《The Lancet Oncology》杂志 2022 年10月刊载[23(10):e469-e478.]瑞士、英国、比利时、丹麦、荷兰、意大利、德国、挪威的Nicolaus Andratschke , Jonas Willmann , Ane L Appelt , 等17位专家联合撰写的《欧洲放射与肿瘤学会和欧洲癌症研究与治疗组织关于再程照射的共识:定义、报告和临床决策。European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus on re-irradiation: definition, reporting, and clinical decision making》（doi: 10.1016/S1470-2045(22)00447-8.）。

对于局部复发或与先前照射部位相邻的新肿瘤，可以考虑再程照射（Re-irradiation），以实现对癌症患者的持久局部控制，否则治疗选择很少。随着新的放射治疗技术的使用，包括适形治疗计划、图像引导和短分割方案（ conformal treatment plans, image guidance, and short fractionation schemes），在临床环境中对不同部位进行再程照射的使用正在增加。然而，关于再程照射的前瞻性证据很少，我们对潜在的放射生物学的理解也很差。我们关于再程照射的共识旨在协助再程照射决策，并使不同形式的再程照射分类和报告标准化。这一共识得到了欧洲放射治疗和肿瘤学会以及欧洲癌症研究和治疗组织的认可。在日常临床实践和研究中使用这种分类将有助于准确理解再程照射的临床意义，并允许交叉研究比较。以统一方式收集的数据可用于将来根据临床证据提出再程照射建议。共识文件基于适应性特尔斐过程（adapted Delphi process），并根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)对文献进行了系统综述。

引言

越来越多的癌症患者采用高剂量放射疗法治疗体部先前接受过放射治疗的部位，这通常被称为再程照射（re-irradiation）这种增加可能是由于新的放射治疗技术提高了计划和递送的精度，避免了对危及器官的超量剂量（ avoiding excessive dose to organs at risk）而不影响靶覆盖（without compromising the target coverage），以及对放射治疗后复发，或与以前的照射部位相邻处使用高剂量的新放射治疗方案，提供消融剂量的可能性（without compromising the target coverage）。此外，从基于CT的治疗计划中获得更可靠的先前剂量信息和更好的剂量计算算法，有助于更准确地评估累积剂量和与旧辐射野的重叠。因此，进行再程照射的适应证可能包括局部复发、邻近新发原发肿瘤或对转移性疾病的局部消融治疗（local recurrence, adjacent new primary tumours, or local ablative treatment for metastatic disease）。为了达到治疗目标，从减轻或预防症状到局部消融，并有可能治愈，可以应用全谱放疗技术进行再程照射，包括外部射束光子放疗和粒子治疗(包括质子)，并使用调强放疗、体积调强电弧治疗或近距离放疗。外部射束放疗技术可用于放射外科和立体定向消融放疗。关于再程照射的高水平前瞻性证据很少，特别是关于最佳患者选择和高累积剂量的安全性（ optimal patient selection and the safety of high cumulative doses）。在临床层面上，再程照射的定义还没有达成共识。现有的临床再程照射方法大多基于专家意见和回顾性研究，报告质量参差不齐，对再程照射的定义也不同。此外，我们对潜在放射生物学的理解主要局限于临床前研究和回顾性临床模型研究。因此，除了少数例外，几乎不存在可靠的再程照射剂量限制。缺乏标准化的需要和高水平证据，反映在过去8年发表的针对特定解剖位置或放疗技术的各种再程照射专家共识指南中，旨在为决策提供指导。我们找到了六项再程照射指南并评估了全文。筛选这些指南的参考文献，确定了另一个再程照射指南。指南重点介绍了前列腺癌放疗后前列腺内复发的近距离放疗和立体定向体部放疗，盆腔再程照射的立体定向体放疗，非小细胞肺癌的根治性胸部再程照射的立体定向体放疗，局部复发鼻咽癌的调强放疗，复发性胶质母细胞瘤的调强放疗，乳腺癌的调强放疗。目前还不存在针对再程照射的研究报告的建议，但需要对结果进行比较，并促进在临床实践中安全实施再程照射。在缺乏高水平证据的情况下，需要基于共识的建议作为再程照射的指导，以确保共同标准。

在这个由欧洲放射与肿瘤学会(ESTRO)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)认可的国际专家特尔斐共识中，我们提出了一个普遍适用的再程照射定义和标准化的命名法，以描述符合(或不符合)再程照射标准的临床情况。此外，我们还为临床研究报告和临床实践决策提供建议。

方法

我们在ESTRO-EORTC欧洲辐射基础设施(E²- RADiation)项目(NCT03818503)的前瞻性观察性ReCare队列(EORTC RP-2011)的实施过程中形成了这一共识，该队列旨在收集高剂量再程照射的安全性和有效性的真实数据，并得出基于证据的安全再程照射剂量限制。本共识文件基于经过调整的特尔斐流程，并得到EORTC董事会和ESTRO科学委员会的认可。特尔斐过程的17名小组成员(包括除JW和NAl外的所有作者)被选中代表涉及放射治疗的不同专业，以便涵盖再程照射的临床和技术方面。小组成员应具有临床背景和关于不同肿瘤实体、放疗技术和再程放疗的既定科学知识。选择来自不同欧洲国家的女性和男性，以确保小组的多样性，并代表广泛的意见和临床实践。小组成员从ESTRO和EORTC网络中选择(附录p 2)。

系统综述

我们对2020年1月1日至12月31日再程照射出版物的报告质量进行了系统综述，以支持再程照射临床研究中缺乏标准化报告的假设。我们根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南(附录p 3)进行了系统综述。由一名作者(NAl)对文章进行审查、选择和分析以提取数据。两位作者(NAn和JW)回顾了结果。

特尔斐共识过程

采用适应性特尔斐过程就三个不同的主题达成共识:(1)再程照射的定义和不符合拟议再程照射标准的放射治疗再次治疗情景的附加命名;(2)再程照射研究报告准则;(3)对临床再程照射决策的建议(附录p 34)。

这三个主题是独立开发的，首先是小组成员之间的基线评估，然后是三轮共识形成(主题1-3)，并确定报告的优先顺序(仅主题3)。每一轮都包括使用谷歌表格进行在线调查，然后通过视频会议进行虚拟会议和讨论。小组成员可以在5分李克特量表上对不同的项目进行投票(1:非常同意，2:同意，3:不确定，4:不同意，5:非常不同意)。小组成员之间的一致程度被定义为“强烈同意”和“同意”的总票数比例。在第三轮投票后未能达成共识的发言被排除在外。分轮审议是必要的，以便在不需要额外表决的情况下改写发言的措词以使其清晰。要达成共识，至少75%的小组成员同意是必要的。小组成员可以添加自由文本评论，以表明他们认为是否需要进行任何调整或补充。在线投票轮后，小组成员在虚拟会议上讨论结果。如果没有达成共识，小组成员在下一轮讨论和调整项目后再次投票。一旦达成共识，只允许对措辞进行微小的修改。对于报告指南，小组成员根据再程照射研究中需要、推荐、可选或不相关的项目对不同项目进行优先排序(附录)。

发现

再程照射研究的报告水平

系统综述纳入了493项研究(附录pp 5-33)，显示2000年至2020年关于再程照射的临床研究显著增加(附录p 4)。大多数出版物为回顾性队列研究(493项研究中有390项[79%])，72项(15%)为前瞻性临床研究，31项(6%)为系统综述。大多数研究仅包括在单个解剖部位进行再程照射治疗的患者(475例[96%];其中头颈部156例(32%)，脑部117例(24%)。值得注意的是，样本量通常很小，493项研究中有300项(61%)包括50名或更少的患者。中位随访一致报道(431[87%])，493项研究中有327项(66%)的中位随访超过12个月，以可靠地评估长期后遗症。在这两个关键终点中，460项(93%)研究报告了总生存期，485项(98%)研究报告了毒性。在纳入的研究中，只有40项(8%)报告了再程照射后的生活质量。所有的放疗方式都被应用于再程照射。265(54%)的研究采用外射束光子放疗进行再程照射，其中3D适形放疗(n=75)，调强放疗或容积调强电弧治疗(n=64)，或对颅骨(n=46)或颅外靶点(n=80)进行立体定向再程照射。相比之下，39项(8%)的研究报告了粒子治疗再程照射，而与靶部位无关。近距离放射疗法（Brachytherapy）是

纳入的研究中有46项(9%)涉及了这些问题，但只有6项(1%)研究使用了术中放疗技术。其余的研究中有129项(26%)包括不同的技术(主要是外射束光子放疗)或联合方式(例如，光子或电子外射束放疗加热疗)，而很少有研究应用实验治疗(n=2;半连续低剂量率远程治疗和脉冲低剂量率放疗)或对所使用的技术有明确信息(n=6)。

所有的研究都至少报道了再程照射的处方剂量，大多数(464[94%])也报道了先前放疗疗程的剂量。只有71项(14%)研究报告了在再程照射治疗计划中应用于危及器官的剂量限制，只有83项(17%)研究报告了危及器官的累积剂量体积参数，只有38项(8%)研究报告了靶体积，如最小、最大、平均或中位剂量以及基于绝对或相对体积的剂量。30项(6%)研究报告了从三维剂量分布的总和得出的累积剂量，没有重新计算以考虑分割计划，而124项(25%)研究报告了没有使用治疗计划的处方剂量的数值总和。总的来说，很少报道累积剂量的参数，也不一致。103项(21%)研究报告了2Gy分割(EQD2)的等效剂量，120项(24%)研究报告了生物效应剂量，只有两项(1%)研究报告了等效均匀剂量（ equivalent uniform dose）。

靶体积和危及器官的重要累积剂量体积参数的报告很差，生活质量参数的报告也是如此，这使得，如果不是不可能的话，大多数已发表结果的临床转化的安全性和有效性评估具有挑战性。

再程照射的定义

在特尔斐共识小组成员进行基线评估后，整理了14个潜在的再程照射定义特征，并将其分为四类(照射区域、处方剂量、治疗间隔时间和治疗间放疗重叠程度[irradiated region, prescription dose, time interval between treatments, and degree of overlap of radiotherapy between treatments;];附录p 35)。对三个类别最终达成共识，被纳入再程照射的最终定义:(1)一个新的放射治疗过程，(2)辐照体积重叠，或(3)有累积剂量毒性的担忧[ Three of the   categories eventually reached consensus to be included   into the final definition of re-irradiation: (1) a new course   of radiotherapy, (2) overlap of irradiated volumes, or  (3) having a concern for toxicity from cumulative doses.]。

学组成员（The panellists）就再程照射的定义达成一致:“再程照射是一个新的放射治疗过程，或是(不考虑毒性问题)照射以前的照射体积，或是累积剂量引起毒性问题”[“re-irradiation is a new course of radiotherapy, either to a previously irradiated volume (irrespective of concerns of toxicity) or where the cumulative dose raises concerns of toxicity”.]。

因此，再程照射是两种情况的总称，我们将在本共识中通过具体1型或2型再程照射来区分这两种情况:1型再程照射是一种新的放疗过程，与以前疗程的辐照体积有几何上的重叠，而2型再程照射是一种新的放疗过程，涉及累积剂量的毒性，但与以前疗程的辐照体积没有重叠（ re-irradiation type 1 is a new course of radiotherapy that has geometrical overlap with the irradiated volume of previous courses, and re-irradiation type 2 is a new course with concerns of toxicity from the cumulative doses but in which there is no overlap with the irradiated volume of previous courses.）。

根据国际辐射单位和测量委员会报告50( International Commission on Radiation Units & Measurements Report 50)，经学组成员同意，辐照体积被定义为，与正常组织耐受体积相比，接受被认为具有临床意义的剂量的组织体积（Irradiated volume,wasdefined as the volume of tissue receiving a dose that is considered clinically significant in comparison with normal tissue tolerance,）。辐照体积的重叠，而不是特定靶体积或等剂量线的重叠，考虑到了危及器官的受照剂量；因此，正如我们对再程照射的一般定义所期望的那样，应将辐照体积的重叠应用于不同的临床情况（Overlap of irradiated volumes, rather than overlap of specific target volumes or isodose lines, takes into account the dose to organs at risk; therefore, overlap of irradiated volumes should be applied to different clinical scenarios, as was desired for our general definition of re-irradiation.）。

学组成员指出，如果超过初级放射治疗的可接受治疗计划的剂量限制，则应关注累积剂量的毒性。最初提出的几个再程照射规范最终没有包括在我们提出的再程照射定义中。学组成员同意在再程照射的空间定义中使用国际辐射单位和测量委员会所界定的对既往辐照体积的放射治疗，因为它考虑到与危及器官耐受有关的照射剂量(The panellists agreed on using radiotherapy to a previously irradiated volume, as defined by the International Commission on Radiation Units & Measurements, for the spatial definition of re-irradiation because it accounts for the delivered dose in relation to organ-at-risk tolerance)。

我们反对使用任何靶体积(例如计划靶体积)，因为这些体积是基于治疗计划和照射概念，可能不一定与相关剂量分布一致[We opposed using any target volume (eg, the planning target volume) because these volumes are based on treatment planning and delivery concepts and might not necessarily coincide with the relevant dose distribution]。此外，靶体积不能解释被认为是一个关键参数的正常组织的受照剂量（target volumes would not account for the dose to normal tissues, which was regarded as a crucial specification.）。也拒绝使用重叠的区域或区域，因为学组成员认为这些是定义不清的解剖学概念，与所照射剂量无关（The use of an overlap of area or region was also rejected, since these were regarded by the panellists as ill-defined, anatomical concepts and unrelated to the delivered doses）。

关于定义中的剂量参数（specification of dose），个别学组成员提出了60 Gy EQD2或更高的根治性剂量，治疗剂量(根治性或姑息性)，或表示定义应独立于剂量；这些建议都没有得到同意。相反，学组成员商定了基于风险的剂量参数(即引起对毒性关注的累积剂量)，该技术参数被认为包括了不同的情景。

我们反对用特定等剂量线的重叠来定义再程照射。学组成员提出了处方剂量30%至80%的等剂量线重叠，但没有纳入定义，因为任何特定的截止点都被认为是任意的，因此不适合普遍适用的再程照射定义。

由于学组成员没有就在放疗疗程之间包括一个特定的时间间隔达成共识，因此没有两个疗程之间的最小时间来将一个新的放疗疗程分类为再程照射。然而，在评估可行性和安全性时，应考虑到两次放射治疗之间的时间间隔，因为与先前的放射治疗相比，可能会假设随着时间的增加而恢复(如众所周知的脑和脊髓)。在同一时间内决定进行多个连续疗程的情况下，例如连续而不是同时治疗多个转移瘤，不应被视为再程照射（Scenarios in which the decision for multiple consecutive   treatment courses have been taken at a single time, such   as consecutive rather than simultaneous treatment of   multiple metastases, should not be considered as reirradiation.）。

学组成员还制定了一个术语来区分再程照射与其他重复放疗（ repetitive radiotherapy）的临床情况(panel1)。基于三个二元问题的决策树被导出来帮助分类1型和2型再程照射；重复器官照射（ repeat organ irradiation）；并在临床实践中重复照射（repeat irradiation）(图1)。在确定再程照射类型之前，可以按等级顺序回答三个问题。图2显示了再程照射和放疗再次治疗（ retreatment with   radiotherapy ）的临床情况示意图(附录p 35)。

Panel1:再程照射的共识定义和分类。

图1:再程照射定义和放疗再次治疗情景分类的决策树。当在前一个疗程后计划一个新的放疗疗程时，应按时间顺序回答问题1、2和3，直到达到三个类别中的第一个:再程照射(红色)、重复器官照射(黄色)或重复照射(绿色)。Q1=辐照体积是否有几何重叠?是否担心累积剂量会产生毒性?Q3=当前和以往放疗的靶体积是否位于同一器官?

图2:再程照射及放疗再次治疗的情况举例。字母n及i为自然数，表示连续放疗疗程的数目;例如，放疗的第一个和第二个疗程，或更晚的疗程，如第四和第五个疗程。

再程照射临床研究报告指南

在第一轮特尔斐过程中，学组成员确定了一组41个项目，将包括在报告指南中。在第二轮中，每个项目报告的优先级按要求、推荐、可选或不相关进行评分。两个获得平局的项目在第三轮再次投票，另外还有六个新项目和一个从第二轮衍生并提出的新类别。对所有项目达成了明确的优先次序;没有项目被认为不相关(Panel2;附录第36-40页)。对于再程照射的要求和最佳实践，我们确定了41个感兴趣的领域，在第一轮中进行了评估和评级。根据第二轮小组成员的评分、评论和讨论，17个项目被合并并分为四类:跨学科管理和共同决策、患者和肿瘤的特定因素、放射生物学方面和再程照射的特定因素。在第二轮，小组成员同意所有类别和考虑因素;没有添加任何内容。临床实践中对再程照射的22项考虑和建议达成一致(投票结果和每项声明的版本历史见附录pp 41-48)。

Panel 2:基于多数共识的再程照射研究报告指南。

讨论

在本ESTRO-EORTC共识中，我们提出了再程照射的一般定义和不符合再程照射标准的重复放疗（repetitive radiotherapy）情景的标准化命名法（a general   definition of re-irradiation and a standardised nomenclature for scenarios of repetitive radiotherapy that do not   fulfil the criteria for re-irradiation.）。为了进一步指导未来再程照射安全性和有效性相关的高质量证据的产生，我们提出了再程照射临床研究报告指南。虽然循证建议很少或与非常具体的再程照射条件相关，但我们制定了专家建议，可作为临床实践中考虑再程照射时的一般决策辅助。

定义再程照射（re-irradiation）

定义再程照射的一个公认的挑战是制定适用于再程照射的一般建议，而不是针对原发肿瘤实体、解剖区域或放疗技术，同时又足够深刻地为临床实践提供信息。

任何有辐照量重叠的情景，无论是否有累积剂量的毒性问题，都被视为再程照射(Any scenario with overlap of irradiated volumes, irrespective of concerns for toxicity from cumulative doses, is considered as re-irradiation)(pannel1)。此外，没有任何直接的几何重叠，但有可能引起累积剂量毒性问题的相关剂量溢出的情景也包括在本定义中（scenarios without any immediate geometric overlap, but with relevant dose spillage that might raise concerns of toxicity from cumulative doses, are also included in this definition）。

先前的共识指南旨在定义针对特定放疗技术、疾病或解剖部位的再程照射。Slevin和同事将骨盆立体定向消融放疗(SABR)再程照射定义为“在骨盆初始放射治疗后，如果先前的放射剂量与新治疗有重叠，可能导致对OAR(危及器官)的超量剂量和/或显著毒性（Delivery of SABR, after initial radiotherapy to the pelvis, and where there is overlap of previously delivered dose with the new treatment that could result in excess dose to an OAR [organs at risk] and/or significant toxicity）。”除了针对放射治疗技术和解剖区域的特异性外，该定义还侧重于剂量重叠和由此产生的毒性风险（ dose overlap and the resulting risk of toxicities）。Rulach和他的同事没有就非小细胞肺癌胸部再程照射的单一定义达成共识;作者的结论是，由于缺乏证据表明重叠剂量对一系列器官的影响以及平行器官(如肺)的大容积低剂量区域的影响，导致了这种分歧。Rulach及其同事建议区分局部复发和新发原发的再程照射（to differentiate re-irradiation for local relapse and for new primaries）；然而，这一建议并未得到大多数小组成员的同意。我们认为，我们在本共识中提出的再程照射定义将补充先前对再程照射定义的尝试，因为它具有广泛和包容性；根据Slevin和他的同事提出的定义，任何被称为再程照射的情况，根据我们的定义，也属于再程照射。我们的定义也涵盖了Rulach及其同事所考虑的所有情况(即，由于在一系列器官中重叠而引起关注的情况，以及由于不同疗程的大剂量低剂量不重叠而引起毒性关注的情况)，他们对任何定义都没有达成共识。此外，该定义与肿瘤分期和临床病史无关，因此适用于新发原发肿瘤、局部复发和转移。

再程照射临床研究报告指南

超过一半的现有研究包括在大脑或头颈部区域接受再程照射治疗的患者。对其他解剖部位的再程照射报道较少。尚不清楚这种缺乏是由于发表偏倚还是这些部位的再程照射频率造成的，这对于报道的不同放疗方法的范围也是如此。每项研究的样本量往往很小，因此需要进行综合分析，以得出关于安全有效的再程照射的确切结论。幸运的是，尽管在回顾性研究中存在报道不足的固有偏倚，但大多数论文都一致地报道了总生存率和毒性。然而，对于再程照射适应证和共同决策最重要的参数之一，即生活质量，在大多数研究中都缺失。此外，在再程照射设置中特别重要的放疗参数很少被报道。大多数研究只报告了以往放疗和再程放疗的处方剂量；靶和危及器官的累积剂量参数很少报道。剂量学参数的知识是至关重要的，允许交叉研究比较和安全实施这些参数到临床实践。

我们提出的报告指南旨在为从事再程照射研究的研究人员提供指导，以确保标准化、高质量的报告，并促进交叉研究比较或基于荟萃分析的系统评价。科学期刊越来越多地赞同关于研究报告的建议，以提高报告的质量和提高已发表结果的可重复性。一般框架，如PRISMA(用于系统综述和荟萃分析)和加强流行病学观察性研究报告(观察性研究指南)已经存在，并辅以放疗肿瘤学指南，如放疗治疗计划研究指南。本指南旨在通过概述与再程照射临床研究特别相关的项目来补充此类报告指南。

对临床再程照射决策的建议

尽管在许多情况下缺乏高水平的证据，但已经制定了一系列声明来指导再程照射的决策。这些声明的主要目的是为再程照射的决策方面提供一般指导，而不考虑肿瘤实体或治疗计划(例如，对有风险的器官的限制给出具体建议)，这将留给专家小组努力制定具体临床再程照射方案的建议。目前可用的指导方针在引言中作了概述。

跨学科管理和共同决策

对于预期寿命较短的患者，尽管累积剂量过大(即超过首次照射的既定剂量限制)，但可以考虑再次照射以控制症状，而不必担心不可逆毒性（For patients with a short life expectancy, re-irradiation for symptom control might be considered withoutconcerns for irreversible toxicity, despite excessive cumulative doses (ie, exceeding established dose constraints for primary irradiation）（statement2；表)。区分可逆性与不可逆性毒性，而不是区分早期和晚期毒性，对患者具有临床相关性，应该予以考虑（The differentiation between reversible and irreversible toxicities, rather than between early and late toxicities, presents clinical relevance for patients and should be considered.）。此外，在先前的放射治疗后，毒性的潜伏期可能会改变，进一步阻碍了区分。最终，如果所有关于不可逆毒性的可能风险的信息都是可用的，并且在患者和医生之间的对话中共享，那么任何可能的风险是否超过了再处照射的益处，仍然是由患者个人所决定（provided that   all information on the possible risk for irreversible   toxicity is available and shared during conversations   between the patient and their physician, whether any   possible risk outweighs the benefits of re-irradiation   remains a patient’s individual decision）。可能需要连续的对话来涵盖共同决策的所有方面。

患者和肿瘤特有的因素

虽然我们不建议在估计生存期小于6个月的情况下进行高剂量再程照射以达到治疗目的(statement5;表)，我们承认，预测患者的生存是出了名的具有挑战性，医生往往高估生存。然而，医生的预测与实际生存相关，当考虑到表现状态和症状时，生存预测的准确性可能会提高因此，对于考虑进行高剂量再程照射的患者，我们建议稳定的东部肿瘤合作组表现状态为2或更低(statement4；表)。

跨学科的决策，考虑到患者的风险接受，是必不可少的（Interdisciplinary decision making, taking the patients risk acceptance into account, is essential.）。

放射生物方面

与一般的放射生物学假设不同，最初放射治疗的反应和获益应指导决定是否再程照射，并可能有助于在先前照射体积内复发时估计最适当的剂量(statement9；表)。剂量依赖性肿瘤再程照射控制的概率模型可能在未来指导个体化治疗方案，但研究仍在进行中。

当考虑与再程照射同时进行放射致敏全身治疗时，应严格讨论放射治疗引起的超量毒性的可能性（When considering concomitant radiosensitising   systemic therapy with re-irradiation, the potential of   excess radiatiotherapy-induced toxicities should be   discussed critically.）。一般来说，关于首次（primary）放疗方案的伴随治疗的安全性和有效性的知识应该以原发性肿瘤特异性和解剖部位特异性的方式获得。联合治疗应谨慎看待，特别是在姑息性再程照射情况下，以避免不必要的生活质量损害（Combination therapies should be viewed critically, especially in palliative re-irradiation situations, to avoid unnecessary impairment of quality of life）。

线性二次模型是最广泛使用和最有效的放射生物学模型，用于解释不同原发肿瘤或正常组织之间的分割效应和对辐射反应的具体差异( for explaining both the effect of fractionation and the specific differences in response to irradiation between different primary tumours or normal tissues)(statement10;表)。Bentzen和他的同事回顾了线性二次模型的使用、解释和挑战。在再程照射的情况下，线性二次模型可用于计算不同剂量和分割方案的放射生物学等效剂量(如EQD2)，这对于评估累积剂量至关重要。在缺乏针对再程照射的临床放射生物学数据的情况下，应使用已发表的肿瘤和危及器官初次照射的α/β值(附录p 48)。意识到初次辐照估计的α/β的不确定性，这些值可以作为评估累积剂量和估计再程照射反应的指导（These values could be used as guidance when assessing cumulative doses and estimating the responses to re-irradiation, acknowledging the uncertainties about estimated α/β for primary irradiation）。

再程照射的特定因素

如果考虑高剂量再程照射，专家小组成员一致认为，强烈建议获取以往治疗的全部信息，包括影像学、治疗计划和剂量分布，以评估累积剂量总和，但不是强制性的(声明12;表)。对于几十年前接受放射治疗或在不同国家接受放射治疗的患者，以前的治疗信息可能不再容易获得。然而，在考虑高剂量再程照射时，需要注意的是，如果不能充分获得以往治疗的信息，评估累积剂量的不确定性会增加（ For patients who received their previous radiotherapy decades ago or in a different country than they are currently seeking treatment, information on previous treatments might not be readily available anymore）。在这种情况下(即，以前的剂量分布不能以任何合理的格式进行剂量重建)，处方剂量可以假定均匀地给予危及区域或器官，以作累积剂量的保守近似[high-dose re-irradiation can be considered with the caveat that the uncertainty for assessing cumulative doses increases without full access  to information from previous treatment. In this situation (ie, in which the previous dose distribution is not available in any reasonable format for dose reconstruction), the prescription dose might be assumed to be given homogeneously to an area or organ at risk for a conservative approximation of cumulative doses](statement13;表)。

一般来说，当以前的剂量分布以电子格式提供时，小组成员指出，治疗技术和剂量处方的特定知识是无关的；只有剂量分布对评估重叠有影响，而与剂量如何传递无关。然而，如果不能直接获得关于完整三维剂量分布的信息，并且剂量重建是必要的，那么关于治疗技术和现场放置的信息应该考虑到剂量重建(statement14;表)，因为一些较旧的治疗技术可能会导致正常组织中出现临床显著的热点(即剂量高于处方剂量的107%超出靶体积)。

如果先前的剂量分布可通过电子方式获得，则至少在3D中覆盖剂量分布是强制性的，而不是处方物理剂量的数值总和(statement15;表)。我们强调，除了对于不同的治疗每次分割的剂量方法是相同的，少数随机体素外，跨多个疗程的物理剂量总和几乎永远不会有放射生物学意义(We emphasise that a physical dose summation across multiple treatment courses will almost never make radiobiological sense, except for the few random voxels in which the dose per fraction happens to be the same for the different treatments)。

在对治疗计划进行剂量求和时，特别是在每个部分使用不同剂量时，应计算生物效因剂量(staement16;表)。一般来说，即使在处方剂量相同的情况下，在不同的治疗中对正常组织的每次分割剂量也不会相同，而且当不同的处方剂量用于每次分割时，这种影响将更加明显（Generally, dose per fraction to normal tissue will never be the same across treatments, even when prescription dose per fraction is the same, and this effect will be even more pronounced when different prescription doses are used per fraction.）。最理想的是，在计算剂量总和之前，应将完整的三维剂量分布转换为等效应剂量，以便考虑任何体积效应。或者，(转换为等效应剂量后)可以使用累积点剂量估计。（the full 3D dose distributions should be converted to equieffective doses before dose summation to allow any volume effects to be considered. Alternatively, cumulative point dose estimates (after conversion to equieffective dose) can be used）。小组成员进一步建议使用Bentzen及其同事提出的术语“生物效应剂量（biologically equieffective doses）”，而不是“等效应剂量（ equivalent doses）”。

在治疗计划期间评估危及器官剂量时，应考虑到先前照射后潜在的不可逆毒性潜伏期较短(statement18;表)。由于缺乏临床相关性，不建议区分早期和晚期毒性。尽管放疗或剂量折扣后的组织依赖性恢复仍有待于持续的研究，因此，不可能对其使用提出可靠的建议，但我们强调基于临床前动物模型的大脑和脊髓恢复的证据，以及基于人类回顾性系列的证据(stament20;表)。

高剂量再程照射后，建议第一年每3-4个月随访一次，此后每年随访一次，除非临床显著不可逆毒性的预期风险很低(sttement22;表)。这些建议的间隔应作为指导，并从共识过程中得出，因为基于证据的数据很少。但临床实践中的随访计划应始终个性化。事实上，一些随访可能是不必要的，并给患者带来额外的负担，而没有任何有意义的益处，特别是当不可逆毒性的风险很低时。在临床试验的背景下，更密集的随访计划是必要的，因为它们能够严格收集数据，从而为临床实践提供信息。

结论

在这个ESTRO-EORTC共识中，我们提出了一个普遍适用的再程照射定义和不符合再程照射标准的放射治疗再次治疗（retreatment）情景的命名法。再程照射的定义包括辐照体积有重叠的情况，但也包括对累积剂量的毒性引起关注的无重叠情况（The   definition of re-irradiation covers scenarios with overlap   of irradiated volumes, but also scenarios without overlap   that raise concerns for toxicity from cumulative doses）。它将适用于定义再程照射，无论疾病类型(新发原发肿瘤、局部复发或转移)、受照射区域或危及器官，以及用于提供剂量的放射治疗技术 [It will be applicable to define re-irradiation, irrespective   of disease type (new primary tumour, local recurrence, or   metastases), irradiated area or organ at risk, and the   radiotherapy technique used to deliver the dose.]。

此外，还提出了在临床研究中尽量减少报告和在临床实践中进行决策(recommendations for minimal reporting in   clinical studies and for decision making in clinical practice )的建议。再程照射的定义和报告指南将应用于前瞻性观察性ReCare研究(NCT03818503)，该研究还寻求验证决策建议并得出再程照射的安全剂量限制。

我们希望我们的指南将有助于前瞻性和随机试验的发展和标准化报告，以更好地确定如何最佳地选择和治疗再程照射患者。统一的报告将有助于对试验和个体患者水平进行汇总数据分析，从而有助于获得高质量的证据，以指导再程照射的决策。

表:临床再程照射的考虑和建议。