南方医科大学南方医院检验科的郑磊教授等构建基于Au的 NIR-II铁死亡纳米颗粒，用于脑靶向原位胶质母细胞瘤诊断治疗；实现BBB渗透和GBM靶向过程的实时可视性监控；为制备临床试验需要的先进、高特异性和可视性抗癌药物开辟一条新途径。结果发表于2023年3月的《Advanced Science》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Zhang J, et al. Adv Sci (Weinh). 2023 May;10(13):e2206333. doi: 10.1002/advs.202206333. Epub 2023 Mar 3.】
近红外-II（NIR-II）铁死亡激活剂对胶质母细胞瘤（GBM）的诊断治疗有广阔的应用前景。然而，大多数情况下是非可视性的铁基系统，用于体内肿瘤精确的诊断治疗研究有盲目性。此外，铁物质及其相关的非特异性激活可能会对正常细胞产生不良影响。金（Au）元素是生命必不可少的辅助因子，它可以特异性结合肿瘤细胞。南方医科大学南方医院检验科的郑磊教授等构建基于Au（I）的 NIR-II铁死亡纳米颗粒（TBTP-Au NPs），用于脑靶向原位胶质母细胞瘤诊断治疗；实现BBB渗透和GBM靶向过程的实时可视性监控；为制备临床试验需要的先进、高特异性和可视性抗癌药物开辟一条新途径。结果发表于2023年3月的《Advanced Science》在线。
作者以Au（I）作为有色金属活性中心，通过掺入AIE活性核心TBTP，用载脂蛋白E（ApoE）修饰，设计NIR-II铁死亡激活剂（ApoE-TBTP-Au NPs）；通过检测该激活剂的表征、NIR-II成像能力、肿瘤靶向能力和抗肿瘤能力等，进一步探讨ApoE-TBTP-Au NPs对抗GBM的潜在分子机制，并通过动物实验评估体内诊断治疗效果。
研究结果展示，作者选择独特的供体（D）-π-受体（A）-π-A型双绞结构（TBTP）为AIE核心，与Au（I）AIE活性TBTP核心结合获得靶分子TBTP-Au。通过四氢呋喃（THF）和光致发光（PL）实验证明TBTP和TBTP-Au具典型的AIE特性，TBTP-Au的发光特性使其具有作为体内深渗透生物成像的可视性平台的潜力。
由TBTP-Au分子自组装成126.5nm的球状智能纳米颗粒（NPs）。XPS显示Au（I）的成功掺杂。PL光谱表现强度依赖性，能明显呈现脑血管和血管框架，证实TBTP-Au NPs的NIR-II成像能力。TEM结果显示，TBTP-Au可在过氧化氢（H2O2）条件下释放。共聚焦图像结果表明，经ApoE修饰后的ApoE-TBTP-Au NPs可被U87细胞高度摄取；细胞毒性评估实验显示，ApoE-TBTP-Au NPs对肿瘤细胞表现显著的选择性杀伤作用。上述结果表明，ApoE-TBTP-Au NPs可以作为神经胶质瘤细胞特异性的、有效的NIR-II纳米诊断治疗剂，其中Au（I）充当活性中心。
为揭示ApoE-TBTP-Au NPs对抗胶质瘤细胞的潜在分子机制，作者进行RNA测序，显示铁死亡的相关途径显著富集；qRT-PCR结果展示TrxR明显降低和HMOX1明显增高；免疫印迹结果验证上述结果。TBTP-Au可选择性地激活HMOX1调控的非典型铁死亡。细胞周期结果揭示，ApoE-TBTP-Au NPs参与DNA复制的抑制。结晶紫染色表明，ApoE-TBTP-Au NPs处理后24h细胞增殖抑制明显。上述结果表明ApoE-TBTP-Au NPs通过铁死亡有效地诱导U87细胞死亡。通过生物电镜检测和用不同探针检测细胞死亡途径，生物电镜展示典型的铁死亡细胞形态，探针检测提示触发与脂质过氧化相关的细胞死亡途径。随后，作者评估几种抑制剂对细胞活力的一系列反向研究，均未能提高细胞活力。过表达TrxR和敲低HMOX1后，细胞活力明显改善。上述结果表明，ApoE-TBTP-Au NPs可以作为有效的铁死亡激活剂，并通过TrxR-HMOX1轴发挥抗肿瘤活性，引发脂质过氧化和线粒体功能障碍，进而导致细胞死亡
在证明ApoE-TBTP-Au NPs优异的生物相容性后，作者评估在原位GBM小鼠模型中的体内治疗效果。静脉给药后，监测NPs肿瘤积累的NIR-II成像结果显示，ApoE-TBTP-Au NPs表现较高的BBB穿透和在肿瘤内的积累能力。经过治疗后，小鼠脑肿瘤组织的TrxR、Trx、HMOX1和P53蛋白的表达结果与细胞水平一致。通过生物发光图像评估肿瘤生长，ApoE-TBTP-Au NPs治疗有强烈的肿瘤抑制作用，生存期延长一倍。生物安全性评估未见明显的生理异常。因此，制备的生物相容性ApoE-TBTP-Au NPs作为NIR-II铁死亡激活剂可用于NIR-II成像引导的胶质瘤诊断治疗。
综上所述，该研究构建具备生物安全性的ApoE-TBTP-Au NPs纳米材料，实现实时NIR-II成像，用来监测BBB渗透和对胶质瘤细胞的靶向作用，可触发HMOX1调控的神经胶质瘤细胞的非典型铁死亡，从而诱导肿瘤抑制和延长小鼠生存时间。这种基于Au（I）的新型铁死亡机制可能为制备用于临床试验的先进、高度特异和可视性抗癌药物开辟一条新途径。声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
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