【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到四川大学华西医院的徐建国教授，为我们解读并分享最新发表在《新英格兰医学杂志》上的关于新诊断乳头型颅咽管瘤的BRAF-MEK抑制治疗的研究成果。
一、研究概述
颅咽管瘤是一种罕见但难以治疗的上皮性脑肿瘤，年龄调整发病率为0.19/100,000人。这种具有局部侵袭性的肿瘤位于鞍区，毗邻视交叉生长，且常常压迫至下丘脑、垂体、第三脑室、脑干及主要的脑动脉。因此，颅咽管瘤可能在临床上导致相当严重的神经损伤后遗症。颅咽管瘤的手术治疗、放疗或手术+放疗的联合治疗通常与视力丧失、神经内分泌功能障碍和记忆丧失等临床症状相关。
由于过去对颅咽管瘤的分子驱动因素未完全了解，这类肿瘤的有效药物疗法发展缓慢。颅咽管瘤有两种组织学亚型，分别是造釉细胞型和乳头型。一项关于颅咽管瘤的遗传学分析（doi：10.1038/ng.2868）显示，超90%的乳头型颅咽管瘤（PCP）患者存在BRAF V600E突变。这种突变也存在于某些黑色素瘤中，最近美国食品药品监督管理局（FDA）批准了通过抑制BRAF和MEK治疗黑色素瘤及其他存在BRAF V600E突变癌症的疗法。但是，目前关于BRAF-MEK抑制剂治疗对未经放疗的颅咽管瘤患者的安全性和有效性数据仍然不足。
最近，一项小型II期单臂临床研究评估了BRAF-MEK抑制剂联合治疗新诊断BRAF V600E突变型PCP（未接受放疗）的治疗效果，相关结果于2023年7月13日发表在《新英格兰医学杂志》上。
2018年2月20日至2020年3月31日期间，共有17例患者入组，其中1例患者因合并用药不符合纳入条件。符合条件的患者均在组织学上证实为BRAF V600E突变型PCP、有可测量病变（定义为正交位直径≥10mm的二维可测量病变），且先前未接受过针对PCP的放疗或全身性治疗。
符合条件的16例患者接受了BRAF-MEK抑制剂组合“维莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）”的治疗，一个周期为28天；患者需每日两次口服维莫非尼共960mg（28天），同时每日一次口服考比替尼60mg（21天）。研究的主要终点是客观缓解率，通过前4个治疗周期的体积测量数据进行评估，病变的局部二维测量根据改良神经肿瘤应答评估（RANO）准则进行。次要终点包括无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）、以有/无强化体积定义的缓解率、缓解持续时间和不良事件。
结果显示，在16例患者中，15例（94%；95% CI，70~100）得到了持续的部分客观缓解或更好的治疗结果。肿瘤体积缩小率中位数为91%（68~99）。中位随访时间为22个月（95% CI，19~30），中位治疗周期数为8个周期。12个月PFS估计为87%（95% CI，57~98），24个月PFS估计为58%（95% CI，10~89）；12个月和24个月的OS均为100%。
安全性方面，共12例患者发生了3级不良事件，其中在≥2例患者中观察到的3级不良事件包括皮疹、脱水、碱性磷酸酶水平升高和校正QT间期延长；2例患者发生了4级不良事件，包括1例高血糖，1例肌酸激酶水平升高；不良事件经治疗医生确定可能与治疗有关。3例患者因不良事件停止治疗，其中位治疗持续时间为31天。1例患者无缓解，治疗8天后因毒副作用（3级过敏反应和2级急性肾损伤）停止治疗。
此外，研究者还进行了探索性分析，在14例患者中评估了治疗后肿瘤放射影像体积缩小情况：治疗前的中位总体积为3.8mL（0.2~23.4），治疗后为0.3mL（0.0~3.2）；治疗前，14个肿瘤均比邻视交叉，治疗后仅6个肿瘤与视交叉相邻。
综上，这项由生物标志物驱动的PCP试验显示，所有接受了≥1个周期维莫非尼+考比替尼治疗的患者，均得到了持续的部分客观缓解或更好的治疗结果。为了进一步了解这些研究结果是否可沿用至复发颅咽管瘤，该研究的第二组分析正在入组放疗后复发的相关患者。
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文章来源
Brastianos PK, Twohy E, Geyer S, et al. BRAF-MEK Inhibition in Newly Diagnosed Papillary Craniopharyngiomas. N Engl J Med. 2023;389(2):118-126. doi:10.1056/NEJMoa2213329
二、作者自述
三、徐建国教授的权威解读
通过这项研究可以看到，近乎所有患者都对BRAF-MEK抑制剂治疗有放射影像学反应，且后续获得了长期的稳定性，这为通过无创或微创诊断的BRAF V600E型PCP接受靶向药物治疗提供了重要依据。患者接受维莫非尼+考比替尼治疗后，其大体肿瘤靶区（GTV）显著缩小，这进一步表明，进行药物治疗可能通过缩小肿瘤体积以提高手术全切的可行性来改善患者临床预后。但是BRAF-MEK治疗以后多久手术或采取其他治疗在本研究中并未提及。同时，本研究也未探索可实现PCP持久控制的药物治疗持续时间。因此，如何使PCP患者在接受BRAF-MEK抑制剂治疗时能够最大程度获益仍需继续研究。
此外，目前尚不清楚是否一定需要通过BRAF-MEK双靶向抑制来治疗PCP。这个问题很重要，因为在本研究中75%（12/16）的患者在治疗期间发生了3级不良事件，其中31%（5/16）的患者因毒副作用停止治疗。虽然研究者所报告的毒副作用范围与其他BRAF-MEK抑制剂研究中显示的结果相似，但是，较高的不良事件发生率还是会为其长期日常治疗带来一定的阻碍。因此，探索BRAF-MEK抑制剂给药频率、剂量、同一靶点不同药物治疗效果以及是否联用等用药方案，将为RAF V600E型PCP的靶向治疗提供更为精准的治疗方案。
总的来说，BRAF V600E型PCP有望成为可被药物治愈的颅内肿瘤。
专家介绍
徐建国 教授
四川大学华西医院
医学博士后，教授，主任医师，博士研究生导师，神经外科主任
四川省学术和技术带头人，中国医师协会神经外科分会常委、颅底外科学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会副主任委员，中国研究性医院协会神经外科分会副主任委员，海峡两岸医药协会神经外科专委会颅底外科学组组长，中国医师协会神经修复学专业委员会脑肿瘤术后功能重建学组组长，四川省医师协会颅底神经外科学组组长，成都市医学会神经外科分会候任主任委员
擅长颅底外科（如垂体腺瘤、颅咽管瘤、鞍结节和蝶骨嵴脑膜瘤、前床突脑膜瘤、错构瘤、脊索瘤等），国内外核心期刊上发表论文100余篇，63篇刊登在Neurosurgery、J Neurosurg、J Neuro-oncology、Neurology等国外权威杂志上。主持国家自然基金面上项目3项，获得中华医学科技进步奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、国家发明专利1项，2016年“王忠诚医师奖”获得者
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