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3.2新城疫病毒

（Newcastle Disease Virus, NDV）

NDV是一种负单链RNA禽副粘病毒⁴⁶，来自于鸟类。自1955年以来，人们一直在探索它作为溶瘤免疫治疗的病毒载体⁴⁷。经过数十年的研究，不同的团队已经在不同的哺乳动物肿瘤细胞系、动物肿瘤模型和临床试验中证明了NDV的天然的、选择性的溶瘤能力⁴⁸。肿瘤内注射NDV也被证明，可以通过诱导免疫细胞浸润到远端未处理的肿瘤来增强体外反应^17,49。肿瘤细胞对新城疫病毒感染更敏感，因为与正常细胞相比，癌细胞通常在干扰素(IFN)反应上有缺陷⁵⁰。目前已有MTH-68/H、NDV-HUJ两种NDV被应用于恶性胶质瘤的治疗。

MTH-68/H由NDV的Hertfordshire株传代和纯化分离产生，在1999-2006年间，研究人员发表了三篇关于使用MTH-68/H治疗的病例报告。在Csatary等1999年的报告中⁵¹，1例14岁复发性GBM的患者，采用静脉注射的方式输注MTH-68/H，每天1-4瓶（10^7.4卵感染剂量（Egg-infective Dose EID/瓶），持续超过36个月，注射后生存期超过35个月，MRI扫描显示肿瘤进行性收缩约95%，这个随访记录远超预期生存时间，报告中未提及MTH-68/H的耐受情况。而在2004年Csatary等⁵²再次发表了病例报道，在14例患者中主要报告了4例患者，同样采用静脉注射的方式进行治疗。14例患者中有5例患者死于注射后的肿瘤进展，2例患者死于与脑肿瘤无关的原因，4例患者注射后存活5-9年。这4例患者是作者报告的重点，4例患者的肿瘤均明显消退，神经功能明显改善，生存时间为5-9年，远超预期生存时间，并且MTH-68/H是他们唯一接受的非手术肿瘤治疗。Wagner等人⁵³在2006年也报告了1例12岁的间变性星型细胞瘤患者，接受了交替静脉注射和/或吸入MTH-68/H的治疗，期间联合丙戊酸钠1500mg/日，肿瘤短期内缩小了约85%，但很快在第四脑室复发，无进展生存期为15个月。以上三项研究都未发生MTH-68/H相关的不良事件，证明了其安全性。虽然应该开展使用MTH-68/H的对照临床试验以测试这种病毒疗法对更多神经肿瘤患者的疗效，但不知出于何种原因，并未有后续的研究结果报道。

此外，由NDV的lentogenic株衍生的NDV-HUJ，也对人和动物的癌细胞系具有选择性细胞致病性。Freeman等在2006年54报道的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果中，14例患者通过静脉注射进行剂量递增和剂量扩展试验，最高剂量达到55亿感染单位（Billion Infectious Units，BIU），治疗后I级和II级发热与注射NDV-HUJ相关，未有3/4级不良事件发生。注射后总生存期为3-66周，注射后影像学上进展时间为2-37周，1例患者获得完全缓解。

3.3脊髓灰质炎病毒

(Poliovirus）

重组脊髓灰质炎病毒是由非致病性脊髓灰质炎病毒与鼻病毒组成的嵌合体减毒活病毒，它含有人类鼻病毒2型的外源性内部核糖体进入位点（Internal Ribosomal Entry Site，IRES）⁵⁵，两者嵌合以后导致病毒基因组无法在宿主神经细胞中表达以及在神经元中繁殖^56-58，使得脊髓灰质炎病毒不能引起脊髓灰质炎或脑膜炎脑脊髓炎。重组脊髓灰质炎病毒除了毒性减弱外，另一个特点就是对CD155的趋向性（CD155是一种普遍表达于恶性实体瘤细胞中的蛋白质⁵⁹），这使重组病毒对肿瘤细胞的选择性大大提高⁶⁰。该嵌合体感染肿瘤后，能够诱导肿瘤细胞凋亡，导致大量免疫细胞的激活，与其他溶瘤病毒作用机制类似⁵⁷。重组脊髓灰质炎病毒的Ⅰ期临床试验结果于2018年发表⁶¹，该研究纳入了61例复发性WHO IV级恶性脑胶质瘤患者。这些患者通过对流增强给药（Convection Enhanced Delivery，CED），即通过导管将重组脊髓灰质炎病毒以一定压力梯度定向输送到肿瘤内。患者的生存率在24个月开始达到平台期，24个月和36个月的生存率均为21%（95% CI，11-33)，61例患者接受治疗后的中位OS为12.5个月（95% CI，9.9-15.2），这一生存数据好于历史预期，但仍需进一步随机对照试验的验证。3例患者在输注后存活时间超过50个月，分别为：70个月，69个月和57个月。所有接受重组脊髓灰质炎病毒治疗的患者中，69%的患者出现了1级或2级不良事件，19%的患者出现3级或更高级别的病毒治疗相关不良事件。1例患者发生4级颅内出血，这被认为是重组脊髓灰质炎病毒剂量达到10¹⁰半数组织培养感染剂量（Tissue Culture Infective Dose，TCID₅₀）时的剂量限制毒性。1例发生4级脑水肿和5级癫痫发作，尸检证实这可能与肿瘤进展有关。由于不能判断该类事件与重组脊髓灰质炎病毒之间的因果关系，所以将此事件归因于病毒治疗。该临床试验首次展示了重组脊髓灰质炎病毒治疗脑胶质瘤安全性和有效性，目前进一步的临床试验正在进行。值得一提的是，该试验首次用到较低剂量的贝伐珠单抗来控制病毒注射后的局部炎症反应，起到了良好的协同作用。

3.4腺病毒

（Adenovirus）

腺病毒是腺病毒科的双链DNA病毒，大小为70-90nm⁵²。由于其具有较大的基因组，所以它可以携带大约30-38kb大小的治疗基因⁶³。临床研究中使用最多的有AdDelta24-RGD基因变体，也被称为DNX-2401，此外还有Onyx-015和CRAd-S-pk7。

Onyx-015是第一个使用基因工程方法改造的腺病毒。它是一种缺失了编码p53抑制蛋白E1B-55kD基因的腺病毒，对已经失去p53功能的肿瘤具有选择性⁶⁴。与野生型腺病毒相比，在RKO和H1299细胞中，具有E1B-55kD基因缺失的腺病毒与在p53阳性肿瘤细胞中选择性复制和p53阴性肿瘤细胞的细胞致病性降低有关^65-67。Chiocca等⁶⁸在2004年发表的Ⅰ期临床试验结果中，24例高级别胶质瘤的患者在接受手术切除后在瘤腔壁注射Onyx-015，安全性良好，所有患者注射后疾病中位进展时间为46天（范围13-452天）。所有患者的中位生存时间为6.2个月（范围1.3-28.0个月）。Onyx-015在头颈部癌症患者的III期临床试验失败后，使用Onyx-015的试验被终止⁶⁹。

直到第二代溶瘤腺病毒DNX-2401的出现，使用腺病毒进行的临床试验逐渐增加。DNX-2401被设计成具有肿瘤选择性、传染性的病毒，肿瘤的选择性是通过E1A基因中24对碱基的缺失实现的，这使得病毒无法在正常细胞中复制，但在肿瘤细胞中可以复制⁷⁰。同时，为了增加病毒在肿瘤细胞中的复制能力，研究者在纤维H环中插入RGD-4C多肽，使病毒能够利用在肿瘤细胞上富集的整合素进入细胞^70-72。DNX-2401通过直接溶瘤和诱导针对肿瘤抗原的免疫反应杀死脑胶质瘤细胞，导致持续的抗肿瘤免疫⁷³。DNX-2401在临床上开展了丰富的研究，在Putten等2014年进行的临床试验中⁷⁴，20例复发的成人GBM患者接受了治疗，DNX-2401被通过CED的方式输入肿瘤内，这项研究证明了DNX-2401对复发性GBM和周围正常脑组织是安全的，多数不良事件与DNX-2401无关。与研究相关的严重不良事件大多与炎症相关的水肿或病毒性脑膜炎引起的颅内压升高有关，但这些症状和体征都是暂时且可逆的。中位PFS为82天（范围29-287天），中位OS为129天（范围68天至7年以上）。19例患者中6例OS超过6个月，其中2例长期生存时间分别为7.5年和2.5年。这一生存数据并没有令人感到惊喜，但考虑到入组患者多是第二、三次复发，这一结果还是显示出了一定的治疗效果。此外，此项研究首次监测了脑脊液的变化，证明了DNX-2401的复制，并且研究发现脑脊液中IFNγ水平升高与患者预后呈正相关。因此，脑脊液IFNγ水平可能在未来的溶瘤病毒试验中作为评价治疗效果的潜在生物标志物。在2018年，有两项关于DNX-2401的临床研究发表，在F Lang等⁷³的报告中，37例高级别胶质瘤患者被分为两组：A组（25例）：立体定向肿瘤内注射；B组（12例）：立体定向肿瘤内注射，2周后切除，手术切除后再次瘤腔壁注射。均接受最高3×10¹⁰病毒颗粒的剂量，结果得出：A组中，无论剂量如何，中位OS为9.5个月，有5例（20%）患者存活了3年以上，其中3例肿瘤面积减少了95%。B组中，2例（17%）患者生存2年。所有队列的中位OS为13.0个月。这是第一个表明治疗性的腺病毒在人脑肿瘤中直接溶瘤和复制的临床试验，并且为病毒诱导的抗胶质瘤免疫反应提供相关证据，也证明了DNX-2401能够部分克服肿瘤免疫抑制。DNX-2401的安全性良好，2例患者出现与DNX-2401相关的不良事件，包括1-2级头痛、恶心、意识不清、呕吐和发热。鉴于以上的效果，DNX-2401被FDA批准并授予快速通道孤儿药⁷⁵。而在2018年发表的一篇病例报告⁷⁶，报道了1例14岁的弥漫性内源性脑桥胶质瘤患者接受了立体定向肿瘤内注射DNX-2401，初步报告了临床效果：DNX-2401在最初几周耐受性良好、无并发症、无毒性，与该病例相关的临床试验结果已经发表，即Pérez‑Larraya等⁷⁷在2022年发表的一项Ⅰ期临床试验，该研究纳入了12例儿童弥漫性内源性脑桥胶质瘤患者，中位年龄为9岁（范围为3-18岁），立体定向肿瘤内注射1×10¹⁰病毒颗粒（4例）和5×10¹⁰病毒颗粒（8例），并在注射后2-6周放疗。注射后，中位PFS为10.7个月，中位OS为17.8个月，其中3例患者在使用DNX-2401后的生存期分别为19.6、31.4和33.5个月。18个月的总生存率为50%。这一生存结果优于该疾病的历史生存数据（中位OS为8-12个月⁷⁸），并且显示了良好的安全性，为进一步进行临床试验提供了坚实的依据。

CRAd-S-pk7也是一种工程化的溶瘤腺病毒，它的生存素（Survivin）启动子被整合，以驱动E1A基因的表达，并通过整合pk7序列来修饰Ad5纤维蛋白⁷⁹，这些改变增强了病毒复制和对胶质瘤细胞的靶向性^80,81。而用神经干细胞（Neural Stem Cells，NSCs）传递的工程溶瘤病毒NSCs-CRAd-S-pk7治疗的小鼠与单独用溶瘤病毒治疗的小鼠相比，中位生存期延长了50%⁸²，此外，NSCs还能够在大脑中迁移，并将负载的CRAd-S-pk7传递到靶向的胶质瘤细胞^81,82。在Jawad Fares等⁸¹2021年的研究中，12例新诊断的成人高级别恶性胶质瘤，在手术切除肿瘤后，在瘤腔壁注射NSC-CRAd-S-pk7，并在注射后进行放疗和化疗。结果显示出了良好的安全性，注射后中位PFS为9.1个月（95% CI 8.5-未达到）。中位OS为18.4个月（95% CI 15.7-未达到）。最佳反应评价显示，12例患者中有1例（8%）对治疗有部分反应，10例（83%）病情稳定。与历史对照组相比，NSCs-CRAd-S-pk7联合手术和放化疗等标准治疗，显示了潜在的生存益处。这是首次报道神经干细胞作为溶瘤病毒载体的临床试验，显示出潜在的效果，但仍需进行更大队列的前瞻性试验。

3.5细小病毒

（Parvovirus, PV）

细小病毒是单链DNA病毒，由于它只有18-28nm的大小，因此它可以透过血脑屏障。细小病毒H-1（H-1PV）的自然宿主是大鼠，因此对人类没有致病性⁸³。人们发现它可以通过多种机制选择性地进入和杀死人类癌细胞，并引发免疫原性抗肿瘤反应¹⁹。细小病毒多使用野生型毒株，Geletneky等⁸⁴2017年发表关于细小病毒的I/IIa期临床试验结果，18例成人复发性GBM被纳入，共分三组：第一组（9例）瘤内注射后10天切除肿瘤，后进行瘤腔壁注射，总剂量分别为1×10⁶、5×10⁷、1×10⁹ PFU。第二组（6例）静脉注射五天，10天切除肿瘤，后进行瘤腔壁注射，总剂量分别为5×10⁷、1×10⁹ PFU。第三组（3例）瘤内注射后10天切除肿瘤，后进行瘤腔壁注射，总剂量为5×10⁹PFU。结果体现了细小病毒H-1的良好安全性，所有并发不良事件均与基础疾病或其并发症相关，与H-1PV无关。中位PFS为111天，中位OS为464天。第一、三组：中位OS：411天；第二组：中位OS：208天。从生存数据来看，似乎直接瘤内注射的生存期好于静脉注射，但此结果仍需进一步的临床研究和临床前研究验证。

3.6呼吸道肠道病毒

（Reovirus，呼肠孤病毒）

呼吸道肠道病毒是呼吸道肠道病毒科的一种双链RNA病毒，大小75-85nm，衣壳为二十面体⁸⁵，同时具有穿透血脑屏障的能力和溶瘤活性⁸⁶。呼吸道肠道病毒多使用野生型毒株开展临床试验，Forsyth等⁸⁷在2008年发表的一项I期临床研究显示，12例成人高级别胶质瘤患者中，立体定向肿瘤内注射1×10⁷、1×10⁸或1×10⁹ TCID₅₀的呼吸道肠道病毒，没有发生明确或可能与治疗相关的3级或4级不良事件，中位生存期为21周（范围6-234周），1例在治疗后存活54个月。中位进展时间为4.3周（范围2.6-39周）。但此研究没有获得病毒在肿瘤内复制的证据。

Reolysin是另一种野生型呼吸道肠道病毒，在Kicielinski等⁸⁸2014年的研究中，作者使用CED系统进行给药，本研究是首次尝试将病毒CED应用于脑肿瘤患者，用于治疗15例成人复发性GBM患者，最高剂量达到1×10¹⁰ TCID₅₀。有1例3级不良事件（惊厥）被认为可能与治疗有关，但没有4级不良事件被认为与治疗有关，总体上Reolysin是安全的。中位生存期为140天（范围:97-989）；中位进展时间为61天（范围：29-150天）。而Samson等⁸⁹2018年发表的Ib期临床研究同样使用了Reolysin治疗脑肿瘤，该研究纳入了9例患者。包括高级别胶质瘤6例、黑色素瘤脑转移瘤1例、直肠癌脑转移瘤1例，这是首次在溶瘤病毒的临床研究中出现脑转移瘤的受试者。9例患者静脉注射1小时，剂量为1×10¹⁰ TCID₅₀，输注病毒后3-17天行手术切除，从病毒注射到患者离世的中位OS为469天（范围为118-1079天），而高级别胶质瘤的中位OS为450天。常见的不良事件是淋巴细胞减少（所有患者都出现1-2级不良事件，6名患者出现3-4级不良事件）和流感样症状，出现3-4级不良事件的患者似乎比先前的研究多。治疗后患者血清中IFN-γ较治疗前明显升高，提示全身炎症反应。此外，手术切除后分析的所有肿瘤中都发现了Reolysin复制的证据。这些安全性和生存数据提示了Reolysin的潜在有效性。Reolysin（Pelareoreop）已被美国FDA批准为治疗脑肿瘤的孤儿药⁹⁰。

3.7正在进行的临床研究

三种溶瘤病毒的优缺点归纳如表1。此外，我们总结了多项正在进行，以及正在招募的溶瘤病毒治疗胶质瘤的临床试验，这些试验包括先前提到的试验的延续，涉及儿童患者的新一期试验、新的人体试验、以及神经胶质瘤的新疗法组合。试验主要集中在HSV、腺病毒和脊髓灰质炎病毒中。对于使用重组脊髓灰质炎病毒的研究（NCT02986178），已经进入Ⅱ期试验，入组患者数更多（122例），主要终点为客观影像学缓解率。腺病毒的试验使用了多个具有不同基因突变位点的新毒株（NCT05686798，NCT04758533），我们期待临床试验结果的报道。值得一提的是，在使用HSV的临床试验中，使用M032的研究（NCT05084430）预期联合Pembrolizumab治疗复发性高级别胶质瘤患者，主要终点为总生存期和无进展生存期；而使用C5252（表达IL-12和抗PD-1抗体）进行的临床试验也比较新颖。未来，我们将看到更多溶瘤病毒治疗与其他治疗方法相结合的试验结果。

表1.三种溶瘤病毒的优缺点

溶瘤病毒治疗脑胶质瘤研究中的问题

4.1给药途径是否需要开放血脑屏障？

在众多溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的研究中，已经尝试了多种给药途径（表2）^15,19。主要包括：静脉注射（Intravenous，i.v.），动脉注射（Intraarterial，i.a.），瘤内注射（Intratumoral，i.t.）以及吸入给药（Inhalation）。其中，瘤内注射是应用最广泛的给药方式，属于局部给药，可直达肿瘤病灶，不需要开放血脑屏障。而静脉注射、动脉注射和吸入给药等方式都属于全身性给药，需要通过血液循环到达颅内病灶，而是否需要辅助开放血脑屏障，则因病毒种类而异。本身具有血脑屏障穿透性的病毒，如新城疫病毒、细小病毒和呼吸道肠道病毒等，皆具有血脑屏障穿透性，通过直接全身给药便可以到达颅内肿瘤病灶，亦可视为血脑屏障的被动开放^{51-54,84,89,91,92}。而不具有血脑屏障穿透性的病毒，如单纯疱疹病毒和腺病毒，则需要辅助手段主动开放血脑屏障，如使用甘露醇静滴、聚焦超声和微泡介导的药物递送系统等^93-95。然而，在溶瘤病毒治疗胶质瘤的临床试验中，暂未有辅助开放血脑屏障相关方法的应用报道。

表2.不同溶瘤病毒给药途径的优缺点

“

4.2给药以后病毒是否会自我复制以延续治疗效果？一次给药后，治疗效果可以持续多久？

在本综述中归纳的三种类型的溶瘤病毒（疱疹病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒），均在临床试验中找到了病毒复制的证据。肿瘤标本的来源包括：溶瘤病毒注射后的手术切除，以及死亡病人的尸检样本。通过对这些样本的检测分析，证明了溶瘤病毒给药以后，病毒会在肿瘤细胞中自我复制，以延续治疗效果。但是，目前尚无可用于预测相关病毒剂量与体内复制潜力和治疗反应的标志物¹⁵。因此，应在临床前模型和临床试验中，对病毒复制和临床抗肿瘤应答进行深入研究。

溶瘤病毒的治疗效果异质性较大，在目前已发表的溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的临床研究中，一次给药后治疗效果的持续时间从1个月³²到7.5年^40,74不等。值得一提的是，在一例使用混合病毒治疗（包括新城疫病毒、细小病毒和牛痘病毒）的病例报告中⁹¹，该复发GBM患者接受了每2-3周一次的静脉注射给药，总用药时间为8年，患者在诊断后14.5年仍然保持良好的生活状态。Chiocca等的一项研究显示⁹⁶，与接受非病毒治疗的患者相比，接受溶瘤病毒治疗的GBM患者的长生存期比率增加，24个月生存率由12%提高至15%，36个月生存率则由6%提升为9%。而大多数长生存期患者往往具有预后的有利因素，如：IDH1/2突变、MGMT启动子甲基化、年轻和良好的状态。这一研究在一定程度上解释了溶瘤病毒治疗效果异质性的原因。

溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤的挑战及前景

近20年来，溶瘤病毒在脑胶质瘤的治疗研究中取得了令人欣喜的结果。一系列基因工程技术的应用，也使得溶瘤病毒在治疗方面具有更高的特异性、有效性及安全性，越来越多溶瘤病毒研究进入Ⅰ、Ⅱ期甚至Ⅲ期临床试验。

然而，目前溶瘤病毒治疗脑胶质瘤仍存在诸多挑战。首先，是安全性问题。虽然目前已发表的临床试验未报道重大的安全问题，但是仍有脱靶的可能性。此外，基因修饰后的病毒虽然提高了对肿瘤细胞的选择性，但老年人或免疫系统受损的患者仍可能会因此发生病毒感染，并产生严重后果。其次，是给药途径问题。现在，大多数溶瘤病毒在脑胶质瘤的治疗中都以直接瘤内注射的方式局部给药，降低了病毒在非靶细胞复制的风险⁹⁷。但存在出血、感染、深部病变难给药等问题，应不断改进定向引导技术和提高瘤内给药的技术标准。而静脉给药与直接瘤内注射相比具有较大的便利性和安全性⁹⁸，但由于全身血液的稀释、抗体的快速中和以及非靶器官和血脑屏障的隔离，静脉给药的应用被极大地限制，增加静脉注射所用病毒的剂量、改进溶瘤病毒的载体、利用新型超声打开血脑屏障⁹³等方法或许可以提高静脉给药的效果。另一方面，如何提升溶瘤病毒的治疗效果也是重要难题。在溶瘤病毒治疗中应重视对联合疗法的应用以增加抗肿瘤协同作用，溶瘤病毒联合其他治疗（如化疗、放疗、免疫治疗）的策略在多项研究中展现出良好的疗效。尤其是溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的治疗，临床研究进展最快，初步数据表明该联合用药具有很好的应用前景⁹⁹。

总之，提升溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的效果，需要进一步优化联合治疗策略，提高病毒的生物利用度，利用辅助手段增强溶瘤病毒的抗肿瘤免疫应答，平衡好机体的抗肿瘤免疫反应和抗病毒免疫反应。另外，探索溶瘤病毒治疗的生物标记物和影像学上的疗效评价标准具有重要意义。生物标记物可以精准指导溶瘤病毒治疗的患者选择及预后预测，并为联合治疗策略提供新思路。建立健全溶瘤病毒治疗后影像学上出现真性进展和假性进展的评价标准，并在大规模队列中进行验证，将有利于溶瘤病毒治疗效果的评估。

参考文献（上下滑动查看）

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华山医院吴劲松教授团队领衔

溶瘤病毒JL15003注射液

治疗复发胶质母细胞瘤患者的临床试验

招募进行中

目前，国内针对溶瘤病毒安全性和有效性的Ⅰ期临床试验（JL15003注射液），正在招募进行中。该溶瘤病毒，是一种基于脊髓灰质炎病毒SabinⅠ型减毒株改造的产品，将SabinⅠ的整个内部核糖体进入位点（IRES，742nt）区替换为人Ⅱ型鼻病毒IRES区，从而提高JL15003对肿瘤细胞的特异性识别。目前，该溶瘤病毒的适应症主要针对复发胶质母细胞瘤。

溶瘤病毒未来将成为患者的一种新型治疗选择，相信越来越多的脑胶质瘤患者将因此获益。如有符合条件的复发胶质母细胞瘤患者，请截图扫描下方二维码提交病历资料报名。更多详情欢迎添加神外资讯/脑医咨询客服微信，也可致电脑医咨询助手：13062815932（微信同号）