑车神经麻痹，这可能是由于肿瘤缓慢生长过程中产生的代偿机制。尽管随着时间的推移会逐渐改善，在超过40%的术后患者中持续存在颅神经IV（滑车神经）麻痹。

三叉神经鞘瘤（trigeminal schwannomas）患者最常见的症状是三叉神经感觉障碍，包括感觉异常或麻木(74-96%的患者)，通常出现在三叉神经的多个分支;三叉神经运动障碍(33-60%)；面部疼痛(15-34%)；20-44%的患者出现头痛;复视(15-52%)，很少有听力障碍和共济失调。颞肌和翼状肌萎缩是常见的(24-60%的患者)。在36-82%的患者中，角膜反射会减弱。大的三叉神经鞘瘤可导致颅内压升高的症状。三叉神经鞘瘤引起的面部疼痛应与三叉神经痛的典型疼痛相鉴别。这些肿瘤引起的疼痛是持续的或阵发性的刺痛，但通常没有触发机制，这是典型的三叉神经痛。此外，卡马西平对三叉神经痛疼痛有潜在影响，但对三叉神经鞘瘤没有任何作用。

外展神经鞘瘤（abducens nerve schwannoma）患者的主要症状为颅神经VI（外展神经）麻痹所致复视。在较大的肿瘤中，可能会出现由于压迫其他颅神经或脑干而引起的各种症状。报道了一例罕见的外展神经鞘瘤瘤内出血病例，临床表现为突发性头痛、恶心和畏光(sudden headache, nausea and photophobia)。

VSs患者很少出现面瘫。然而，这与面神经鞘瘤不同，面神经鞘瘤通常表现为不同程度的面神经麻痹。因此，对于面神经麻痹患者，CPA病变局限于IAC应怀疑面神经神经鞘瘤。然而，27-54%的患者没有面神经麻痹。其他常见的症状有听觉障碍、耳鸣和眩晕。最初的症状和诊断之间的间隔通常很长，可能是由于与Bell面瘫(Bell’s palsy)相混淆。

对于所有进行性颅神经VII（面神经）麻痹患者或6个月后面神经功能无改善的贝尔面瘫患者，建议进行MRI扫描。

耳蜗神经鞘瘤（Cochlear nerve schwannomas）极为罕见。它们通常在手术中被识别出来。这些患者的主要症状是严重的听觉障碍和耳鸣，但不伴有眩晕。

颈静脉孔神经鞘瘤的症状主要是由于周围结构受到压迫。根据Samii的研究，81%的患者表现为后组颅神经缺损，75%的患者有听力障碍，44%的患者有小脑受压症状，31%的患者有舌半萎缩，25%的患者有面瘫，13%的患者有面部感觉改变。

术前，根据临床表现和神经影像学，鉴别诊断为VS、JF神经鞘瘤和颈静脉球瘤。如前所述，20-25%的JF神经鞘瘤伴面神经麻痹，属于不典型的面神经麻痹。缺乏VS典型的IAC特征性改变，也使JF神经鞘瘤的诊断更有可能。

舌下神经鞘瘤（hypoglossal nerve schwannoma）患者通常在80%的患者中出现半侧舌肌萎缩(hemi-atrophy of the tongue)。其他常见症状是枕下头痛(33%)和颈静脉孔症状，尤其是颅内型组。当这些神经鞘瘤达到相当大的尺寸时，也可能出现脑干受压迫症状。

12.6治疗方法

VSs的最佳管理仍然存在争议。在决策过程中必须考虑多种因素。这些因素与肿瘤的类型、大小、脑干压迫程度等特征以及患者的神经系统和全身状况有关。最终，应该考虑病人的期望。目前，VS手术不仅仅是一种拯救生命的手术。手术的功能结果和生活质量成为重要的问题。手术程序的决定应基于个体化考虑、适应证、风险-收益比和对每位患者的预后影响。偶然诊断的小VSs是另一个肿瘤亚组，需要单独考虑。

这些肿瘤有三种主要的治疗选择，包括保守治疗或“观察等待”政策、手术治疗和各种形式的放射治疗。

“观察和等待”或“等待和扫描”策略包括进行定期MRI扫描以排除肿瘤生长。这一策略的合理性在于VSs的生物学行为是不可预测的:有些不生长，有些生长缓慢(每年不到2毫米)，有些生长更快(每年>2毫米)。最初对于偶然发现的小VS，老年人或伴有多种合并症的小肿瘤和轻度稳定症状的患者，小肿瘤和完全听力丧失的患者，仅听力一侧的VS患者，或不愿接受手术或放疗的患者，观察是可接受的选择。诊断后，应在6个月内进行对比MRI检查，然后至少5年每年检查。大多数研究表明，生长速度在诊断后的第一年最高，此后减慢。研究表明，在确诊VS的头5年观察中，有64%的患者可以用来预测这些肿瘤的自然史。应考虑到处于脑池阶段的VSs有继续生长的趋势。在大多数研究中，肿瘤生长速度与患者的性别、年龄或肿瘤大小之间没有建立相关性。重要的是，囊性VS容易表现出快速和突然的生长，可能导致听力突然恶化，所有这些患者都不适合保守治疗(图12.5)。

VS治疗的主要目标是保留神经功能、面神经功能、听力等。在“观察和等待”期间，无法预测听力是否会恶化，因为听力的下降并不总是有潜伏的开始，也不像肿瘤的大小那样逐渐发展，这是由其多因素起源所解释的(图12.1)。对于小的管内VS、有着有效听力且保留BAEP(脑干听觉诱发电位)的年轻患者，保留听力手术可能是更好的选择(图12.2、12.3、12.4和12.5)。

显微手术切除VS是大VS(直径>3厘米)，囊性肿瘤，或具有相当大的肿块效应的肿瘤。对于较小的肿瘤，可以选择放射外科来替代显微手术。两种方法的功能结果是相似的，但只有手术有可能最终治愈患者。前提是外科医生在该领域经验丰富，并且有足够的病例量。手术的目的是完全切除肿瘤并保留完整的神经功能(包括听觉和面神经功能)。在经验丰富的手术下，保存90%以上的面神经的解剖(Anatomical preservation of the facial nerve is achieved in more than 90% of the cases in experienced hands.)。根据肿瘤大小的不同，在52-98%的患者中得以实现功能保留。Samii等在2006年发表的一项研究中，对200名采用乙状窦后入路手术治疗VSs的患者进行了研究，其中62%的患者术后2周面神经功能良好，14%的患者面神经功能良好(HB III级)。在中小型VS中，98%的患者在12个月的随访中具有良好的面神经功能(HouseBrackmann I或II级) 。听力是良好生活质量的重要决定因素，在VS手术中应尽可能保留听力。在同一项研究中，51%的患者保留了功能性或可使用的听力，而84%的患者保留了耳蜗神经的解剖连续性。目前的VS手术模式是大小影响听觉损伤。然而，在所有术前听力良好或有用的患者中，无论VS大小，都必须尝试保留耳蜗神经，患者是否仍有可用的听力是某种手术入路的指征之一(图12.5)。颅中窝入路和乙状窦后入路均可保留听力。一般来说，颅中窝入路适用于位于IAC深处的小的外侧VSs，而乙状窦后入路适用于对小脑和脑干有相当压迫的任何大小的肿瘤(图12.6)。

放射外科现在变得越来越可行，并被确立为VS管理的主要治疗方式之一。由伽玛刀，射波刀，或直线加速器进行放射外科(SRS)治疗(见章节)。据报道，直线加速器SRS治疗后的影像肿瘤控制率为88.5%至100% ，和伽玛刀后的SRS治疗从71到100% ， 10年时肿瘤控制率从65.7%到91% 。一般情况下，随访时间越长，肿瘤控制率越低。对小于3cm的VS，一般建议采用SRS 治疗。较大的肿瘤越来越多地采用外科和放射外科联合治疗。对于较大的VS患者，即使保留了面神经，也可能出现暂时性面神经功能障碍，降低患者的生活质量。为了避免这种情况，将肿瘤最紧密附着的部分留在神经上可能是合理的。这部分随后可以通过放射外科治疗。重要的是，肿瘤残余应尽可能小，这样做，放射外科的风险被最小化。计划的部分或囊内肿瘤切除和随后的放射外科不能被认为是合适的策略。残体的体积与放射外科治疗相关的发病率和疗效相对应。另一方面，术前预测VS囊是否牢固地附着在神经结构上，是不可能的。因此，尝试完全切除肿瘤总是合理的。

患者的一般功能状态(例如用Karnofsky一般表现状态测量，KPS)比患者的年龄重要得多。例如，KPS<70、65岁以下的患者更适合放射外科，而KPS-100、75岁、无合并症的患者可以作为手术候选人进行讨论。

另一组特殊的患者是神经纤维瘤病2型患者。每一位年龄在30岁以下被诊断为双侧VSs或脑膜瘤的患者都应进一步进行基因评估，以确定他们是否有NF2基因突变。NF2病例的困境是是否提供早期治疗(手术或立体定向放射外科(SRS))，有可能保留长期听力或推迟手术，直到有用的听力丧失。肿瘤大小是手术的绝对指征:大的或正在生长的肿瘤应通过手术切除。在这些病例中，NF2患者听力正常的一侧有小肿瘤，则决定更为复杂，应考虑多种因素。在NF2患者中，SRS可以替代手术。然而，从长期来看，NF2患者的肿瘤控制率和听力保存率比散发性患者差，对于有症状的NF2型伴有VSs扩大的患者，推荐使用SRS。据报道，SRS治疗后10年的肿瘤控制率约为81%，5年随访时听力保留率为48% 。根据一项最大的系列研究。

近几十年来显微外科技术的进步使三叉神经神经鞘瘤手术围手术期的发病率和死亡率显著降低。此外，在最大的系列中，70%以上的病例实现了全部或近全部肿瘤切除。只有在没有蛛网膜剥离面或肿瘤浸润邻近结构的情况下，才应接受少于全部切除的肿瘤。有许多合并症和一般情况较差的患者是放射外科的候选人。根据Sun和Snyder最新的一项大型研究，放射外科实现的肿瘤控制率分别为86.5%和77.3% 。SRS患者原有症状神经系统改善的可能性较小，颅神经发病率更高。Samii等人认为，三叉神经鞘瘤患者的最佳治疗方法是在保留神经功能的情况下完全切除肿瘤。在部分肿瘤不能安全切除的情况下，次全切除和放射外科也是一种可行的选择。

面神经鞘瘤患者的治疗也存在争议。在偶然发现没有神经症状的面神经鞘瘤时，一些作者建议等待观察策略，直到神经功能障碍出现。对此的解释是这些肿瘤生长缓慢。即使存在一些神经功能障碍(House-Brackmann I-II)，一些神经外科医生仍然建议保守治疗，希望在可能的情况下保留面神经功能。对于面神经麻痹(House-Brackmann III级或更严重)或肿瘤迅速扩大的患者，唯一合理的选择是手术切除肿瘤和面神经重建。另一方面，其他作者建议在诊断后立即手术切除肿瘤以保持听觉功能。一些作者建议，切除部分肿瘤以保留面神经功能。对于先前存在的面神经麻痹，建议更多的根治性手术。

12.6.1手术干预

神经外科切除局部神经鞘瘤是相当具有挑战性的。直到1894年，英国外科医生Charles Balance爵士完成了第一次成功的CPA肿瘤手术。肿瘤是通过外科医生的手右枕下颅骨切除术。患者手术后恢复，尽管神经预后不佳(面神经完全麻痹)，但18年后仍存活。苏格兰外科医生Thomas Annandale是第一个成功切除VS的人。包括Victor Horsley, von Eisenberg和Fedor Krause在内的许多神经外科医生进一步完善了CPA的手术。Harvey Cushing提出囊内肿瘤减积术作为一种减少围手术期并发症和发病率的方法。Walter Dandy提出了完全切除肿瘤的概念，以尽量减少复发率，尽管围手术期死亡率较高。所有这些神经外科医生都建立了现代显微外科手术的里程碑。CPA入路和VS切除一般分为后入路和外侧路(图12.7)。19世纪末，Fedor Krause引入了乙状窦后枕下入路，该入路至今仍在使用。外侧入路包括通过颞下入路(中颅窝入路)或乳突入路(乙状窦前入路、迷路入路等)不同程度地切除部分岩骨。两组方法各有优缺点，如表12.2所示。在决定患者的正确入路之前，应该考虑一系列因素，包括VS的大小，CPA的延伸或IAC的定位，患者的年龄，神经状态(听力保留)，最重要的是外科医生的经验。神经功能的保存，如果可能的话，神经功能的恢复是至关重要的。

（下略）

12.6.2放射治疗

传统的外放射治疗(EBRT)在过去被用作VSs次全切除术后的辅助治疗。剂量在50-55 Gy范围内的EBRT可显著降低手术后VSs的复发率。然而，在90%以上切除的VSs中，RT对复发率没有影响，并且与RT的多重副作用(颅神经麻痹、脑干水肿、脑干缺血、认知能力下降、继发肿瘤)有关。

直到1969年，Leksell 才将伽玛刀的立体定向放射外科(SRS)引入VS治疗。从那时起，SRS已被确立为治疗VSs的主要方法之一。SRS治疗指的是在脑的一个小的靶区域进行高剂量辐射的高精度传递。它可以通过使用60Co(伽玛刀)发射的伽马射线或直线加速器(LINAC)发射的X射线来进行。它也可以在单次分割进行，称为SRS或在多个部分，称为立体定向放疗(SRT)。立体定向(stereotactic)一词用来强调这个过程的精确性(来自希腊语“stereo”意味着三维的，“taxis”意味着安排、秩序[from Greek “stereos” means three   dimensional and ‘taxis’ means arrangement,   order])。早在1969年，Leksell就使用了立体定向框架实现了这一高精度。目前主要采用无框架进行SRS治疗。

通常，在10-20分钟的时间内，以单次分割将辐射剂量<13 Gy照射至VS。大多数研究表明，无论照射至肿瘤瘤床的照射<13 Gy或>13 Gy ，肿瘤控制率没有差异。然而，导致使用较小剂量分割的更重要的事实是，随着辐射剂量的降低，听力保护的可能性更高。为了避免听觉损伤，对耳蜗的辐射剂量是至关重要的。耳蜗剂量被强调为听力保护的基石(The cochlear dose is emphasized as a cornerstone of hearing preservation)。保持听力者平均耳蜗手术剂量为3.7 Gy，听力受损者平均耳蜗受照剂量为5.33 Gy。对VS提供足够的辐射，以达到肿瘤控制和最小的耳蜗辐射剂量是当代SRS的目标。据报道，低于3gy的耳蜗辐射剂量是听力保存的有利预后因素。10年随访后，单次SRS治疗的肿瘤控制率为90.8% 。最近一项对使用GK的SRS治疗患者进行近7年随访的研究报告显示，大于10cm3的VSs影像学控制率约为78.6%，小于20cm3的VSs影像学控制率估计为83.2% 。他们还提出，大小可能不是SRS治疗的禁忌征。

由于动眼神经神经鞘瘤手术治疗时颅神经III型麻痹的手术风险较高，SRS似乎是一种合理的选择。在对7例接受SRS治疗的动眼神经神经鞘瘤患者的回顾中，约90%的患者观察到近2年的无进展间隔。对于较大的肿瘤或有肿块占位效应较大的肿瘤需要手术治疗时，次全切除保留颅神经功能和术后SRS治疗是一种合理的治疗方案。

2017年发表的一组来自瑞士洛桑的滑车神经和外展神经鞘瘤患者的研究结果显示，GK-SRS对这些罕见的神经鞘瘤有一些令人鼓舞的结果。他们报告了100%的肿瘤控制率和大约30%的患者症状改善。只有一名患者之前接受过手术作为减瘤措施，所有患者都接受了12 Gy的剂量。

立体定向放射外科已被提出作为替代或辅助手术治疗三叉神经神经鞘瘤。直径小于30mm的三叉神经鞘瘤患者中，88.5%的患者在SRS治疗后肿瘤缩小。然而，SRS治疗的颅神经发病率更高，原有神经功能的改善可能性较小。

颈静脉孔神经鞘瘤也可应用GK-SRS治疗。然而，这种治疗JF肿瘤的经验仍然有限，遗憾的是，在 SRS治疗VS中获得的大量经验不能推断到这些神经鞘瘤，因为它们起源于不同的颅神经，具有不同的定位。在27例经GK-SRS治疗的JF神经鞘瘤患者中，使用14.6 Gy的剂量后，96%的患者肿瘤得到控制(44%的患者肿瘤变小)。在92例接受12.5 Gy 的GK-SRS治疗的JF神经鞘瘤患者中，报告的3年无进展生存率为93%，5年的为87%，10年的为82% 。该研究证明SRS可能是治疗JF神经鞘瘤患者的可行选择。然而，尽管辐射剂量较低，但JF神经鞘瘤患者在接受GK-SRS治疗后出现的永久性颅神经障碍比VS患者更大(。一般来说，我们的建议是保留放射外科针对老年患者、有多种合并症的患者、不适合手术的患者，和不愿接受手术的患者。

12.6.3新的治疗方式

到目前为止，在前庭神经鞘瘤的治疗中化疗的作用不大。然而，新的治疗方法可能即将出现。它们可能对NF2病例特别有帮助，因为在这些患者中，遗传缺陷易导致终生形成多发性中枢神经系统肿瘤(即脑膜瘤)。血管生成在肿瘤生长中起核心作用。在新生血管生成中血管内皮生长因子(VEGF)起重要作用。贝伐单抗是一种抗VEGF的单克隆抗体。许多研究和报告支持在不适合或拒绝手术或SRS (SRT)治疗的患者中使用贝伐单抗作为单药治疗。88%的患者在第一年和54%的患者在第三年，经5mg /kg/2周的静脉注射贝伐单抗后，影像学肿瘤消退和听力改善。持续使用贝伐单抗可能会导致预期的肿瘤控制，但代价是一些严重的副作用，包括高血压、蛋白尿、血栓形成和出血。贝伐单抗的副作用和通过血脑屏障的缓慢渗透导致了超选择性动脉内应用抗体的想法。两种激酶抑制剂的组合已被提出作为VSs的新的化疗方案。AZD2014是mTORC1和mTORC2途径的双重抑制剂，而达沙替尼（ Dasatinib ）是一种多激酶抑制剂。两种mTOR通路在NF2缺失的脑膜瘤中被激活。两种药物(AZD2014和Dasatinib)均抑制肿瘤生长，但联合使用时，对VS细胞生长的抑制产生了协同效应。这种新疗法尚未获得FDA的批准。有报道称，沙利度胺（Thalidomide）的一种衍生物——免疫调节剂铂马来度胺（Pomalidomide）可缩小NF2患者的脊髓神经鞘瘤，因此有人建议对其进行进一步研究。患者接受了多发性骨髓瘤的铂马来度胺治疗，同时在对照成像中证实了先前存在的脊髓神经鞘瘤的减少。

12.7随访与预后

在过去的几十年里，VS的管理有了很大的进步。从以前仅仅是挽救生命的程序，目前它的目标是保持病人的生活质量。如前所述，这一目标可以在大多数患者中通过可用的治疗方案或其组合来实现。根据最大的患者系列，90-99%的患者实现了肿瘤完全切除。剩余肿瘤的大小是预测肿瘤复发的重要指标。显微手术切除肿瘤后复发率为0.5-5%。术后随访影像是诊断复发的必要条件。术后第一次MRI应在术后6个月内进行，然后每年进行一次。在最初的3年年度控制期间，如果全部切除，随访可在2或3年内进行。如有肿瘤残留，应每年复查MRI。在SRS治疗之后，推荐的第一年随访影像每3 - 4个月至每6个月一次。在第2至第5年，大多数研究建议每年或每6个月进行一次MRI扫描。5年后，建议每年或每2年进行一次MRI扫描。在SRS治疗后的随访期间，如果有肿瘤进展的影像学征象，患者应考虑显微外科切除肿瘤或进一步的SRS治疗。很少的关于SRS再治疗的研究显示，81.8%至100%的患者的肿瘤消退或肿瘤控制。

12.8结论

在过去的几十年里，脑和脊髓神经鞘瘤的治疗取得了长足的进步。以前的重点是保存和延长生命，而目前的目标是保留所有神经功能并提供良好的生活质量。最佳治疗方案的选择包括根治性手术，肿瘤次全切除，放射外科，而放射外科必须在每个病例中个体化进行，以实现这一目标。