本文来源于公众号：神经内科及重症医学文献学习

推测血管源性脑白质高信号（WMH）是老年患者核磁共振成像（MRI）扫描中常见的表现，也是脑小血管疾病（cSVD）最常见的影像学特征。cSVD与认知障碍、痴呆、老年抑郁、步态改变以及缺血性和出血性卒中等多种临床后遗症相关。最近的一项荟萃分析发现，WMH负荷的增加升高了痴呆、功能损伤、卒中复发和死亡的风险，从而导致卒中患者长期预后更差。在缺血性卒中患者急性治疗的背景下最近的另一项荟萃分析指出cSVD患者静脉溶栓后出现症状性颅内出血(sICH)的风险增加，但静脉组织型纤溶酶原激活剂治疗对这些患者，临床预后还是有获益的。

在本研究中我们旨在分析WMH负荷与脑卒中患者基线特征和结局参数的相关性，以及在随机、双盲、安慰剂对照的WAKE-UP试验(基于MRI对发病时间未知患者溶栓的疗效和安全性)中，对发病时间未知患者静脉溶栓疗效和安全性的影响。

我们的假设是:(1)WMH负荷与脑卒中患者独立治疗的功能预后较差有关;(2) WMH负荷对静脉溶栓的疗效和安全性无影响;(3)重度WMH患者静脉溶栓治疗能获益并且是安全的;（4） WMH的位置-侧脑室旁与深部-对急性缺血性卒中患者的治疗没有影响。

方法

本研究采用观察队列设计，对随机试验进行二次分析，分析WAKE-UP试验中随机分配的所有患者的临床和影像学资料。WAKE-UP试验的纳入标准包括弥散加权成像(DWI)上可见的急性缺血性病变与液体衰减反转恢复(FLAIR)上没有相应的高信号之间的不匹配的患者。因此随机分组排除了DWI病变与FLAIR可见的WMH大部分重叠的患者。详细的试验方案及其主要结果已公布。所有患者或其法定代理人均按照国家和地方规定提供书面知情同意书，每个研究地点的主管部门和相应的伦理委员会批准了该试验。

使用FSLs脑强度异常分类算法(BIANCA)和来自PREFLAIR研究的DWI-FLAIR不匹配的训练数据方案，对FLAIR图像上两个大脑半球的WMH体积进行半自动量化，用于识别急性缺血性卒中患者。由于急诊环境下临床扫描的质量参差不齐，2名训练有素的评分员对所有结果进行了两次审查，并手动排除假阳性体素。作为一种广泛使用的半定量评定WMH的方法，Fazekas评分法还对侧脑室周围WMH (Fazekasperi, 0-3)和深部白质WMH (Fazekasdeep, 0-3)进行了评估。根据Fazekas量表将WMH负荷分为两组(Fazekasdich)，Fazekas量表0 ~ 3为轻度至中度或4及以上为重度。腔隙性梗死定义为穿支动脉范围内的皮层下病变，呈圆形、卵形或管状，轴向最大直径< 20mm。比较腔隙性卒中在WMH负荷各分位数中的比例。由于分布呈正偏态，所有统计分析均对WMH体积进行对数转换。在第二步中，根据年龄（padj）调整WMH容量，计算基线特征和结果参数的Pearson相关系数和相应的P值。临床和影像学参数由连续变量的中位数和四分位数间25和75的百分位数描述，分类变量的频率和百分比描述。主要安全性结果是随机分组后22-36小时随访成像中出现任何出血性转变。

对于安全性和有效性分析，在第二步中，计算所有随机患者的多变量逻辑回归模型（WMH负荷、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表[NISS]），包括与治疗效果的相互作用项（WMH×治疗组，剂量）。在没有腔隙性梗死的亚组中重复分析。

在Fazekasdich提示重度WMH亚组中，拟合多变量logistic回归模型(治疗组、年龄、随机化时的NIHSS)。对于相应的logistic回归分析，再次对所有患者进行多变量回归分析(Fazekasdich, 年龄、随机分组时的NIHSS）。

为了分析不同WMH位置的影响，在所有随机患者中计算多变量logistic回归模型(Fazekasperi分别为Fazekasdeep, Age, NIHSS随机化)，第二步包括与治疗效果的相互作用项(Fazekasperi分别为Fazekasdeep×Treatment组，p相互作用)。

通过计算相应95% CI的比值比(OR)和感兴趣变量的P值来总结逻辑回归模型的结果。由于所有的分析都被认为是探索性的，所以所有的检验都是用5%的双侧α水平进行的，没有对多重比较进行校正。在R版本3.6.3 (R -project.org)中进行统计分析。

结果

在WAKE-UP试验随机化分组的503名患者中，有441名患者（87.7%）的FLAIR扫描质量足以量化WMH体积。该组患者中位年龄为68岁(第25和75百分位:59-74)，女性151例(34.2%)，222例(50.3%)患者接受阿替普酶治疗。FLAIR扫描质量在年龄、性别和治疗方面的随机患者组没有显著差异。WMH体积中位数为11.4 mL(第25和75百分位数:5.9-20.4)。WMH体积越大，年龄越大(P<0.001)。调整年龄后WMH体积与基线时较低的DWI病变体积(Padj=0.008)、较高的腔隙性卒中(Padj<0.001)和较低的后续出血转化迹象(Padj=0.022)相关。

依据Fazekas量表目测结果显示166例(37.6%)患者为重度WMH。根据SITS-MOST，5名sICH患者的中位WMH负荷为15.1 mL（第25和第75个百分位数：14.5–16.1），根据NINDS，26名sICH病人的中位WMH负荷为10.7 mL（第第25和75个百分位数：5.9–19.5）。腔隙性卒中在WMH负荷1组中所占比例为17.0%，在2组中为19.7%，在3组中为26.5%。

WMH的空间分布见图1，Fazekasperi和Fazekas deep的频率和更多细节见表。其中432名和436名患者的主要疗效和安全性终点信息可用。

图1 发病时间未知的缺血性脑卒中患者白质高信号（WMH）的分布。

表 患者特征及其与推定血管源性白质高信号的关系

在所有独立于治疗组的患者中，206例患者预后良好，90例患者随访影像学显示出血转化。较高的WMH负荷与较低的良好结局几率显著相关(OR, 0.72 [95% CI, 0.57-0.92];Padj=0.008)，但与任何出血性转化关系不明显(OR, 0.78 [95% CI, 0.60-1.01];Padj = 0.063)。在该组中，溶栓和WMH体积在获得良好结局的几率(p相互作用=0.443)或任何出血转化的风险(p相互作用=0.151)方面没有显著的相互作用效应。图2

图2:预测概率

在348例独立于治疗组的非腔隙性梗死患者亚组中，159例患者预后良好，86例患者随访影像学显示出血性转化。WMH负荷与较低的优良转归几率相关（OR，0.70[95%CI，0.53-0.92]；Padj=0.011），但与任何出血性转化无关（OR，0.848[95%CI；0.65-1.12]；Padj=0.239）。溶栓和WMH在获得良好结局(p - interaction=0.888)或任何出血转化(p=0.127)方面没有显著的相互作用效应。

在Fazekasdich提示166例重度WMH患者亚组中，70例患者预后良好，25例患者在随访成像中出现出血转化。阿替普酶治疗与更好的功能预后相关(OR, 2.40 [95% CI, 1.19-4.84];Padj=0.015)，但与任何出血性转化无关（OR，1.96[95%CI=0.80-4.81]；P=0.143）。在所有患者相应的无条件logistic回归模型中，溶栓治疗在预后良好的几率(p交互作用=0.246)和出血转化的几率(p交互作用=0.931)方面没有显著的交互作用。见图3。

图3 阿替普酶对良好预后的影响

与治疗组无关，Fazekasperi和Fazekasdeep评分越高，获得良好结果的几率越低（OR，0.54和0.70[95%CI，0.38–0.76]和0.52–0.95，Padj<0.001和P=0.022），但与任何出血性转化无关（OR，0.77和0.79[95%CI、0.52–1.14和0.55–1.13]，Padj=0.189和Padj=0.202）。溶栓与较高的Fazekasperi和Fazekasdeep评分之间在获得良好结局的机会(p交互作用=0.401和p交互作用=0.460)或任何出血转化(P交互作用=0.879和p交互作用=0.736)方面没有显著的交互作用。

讨论

在对WAKE-UP试验的二次分析中，我们研究了WMH负荷对缺血性脑卒中患者功能和安全性结局的影响以及基于MRI指导下急性脑卒中患者静脉注射阿替普酶的疗效和安全性。急性脑卒中患者的WMH负荷与静脉注射阿替普酶的疗效和安全性没有相互作用。在重度WMH的亚组患者中静脉溶栓有显著的获益效果，这些发现验证目前的指南，即WMH负荷不是静脉溶栓的禁忌症。

即使在调整了基线卒中严重程度和年龄后也发现随着WMH负荷的增加，患者获得良好结果的几率也较低，这可能与相关血管危险因素的累积相关，这与先前的研究发现一致。对这些因素调整后荟萃分析也发现WMH与较差结局相关。既往研究发现WMH与大脑结构网络的拓扑测量改变有关，这些拓扑测量反过来又与卒中后的功能性运动结果有关，所以大脑结构网络受损，神经元可塑性的降低也可能降低获得良好结果的机会。

通常认为重度WMH常静脉溶栓后脑出血的危险因素。由于WAKE-UP试验中sICH的数量很少，我们决定根据之前对该试验的事后分析，分析随访MRI检测到的任何出血转化。在调整基线NIHSS和年龄后，WMH负荷与任何出血转化的高风险无关。相反在年龄校正相关分析中，从多变量logistic回归模型中得出的WMH负荷越大，出血转化几率越低的统计趋势甚至是显著的(表)。这一发现可能归因于卒中不同的病因。腔隙性卒中WMH体积较大，但病变体积小，静脉溶栓后脑出血风险低。为了解决这种潜在的偏倚，我们在非腔隙性梗死患者亚组中重复了我们的分析，结果显示WMH负荷与随访MRI检测到的任何出血转化没有关联。先前的研究报道发现cSVD与急性缺血性卒中溶栓后出现症状或无症状出血的风险较高之间存在不一致的关联，这可能是由于不同的队列造成的。因此在我们的研究中，WMH与颅内出血缺乏明确的相关性，这可能是由于WAKE-UP试验的一些纳入和排除标准，该试验排除了DWI病变较大的患者、DWI病变与WMH基本重叠的患者，以及研究者判断为ICH高风险的患者。

尽管与以往的研究相比，我们的研究中WMH的空间分布如图1所示是典型的，但与其他评估脑卒中患者WMH的研究相比，WMH的中位数体积相当高。与此相一致的是，Fazekasdich提示重度WMH患病率高于以往的可比研究。这可能是由于研究样本的临床特征不同造成的。我们的研究结果再次证明了静脉溶栓在临床实践中的有效性和安全性，即使在重度WMH患者中也是如此。

在我们的研究中，WMH负荷与基线时较低的DWI病变体积的关联可能反映了相关的腔隙性脑卒中的高风险。后者反映在腔隙性脑卒中在WMH负荷中所占比例的增加，这与先前的研究一致，表明腔隙性脑卒中与重度WMH负荷之间存在关联。这种关联可能是由一个简单的事实来解释的，即WMH和腔隙性卒中都与相同的潜在病理学-cSVD相关。

由于发现侧脑室周围和深部WMH在病因和临床后遗症方面存在差异，我们分别重复了Fazekasperi和Fazekasdeep的分析。这些分析的结果与全球WMH负荷的分析结果相当，表明WMH位置对急性缺血性卒中患者的预后和治疗没有相关影响。

本研究也存在局限性:(1)在WAKE-UP试验中，临床相关的sICH数量较少，这使得分析无法确定或排除静脉注射阿替普酶后WMH与sICH的关联，这在之前的荟萃分析中得到了证实。（2） 随机对照试验中患者的总体选择偏倚、上述特定的纳入和排除标准以及MRI用于患者选择可能会限制我们的结果在临床实践中治疗的患者中的可推广性。(3)由于试验中使用的MRI序列和急诊环境下临床扫描质量的变化，不可能对WMH负荷进行稳定的评估，因此不可能对WMH负荷进行适当的规范化。(4)该分析未针对其他小血管疾病特特如脑萎缩、血管间隙或脑萎缩等的MRI特征进行调整。值得注意的是，另一项对WAKE-UP试验的事后分析探讨了脑微出血对溶栓治疗效果和安全性的影响。

结论

总之，尽管WMH负荷可能是独立于治疗以外更差功能结果的预测因素。但基于MRI指导下的阿替普酶静脉溶栓与WMH负荷没有相互作用，对于重度WMH负荷患者静脉溶栓是安全有效的。