脑医汇，由外而内，融“汇”贯通

· PD主观认知障码（PD-SCD）：仅仅出于自我感知的认知下降

· PD轻度认知功能障碍（PD-MCI）：可客观评估的单领域或多领域非致残的认知功能下降

· PD痴呆（Parkinson disease dementia，PDD）：两个以上认知领域下降且致残

· 认知功能下降（Cognitive impairment，CI）是PD常见的非运动症状，加剧患者残障，增加陪护负担，是与PD死亡率有关的重要影响因素[Gomperts SN, Continuum, 2016]

· PD认知功能障碍包括PD主观认知障碍（PD-SCD）、非痴呆性PD认知功能障碍（包括PD轻度认知功能障碍（PD-MCI）、PD痴呆（Parkinson disease dementia，PDD））。神经心理学研究发现PD超早期已存在认知功能受损，尽管非常轻微很难被察觉，这与神经心理运动速度减慢、注意力转换障碍相关[Evans JR, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011; 吴云成, 世界临床药物,2016,37（10）:1221]

· PDD：PD起病一年后隐匿出现缓慢进展的认知障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力。[吴云成, 中国现代神经疾病杂志2017,17（2）:95-100: Emre M Mov Dis, 2007]

· 早期PD患者，其额叶/执行功能障碍是PDD的最重要的风险因素[seok Jong Chung. et al. Factor analysis-derived cognitive profile predicting early dementia conversion in PD. Neurology. 2020 Sep 22;95（12）:e1650-e1659.]

· 食欲改变（appetite changes）

· 谵妄（confusion）

· 错觉（delusions）

· 偏执思维（paranoid ideas）

· 幻觉（hallucinations）

· 抑郁（depression）

· 回忆或健忘（memory recall and forgetfulness）

· 注意力不集中（inability to concentrate）

· 推理或判断力下降（reasoning and judgment）

· 焦虑（anxiety）

· 情绪波动（mood swings）

· 兴趣缺乏（loss of interest）

· 口齿不清（slurred speech）

· 睡眠障碍（sleep disturbances）

· PD-MCI：词语流畅性测验和延迟回忆测试成绩有所下降，其反映了额叶-纹状体环路的功能障碍

· PDD：画钟试验和命名测验成绩较差，其反映了后部皮层相关的功能障碍

· 该研究提示PD-MCI转化为PDD的过程可能是在逐渐加重的额叶纹状体环路功能障碍基础上再出现后部皮层功能障碍的过程

· 30%有记忆障碍主诉的PD患者未来2年发展为PD-MCI，这个比例比没有记忆障碍主诉的PD患者高[Erro,R.2014]

· PD-MCI在PD初诊的时候为20.2%[Pedersen KF 2017,Lawson R A 2017, Domellof ME 2015, Weintraub D 2015]

· 5年后的PD-MCI比例为40~50%[Roberts, R 2013]

· 有25%的PD-MCI会回到PD-NC[Pedersen KF 2017]

· PD人群中痴呆的比例达到24-31%[Aarsland D 2005]

· 诊断PD后5年的痴呆比例为17%，10年的比例为46%，20年的比例83%[Aarsland D 2005]

· 3-4% 痴呆患病人群，近1/3PD患者患有PDD

· 78% PD患者PDD终身患病率（lifetime prevalence）

· 3-10% PD患者PDD年发病率（incidence rate），接近相同年龄正常对照近三倍

· 在PD和一般人群中，基因多样性都可影响认知

· SNCA，TMEM175和GBA基因突变影响a-synuclein聚集程度[Hopfner F 2020. chia R. 2021]；GBA单基因突变会导致葡糖脑苷脂酶的活力下降，从而加速a-synuclein的沉积并且和PD-MCI和PDD相关[jiang z. 2020]；CSF的GBA活性下降预示PD未来痴呆患病风险[Oftedal L Neurology. 2022]

· 以上基因突变减少了钙电流影响了线粒体和溶酶体功能[chia R. 2021]；钙电流下降不会直接导致a-synuclein聚集增多，但会加速a-synuclein磷酸化，而且会让细胞对a-synuclein种子易感[Chia R. 2021, Henderson, M.x.2020]

· APOE4和PD患者认知功能损害有关[Tan MMX 2021; Iwaki H 2019; D Souza T 2020]；APOE ε4和ε2分别是PD认知障得风险因素和保护因素[Okubadejo NU NPJ Parkinsons Dis.2022]

· 多巴能转运、合成、降解和受体相关的基因，比如SLC6A3 、DDC、COMT、DRD2都会影响到PD认知功能的损害[Roussotte FF 2015, Martelle SE 2016,Miranda GG 2019. Backstrom D 2018]

· PD-MCI的患者有着更为广泛的多巴能纤维的丢失，尤其是尾状核的背侧[Sasikumar S.2020]

· PD-MCI还出现了海马支配的胆碱能纤维的丢失[Hall H 2014, Liu AK 2019]

· PDD则是海马和额叶底部胆碱能纤维的丢失[Hall H 2014, Liu AK 2019]

· PDD患者的额叶、顶叶和颞叶的多巴能纤维丢失[sasikumar, s 2020]

· 多巴胺能在视空间、注意力和工作记忆方面有着很重要的作用[Ranganath A 2016，Westbrook A 2020]

去甲肾上腺素能[Keren,N.I. 2015]和胆碱能的神经元[schulz J 2019, Bohnen NI 2015, Pereira JB 2018]随着认知功能损害的加重丢失更为严重

· 海马和Meynert核的体积下降和2年内的认知功能下降有关[Schulz J 2019，Bohnen NI 2015， Pereira JB 2018]

· 胆碱能神经纤维的丢失比胆碱能神经元的丢失在PDD中更严重[Alexandris AS 2020]

· 端脑的胆碱能神经元受到中脑的多巴能神经元的密集支配[Gaykema RP，1996]

· 体位性低血压和认知功能下降有关[sommerauer, M. 2018]

· 5-HT的神经元丢失和PD认知损害无关[Nicastro, N. 2020, Pagano, G, 2017, Qamhawi, Z. 2015, Maillet, A. 2016, Kotagal, V, 2018]

· 前脑胆碱能神经元不像兰斑的去甲肾上腺素能神经元那样对于氧化应激损害那么敏感[Zhan Y 2019]

· 而且a-synuclein的广泛传播看上去并不会对胆碱能神经元造成破坏[Liu AKL 2019]

· a-synuclein的聚集似乎会对富含galanin的支配神经造成损害从而影响到胆碱能神经的活性，这在PD-MCI和PDD的发展中有重要作用[Alexandris AS 2020]

· 新皮质路易体几乎总是伴随PD痴呆，但它们也出现在多数没有痴呆的PD患者中。在某些PD病例中，没有新皮质路易体、ADNC或小血管疾病也可能发生痴呆。因此，其他与这些经典神经病理特征不直接相关的因素也可能导致PD痴呆[Martin WRW, Ann Neurol. 2022]

· 嗅内皮层萎缩在PD-MCI和非PD-MCI当中显著和记忆下降有关[Devanand DP 2007]

· 边缘系统（海马旁回）和新皮层的a-synuclein聚集在PDD和DLB当中很明显[Dickson DW 2009]

· a-synuclein和神经元的DNA相互作用，影响DNA的修复[Yu, L. 2019]

· 在DLB当中a-synuclein的聚集体当中引入了线粒体，并造成相应区域的细胞数量减少[Power JH 2017]

· a-synuclein在PD和DLB当中产生的不同作用可能和a-synuclein的不同链接方式有关[van der Perren 2020]

· 实时定量检测不同种类a-synuclein的方法有助于判别这种类型的PD是否容易影响认知功能[Candelise, N. 2019]

· AD样的病理改变和a-synuclein沉积的病理改变是相关的，但也独立预示着PDD[Smith C 2019, Toledo JB 2016]

· 伴有AD样病理改变的PD患者通常年龄偏大，也进展更快致残率更高[Smith C 2019, Irwin DJ 2012]并且有着更高比例的语言损害

· 脑血管病和TDP43的病理改变通常和PDD无关[Smith C 2019]

· PET-CT显示PD-MCI和年龄匹配的老年人的β淀粉样沉积没有差别[Petrou M 2015，Melzer, T. R. 2019，Winer, J. R. 2018]

· PET-CT显示只有三分之一的PDD患者存在Aβ[Petrou M 2015]

· 尸检则显示将近一半的PDD有中度~严重的皮层和皮层下的细胞外Aβ，三分之一的PDD存在海马区域的tau沉积[Smith, C. 2019]

· 派醋甲酯通过调节纹状体多巴胺信号，提高认知障碍[Westbrook et al. Science, 2020]

· 既往：美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）中“其他病因导致的痴呆”为诊断依据。但以记忆缺损作为必要诊断条件的核心症状之一与PDD的认知功能特点不符

· 目前： 2007MDS《PDD诊断指南》，符合PD早期认知损害的特征；但PD诊断是旧版的英国脑库诊断标准[Emre，et al，2007]

· 国内：以2007MDS指南基础上修订的《帕金森病痴呆的诊断与治疗指南》。[陈生弟等，中华神经科杂志，2011]

全面的认知测评可以提供非常有价值的信息，有助于诊断，并为将来病情对比提供基线值

· 血液生化检查尤其B12、甲状腺功能可以除外一些可逆的影响认知功能的因素

· 头颅MRI可以发现一定程度全面的、双侧对称的脑萎缩，既往认为MRI不能鉴别PDD和DLB；最近研究采用结构+功能MRI发现PDD和DLB不同的特异性脑区的受损：PDD以前部脑萎缩和功能联系受损为主，而DLB表现为显著的顶枕部萎缩和后部脑功能联系受损[Borroni B，Parkinsonism Relat Disord，2015]

显著的海马萎缩提示AD；局部皮层萎缩是CBS的特征[Mak E,Alzheimers Res Ther，2014]

· 对于有显著注意力和警觉性波动性的患者，EEG检查可以排除癫痛发作[Gomperts SN Contimuum,2016]

· PET和SPECT检查可发现DAT水平下降，而DAT在AD、PSP、CBD中是正常的[Mak E, Alzheimers Res Ther，2014]

· 脑脊液：CSF淀粉样蛋白和tau蛋白对于AD具有较高的敏感度和特异度，但路易体病和AD在病理上具有一定程度的交叠[Lleo’A, Nat Rev Neurol，2015]

· PDD和DLB在临床表现、神经心理、神经病理等方面表现具有极大的重叠，提示PDD和DLB可能是同一疾病过程的不同表型

· 相似的临床特征：如幻觉、波动性认知障碍、痴呆+帕金森综合征的锥体外系症状[Lippa CF，Neurology，2007]

· 认知域损害具有极大的重叠：都表现为显著的执行功能障碍、视空间异常、较多样化的记忆功能下降[Lippa CF，Neurology，2007]

· 相似的病理改变：都表现为广泛的脑干、边缘系统、新皮层路易小体和a-syn的沉积Harding AJ，Acta Neuropathol 2001；中脑多巴胺神经元丢失[Fearnley JM，Brain，1991]；前脑腹侧核胆碱能神经元丢失[Tiraboschi P，Neurology，2000]；常见AD样淀粉样蛋白沉积和神经纤维结缠的神经斑[Mattila PM，Acta Neuropathol 1998]

· PDD和DLB的不同: 神经影像新的发现等

· 结构和静息态fMRI发现PDD表现为双侧前部脑萎缩及前部皮层下纤维联系水平下降；而DLB表现为特征性的顶枕叶萎缩及相应皮层下纤维联系下降[Borroni B，Parkinsonism Relat Disord，2015]

· DLB执行功能和注意力较PDD更差[Petrova M，Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2015]；DLB的帕金森综合征很少有震颤表现，对左旋多巴反应较差[Goldman JG，Mov Disord 2008]

· 目前关于PDD和DLB是否同一疾病实体的不同表型尚无定论：MDS新版PD指南不认为痴呆是PD的排除标准，不论痴呆与帕金森综合征发病的时间顺序；

对于已根据“DLB诊断共识”[McKeith IG，Neurology 2005]诊断为DLB的患者，可予以“帕金森病（DLB亚型）”的诊断[Postuma RB，Mov Disord.2015]2014年MDS即提出对PD定义重新审视的讨论，并建议取消PDD和DLB定义的“一年”原则[Berg D，Mov Disord. 2014]

· 进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）：早期与路易体痴呆较难鉴别，两者都常见执行功能障碍和帕金森综合征。但PSP患者多是脊柱前突，而路易体痴呆（PDD和DLB） 一般是脊柱后突；PSP往往有垂直性眼球活动障碍，而路易体痴呆没有；PSP患者疾病早期即常有向后跌倒，路易体痴呆也常见跌倒，但极罕见向后跌倒；晚期PSP中脑萎缩明显，可有“鹰嘴征”。

· 皮质基底节综合征（corticobasal syndrome，CBS）：CBS表现为极不对称的锥体外系症状（帕金森综合征或肌张力障碍）和皮层症状（如失用、皮层感觉缺失）。皮质基底节变性（CBD）约占50%。

· 多系统萎缩（MSA）：MSA合并认知功能障碍非常罕见，但有报道[Kawai Y，Neurology，2008；Kitayama M，Eur J Neurol 2009]；MSA早期出现较为明显的自主神经功能障碍，除帕金森综合征外，往往有共济失调；晚期MSA MRI见明显小脑萎缩，桥脑可有“十字征”

· PSP，CBS，MSA均少见幻觉、以及波动性的注意力和警觉性下降；RBD可见于PSP和CBD，但在共核蛋白病（包括MSA）中更常见；不同于PD，PSP、CBD和MSA对左旋多巴替代治疗无效。

· 额颞痴呆（frontotemporal dementia，FTD）：进行性的行为障碍和言语障碍，以额颞叶为主的病理改变，FTD分为6个亚型，可归纳为两大类的tau蛋白相关神经变性疾病：CBS和PSP。

· 更严重运动症状：非震颤为主型的帕金森综合征运动症状（姿势不稳、步态异常的PIGD型；对称性的轴性帕金森综合征；显著的运动不能（akinetic））

· 伴有RBD症状：伴RBD的PD患者进展至PDD的风险增加：发病后2年进展至痴呆的风险为15%、发病后4年为45%

· 伴有嗅觉障碍：严重嗅觉障碍（嗅棒识别测验（OSIT）评分≤4分）患者3年后出现更明显的额叶、枕叶和大脑内侧低代谢，以及更严重的运动障碍和认知功能障碍

· 较低受教育程度：个体受教育程度、职业水平、智力水平、健康状况、智力活动等都能反映其认知储备能力。认知储备能力越强，延缓其认知老化的可能性就越大

· 高龄：75岁后诊断的PD痴呆的风险较75岁前诊断的高4.8倍

· 男性；早期出现的幻觉；词语流畅性障碍；更长的PD病程

· 可能与PD患者痴呆风险增高相关的基因关联分析

APOE ε4等位基因[Huang 2006；Morley 2012]

GBA杂合突变[Seto-Salvia，2012]

SNCA突变[Ibanez P，2009]

MAPTH1/H1[Williams-Grey，2009]

· PRKN突变的PD患者痴呆风险降低[GIenda M. Halliday，movdis，2014]

· 路易体痴呆的病理表现：PDD和DLB的病理改变具有相似性：皮层和边缘系统广泛的路易小体，含a-syn积聚，a-syn沉积同时见于脑干；中脑多巴胺神经元丢失[Harding AJ，Acta Neuropathol，2001]

· 前脑腹侧核（ventral forebrain nuclei）胆碱能神经元丢失[Tiraboschi P，Neurology，2000]

· 常见AD的病理改变：含淀粉样蛋白沉积和神经纤维结缠的神经斑[Mattila PM，Acta Neuropathol，1998]

· 类似脑血管病的病理改变[Schwartz RS，Mov Dis，2012]

· 新皮质、纹状体、丘脑和边缘系统在运动和认知中均起重要作用

· 这些结构接受脑干、基底前脑核团来源的多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱能递质的调节

· PD患者外侧SN多巴胺神经元PPN乙酰胆碱神经元、LC去甲肾上腺素神经元变性

· PDD另外存在NBM乙酰胆碱神经元、内侧SN多巴胺神经元、MR5-羟色胺神经元等变性

· 停用抗胆碱能药物（如苯海索）和金刚烷胺，并及早给予胆碱酯酶抑制剂治疗。

· PDD患者出现幻觉等精神症状时，应依次考虑减量或停用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂及MAO-B抑制剂；若症状仍无改善，则将左旋多巴逐渐减量；若仍有症状或锥体外系症状恶化，则宜选择疗效确切、锥体外系副反应小的非经典抗精神病药物，并争取以最小剂量获得最佳疗效。

· PDD患者锥体外系症状的治疗原则与原发性PD治疗相同，多巴胺替代疗法仍为一线药物。由于多巴胺受体激动剂易导致幻视等精神症状，不列入PDD一线治疗药物。MAO-B抑制剂及COMT抑制剂也可诱发精神症状，应谨慎应用。

· 多巴胺替代疗法与抗精神病治疗是一对矛盾，尽量用最低的抗精神病制剂控制精神症状。

· 目前为止，所有的PDD治疗都是对症治疗

· 胆碱酯酶抑制剂：目前治疗AD的药物均可用于治疗PDD，包括视幻觉、睡眠障碍、思维及行为障碍等

· 抗精神病药物：AD抗精神药物在治疗PDD精神症状时需谨慎，可能会致严重副作用，包括意识障碍、吞咽困难、谵妄、幻觉、帕金森病症状加重等

· PDD治疗具有较高挑战，即使是最有效的药物卡比多巴-左旋多巴物偶尔也可能会导致幻觉或谵妄，其他抗帕金森病药物副作用则更高

· SSRIs抗抑郁药物：可治疗PDD相关抑郁；氯硝西帕可用于RBD治疗

· DBS治疗：一直是PDD的禁忌，2018年英国伦敦大学学者在JAMA发表了一个小型临床研究，提示DBS在PDD患者中安全、耐受

· 2020年7月Neurology发表了一项长达10年的随访研究结果提示，纳入175例接受STN-DBS治疗的PD患者，有104例完成了10年的随访，在第一年，第五年，第十年痴呆的发生率分别为：2.3%，8.5%，29.8%。痴呆累计发生率分别为2.3%，10.9%，25.7%。其中，男性，高龄，幻觉，基线额叶评分较低，围手术期脑出血是PDD的风险因素

· 因此，在长期使用STN-DBS治疗的PD患者中，其痴呆的发病率及患病率并不高于普通PD人群

· 除了几例发生围手术期脑出血的患者，STN-DBS对认知没有影响，并不增加PD发生痴呆风险

· 在这一人群中识别痴呆预测因子可以改善患者的选择，预测可能发生不良认知障碍后果的风险

吴云成主任医师

上海交通大学附属第一人民医院

· 医学博士、主任医师，副教授，硕士生导师，上海交通大学附属第一人民医院神经内科行政副主任、南院神经内科执行主任。

· 复旦大学神经病学专业医学博士，美国德州医学中心Baylor College of Medicine神经病学系博士后，师从世界帕金森病与运动障碍疾病协会主席Joseph Jankovic教授。

· 国际帕金森病和运动障碍疾病协会会员、国际不安腿综合征协会会员、上海市中西医结合协会神经内分泌委员会副主任委员、中国医师协会睡眠医学专家委员会青年委员、上海市中西医结合协会心身医学委员会委员。

· 专著《神经内科疾病的精神心理障碍》副主编，Integrative Medicine International编委，Chinese Medical Journal、Annals of Neurology等SCI期刊审稿人，国家自然科学基金项目评审专家。

· 上海交通大学医学院“新百人计划”、上海市“浦江人才计划”等人才项目获得者。先后获得3项国家自然科学基金项目在内的多项科研课题。在Arch Neurol等专业期刊发表学术论文50余篇，其中第一或通讯作者SCI论文12篇。

· 擅长帕金森病、不安腿综合征和其他运动障碍疾病（如特发性震颤、抽动症、多动症及注意力缺陷、发作性运动诱发性肌张力障碍、舞蹈症、共济失调、肌张力障碍等）、老年性痴呆、睡眠障碍、脑血管病等疾病的诊治。