2023年08月10日发布 | 46阅读

Immunity:纠缠不休的童年创伤?早期应激促进星形胶质细胞吞噬突触引起抑郁样行为

周科

神经周K

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本文来源于公众号:神经周K


星形胶质细胞是大脑中最丰富的细胞,富集表达Megf10和Mertk等多个吞噬受体,通过吞噬突触,调控发育期和成年期神经环路。肾上腺在应激后分泌糖皮质激素,随后扩散在血液中,并通过与盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR)发生结合调控细胞反应。


2023年8月1日韩国科学技术高等研究院Won-Suk Chung在Immunity杂志上发表文章揭示了早期生活应激可通过增强GR-MERTK信号表达,进而促进星形胶质细胞吞噬体感皮层兴奋性突触结构,引起抑郁样行为障碍。

Won-Suk Chung教授聚焦于星形胶质细胞吞噬突触作用在生理和神经疾病中的机制研究,是该领域的领域的先行者和领导者。

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皮质酮通过MERTK

诱导星形胶质细胞吞噬作用

研究人员对影响星形胶质细胞摄取突触作用的2261个临床药物进行筛选,发现了38个增强星形胶质细胞吞噬作用的化合物,其中约三分之一的化合物与糖皮质激素合成有关,并发现15个抑制星形胶质细胞吞噬作用的化合物。离体细胞实验发现皮质酮(糖皮质激素的一种)促进星形胶质细胞的吞噬能力,可引起星形胶质细胞Mertk mRNA水平显著升高,在给予GR拮抗剂可阻断这种升高。皮质酮不影响星形胶质细胞其他吞噬受体MEGF10和AXL的表达。

利用病毒载体工具发现在敲除MEGF10后皮质酮仍然能够增强星形胶质细胞的吞噬能力,但在敲除Mertk后皮质酮并不能发挥这种增强作用。在过表达Mertk 能够促进星形胶质细胞吞噬突触,表明皮质酮通过MERTK诱导星形胶质细胞吞噬作用。

图1:皮质酮通过MERTK诱导星形胶质细胞吞噬作用


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星形胶质细胞表达的GR

介导早期应激引起的突触丢失

研究人员将出生后的幼崽每天进行3小时的母婴分离,连续2周后发现运动皮层、体感皮层、岛叶皮层、海马DG等区域星形胶质细胞溶酶体表达增多,但在前额叶皮层、扣带皮层、海马CA1、纹状体等区域并不出现这种吞噬能力的增加。分子实验表明这些早期应激小鼠体感皮层Mertk和GR蛋白水平升高。高分辨率共聚焦实验发现早期应激小鼠体感皮层突触蛋白结构减少,星形胶质细胞吞噬突触蛋白结构增多。

为进一步证实星形胶质细胞表达的GR介导早期应激引起的突触丢失,研究人员构建特异性敲除星形胶质细胞GR小鼠后可阻断早期应激引起的体感皮层脑区Mertk蛋白水平升高,并能抑制星形胶质细胞吞噬突触,减少突触丢失。行为学实验发现早期应激小鼠在成年后表现出社交障碍、绝望行为(悬尾实验和强迫游泳实验不动时间增多),在敲除星形胶质细胞GR后早期应激并不会引起抑郁样行为。


图2:星形胶质细胞表达的GR介导早期应激引起的突触丢失


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星形胶质细胞表达的Mertk介导

早期应激引起的突触丢失

为进一步证实星形胶质细胞表达的Mertk参与早期应激引起的突触丢失,他们构建特异性敲除星形胶质细胞Mertk后,尽管早期应激仍能引起体感皮层脑区GR蛋白水平升高,但可减弱星形胶质细胞吞噬能力,部分抑制吞噬突触的作用,减少突触结构的丢失,发挥神经保护作用。在行为学上,敲除星形胶质细胞Mertk后也能显著改善早期应激引起的抑郁样行为

图3:星形胶质细胞表达的Mertk介导早期应激引起的突触丢失


总结

本文通过工具小鼠证实了早期生活应激可通过GR-MERTK信号促进星形胶质细胞吞噬体感皮层兴奋性突触结构,引起成年期该区域神经元放电活动增强,诱发抑郁样行为障碍。


【参考文献】

Byun et al., Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis, Immunity (2023),

 https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.005

文章中图片均来自于参考文献

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