本文来源于公众号：神经影像石大夫

本文为  中国科学院心理研究所行为科学重点实验室 严超赣  教授作为通讯作者 2021 年发表于 Molecular Psychiatry（IF=11.0，被引：27） 的工作，题为“Disrupted intrinsic functional brain topology in patients with major depressive disorder”。DOI：10.1038/s41380-021-01247-2。

在对重度抑郁症（MDD）患者的研究中，全脑网络异常拓扑组织的报道并不一致，反映出样本量有限。为了解决这一问题，我们使用了来自 REST-meta-MDD 项目的MDD患者的大数据样本，包括来自16个站点的821名MDD患者和765名正常对照（NC）。使用Dosenbach 160节点图谱，我们检查了全脑功能网络，并使用基于图论的方法提取拓扑特征（例如，全局和局部效率、节点效率和度）。线性混合效应模型用于组比较，以控制站点变异性；结果的稳健性得到了证实（例如，应用了多个拓扑参数、不同的节点定义和几种头部运动控制策略）。我们发现，与NC相比，MDD患者的全局和局部效率降低。在节点水平上，MDD患者的特征是感觉运动网络（SMN）、背侧注意网络（DAN）和视觉网络（VN）的节点度降低，默认模式网络（DMN）、SMN、DAN和VN的节点效率降低。这些拓扑差异主要是由复发性MDD患者引起的，而不是由首次用药的MDD患者引起。在这项强大的多站点研究中，我们观察到MDD中功能性脑网络的拓扑结构被破坏，表明局部和全局脑网络的效率都降低了。

Introduction

重度抑郁症（MDD）是一种广泛存在的使人衰弱的精神障碍，在世界各地与疾病相关的残疾中占很大比例[1]。MDD的典型表现是长期的悲伤、内疚和无价值感，自杀风险增加。然而，MDD的病理生理机制仍然难以捉摸。越来越多的文献将MDD概念化为一种反映大脑分布区域功能整合异常的疾病，该区域调节情绪和认知功能。然而，在先前的研究中，由于样本量有限和数据分析工作流程的灵活性，MDD中大脑异常的模式并没有持续的可重复性。因此，我们发起了REST-meta-MDD 联盟，一个协调的多站点项目，发布了最大的静息态功能磁共振成像（R-fMRI）MDD数据集，包括1000多名抑郁症患者和正常对照（NC）。基于这个高效能样本，我们报告了复发性MDD中默认模式网络（DMN）内的功能连接（FC）降低，这表明MDD病理生理学中大脑网络的功能耦合异常。MDD中这种鲁棒的功能改变至关重要，因为它们可以为潜在的生物标志物和MDD新治疗靶点的开发提供坚实的基础。

大脑功能网络表现出介于纯随机和规则之间的拓扑特性。大脑网络的特定拓扑特征，如高局部和全局效率的结合，被认为通过分离和整合的信息处理来支持信息处理和心理表征。因此，MDD可以反映功能性脑网络拓扑特征的异常（即异常的全局和局部效率）。先前的研究报道了MDD中功能连接组拓扑结构的改变，但结果并不一致。具体而言，MDD患者已被发现具有提高的全局效率和局部效率。然而，规模和设计相似的研究也报告了全局和局部效率降低或没有显著变化。鉴于这些相互矛盾的结果，可重复和可靠的发现将是高度新颖的，并为该领域提供坚实的基础。可重复性的缺乏可能反映了小样本量（每组N ＜60个）和高度变异的分析管道（即大的“研究人员自由度”）。研究检测真实效应的能力受到低功效的限制，而小样本量研究中具有统计学意义的结果可能无法反映真实效应。最近的一项研究发现，独立小组分析相同数据集得出的结论存在很大差异，这表明分析灵活性对科学结论的影响相当大。另一个混淆因素可能是抑郁发作次数（首次发作或复发）。具体而言，FC的拓扑结构已被发现在首次发作和复发性MDD患者之间存在差异。

在本研究中，我们的目标是使用一个强大的多站点样本（REST-meta-MDD 项目，包括>1000个MDD样本）来可靠地揭示MDD中功能性脑网络的拓扑结构，并研究发作状态是否会导致拓扑异常。为了避免数据分析的过度灵活性，数据在本地站点使用标准化协议进行预处理，并公开共享预处理的时间序列。为了确保研究结果的稳健性，我们还测试了各种分析策略（例如，不同的拓扑参数、节点定义和头部运动控制策略）。我们假设MDD表现出功能网络的异常拓扑特征（全局和局部效率降低），并且这种异常对于单次和复发性抑郁发作的患者来说会有所不同。

我们使用了来自REST-meta-MDD联盟的R-fMRI数据，该联盟包括来自17家医院的2428名个体（1300名MDD患者和1128名NCs）的25个数据集。在MDD患者中，562名是MDD的首次发作患者，282名是复发性MDD患者（其余患者的药物状态和病程信息不可用）。所有参与者至少接受了T1加权结构扫描和R-fMRI扫描。Table S1显示了每个站点的样本大小和扫描参数。根据我们之前的研究，我们使用不完整的信息、质量差的空间归一化、覆盖率低、头部运动大以及任何一组中少于10个人的站点作为排除标准。这产生了来自16个数据集/站点的821名MDD患者和765名NC的样本（有关详细信息，请参阅 SI Methods）。只有关于药物治疗的二进制信息可用。在这个样本中，527名患者提供了药物使用信息，其中219名患者目前正在服用抗抑郁药物。正如预期的那样，大多数患者是女性（522名女性 vs. 299名男性）。关于亚组，两个研究组提供了117名首次用药（FEDN）患者和72名复发性MDD患者的数据，五个研究组贡献了227名FEDN患者和388名NC的数据，六个研究组则贡献了189名复发性抑郁症患者和423名NC的数据。所有数据都已被去身份化和匿名化。地方机构审查委员会已经批准了所有有贡献的研究。每个站点机构的参与者都签署了书面知情同意书。

每个部位采集R-fMRI和结构MRI数据并使用相同的DPARSF协议（SI Methods）进行预处理。

节点和节点之间的边组成拓扑网络。使用Dosenbach 160图谱定义脑结点。大脑边由大脑节点之间的FC定义。对于每个节点，都会创建以图谱坐标为中心半径5 mm小球。然后，通过对球体内所有体素的预处理血氧水平依赖（BOLD）信号进行平均来导出每个节点的神经信号。为了获得大脑的连接矩阵，我们计算了所有节点对之间BOLD信号的Pearson相关系数，然后将其Fisher变换为z值。对于每个被试，我们计算了在广泛的网络边稀疏度上FC矩阵的加权拓扑参数（SI Methods）。

使用 brain Connectivity Toolbox 计算每个稀疏度阈值下脑全局和节点网络参数。全局网络指标包括全局效率（Eglob）和局部效率（Eloc）。在验证分析中使用了路径长度（Lp）和聚类系数（Cp），因为它们通常反映相同的信息（有关详细信息，请参阅 SI Methods）。

针对每个网络测量计算稀疏性范围内的曲线下面积（AUC）。之所以选择AUC进行统计分析，是因为它具有较高的灵敏度。我们根据1000名健康参与者的明确功能划分对重要节点进行了分组，并报告了它们对应的大脑网络。Yeo图谱将人类皮层分为七个网络；其中，我们使用了以下六个网络：感觉运动网络（SMN）、腹侧注意网络（VAN）、视觉网络（VN）、背侧注意网（DAN）、默认模式网络（DMN）和额顶网络（FPN）。请注意，Yeo等人的边缘网络不包括在本研究中，因为160个Dosenbach ROI中没有一个位于该网络内。相反，我们将皮层下ROI定义为“皮层下网络”，这是我们模型中的七个网络之一。

为了控制潜在的系统性站点相关混杂因素，我们采用线性混合效应（LME）模型进行统计分析：y ~ 1 + group + age + sex + education + head motion + (1 | site) + (group | site)。在该LME模型中，截距和组变量包含特定于站点的随机效应和独立于站点的固定效应。其他变量被认为是不感兴趣的协变量。在MDD患者和NC之间比较每个全局网络测量和160个节点的每个节点网络测量的AUC。对多个比较进行了FDR校正。为了进一步测试网络测量与症状严重程度之间的关系，LME模型中的组变量被HAMD评分取代。

此外，使用LME模型进行亚组分析。我们比较了FEDN MDD患者和NC之间的上述网络测量。还比较了复发性MDD患者和NCs以及复发性MDD和FEDN患者。

我们进行了大量的验证分析，以测试我们的结果的稳健性。（1）评估了具有等效意义的不同拓扑参数，即Cp和Lp。（2）我们还通过额外使用scrubbing（丢弃具有逐帧位移 > 0.2 mm 的时间点）用于头部运动控制来验证结果，此外在初步分析中包括个体水平的Friston 24模型和组水平的运动协变量。（3）另一个功能图谱（即Craddock的功能聚类图谱）也被用于构建功能性脑网络。SI Methods 对全局连接强度、药物治疗/疾病持续时间和性别差异的影响进行了进一步分析。

LME分析揭示了MDD患者网络特性的改变。关于网络效率，与NC相比MDD患者中Eglob（t = −2.601，p = 0.009）和Eloc（t = −2.771，p = 0.006）值在显著降低（Fig. 1a and b）。

与NC相比，MDD患者在SMN（双侧顶叶、左中央前回和右颞叶）、VN（双侧枕叶）和DAN（左顶后叶）的节点度降低。我们还发现患者的DMN（双侧腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、双侧楔前叶、双侧后扣带回、双侧角回、右侧ACC和顶内沟（IPS））、SMN（背侧额叶皮层（dFC）、右侧中央前回、双侧顶叶和颞叶以及后岛叶）、DAN（左中央前回、顶叶、顶叶下叶（IPL）以及颞顶叶交界处（TPJ））和VN（双侧枕叶）与NC中这些区域的节点度进行比较，节点效率降低（Fig.1c）。

在样本选择后，我们将来自五个研究组的剩余的227名FEDN患者与388名NC进行了比较。FEDN患者和NC之间的网络效率没有显著差异（Fig. 2a and Figure S1a）。

Fig. 2 Subgroup differences in network topological properties (efficiency, Eglob, and local efficiency, Eloc). Distributions of areas under the curve (AUCs) are depicted. a First episode drug naïve (FEDN) patients with major depressive disorder (MDD) vs. normal controls (NCs). b Patients with recurrent MDD vs. NCs. c recurrent patients with MDD vs. FEDN patients. **: p < 0.01, ***: p < 0.001.

与NC相比，FEDN MDD患者VN（左枕叶）和SMN（右中央前回）的节点度降低。在FEDN MDD患者和NC的之间，没有发现节点效率或介数的显著差异（Fig.3）。

Fig. 3 Subgroup differences in efficiency, degree and betweenness at the nodal level. Nonsignificant nodes are shown as green spheres. Blue (a: FEDN < NC; b: recurrent MDD < NC; c: recurrent MDD < FEDN) and red (a: FEDN > NC; b: recurrent MDD > NC; c: recurrent MDD > FEDN) spheres denote significant differences after FDR correction. The sizes of the significant nodes reflect the effect sizes of group differences. NC normal control, FEDN first-episode drug naïve.

 我们发现复发患者与NC比较，Eglob（t = −3.893，p < 0.001）和Eloc（t = −4.429，p < 0.001）值显著降低（Figs. 2b and S1b）。

与NC相比，复发性抑郁症患者在包括SMN（右额叶、双侧顶叶、中央前回和颞叶）和VN（双侧枕后叶）在内的一系列大脑区域表现出节点度降低；我们还发现DMN（双侧vmPFC、右前扣带皮层（ACC）、双侧楔前叶和后扣带皮质（PCC）、双侧角回、左颞下叶和左IPS）、FPN（双侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）、右前前额叶皮层、双侧IPL和右IPS）、VAN（右前前额叶皮层、内侧和腹侧额叶皮层、背侧ACC和中岛叶）、SMN（双侧中央前回、双侧中岛叶、双侧顶叶、双侧颞叶和左侧岛叶后叶）和VN（双侧枕叶）的节点效率降低（Fig.3）。

 我们发现复发MDD患者与FEDN患者进行比较，Eglob（t = −2.719，p = 0.007）和Eloc（t = −2.691，p = 0.008）值显著降低（Figs. 2c and S1c）。

与FEDN患者相比，复发性MDD患者在DMN（左颞下叶）节点度降低，DMN（左前前额叶皮层、双侧PCC和楔前叶）、DAN（左腹侧前额叶皮层和顶叶）、SMN（右额叶、左中央前回、双侧顶叶、左后岛叶和左颞叶）、VAN（右腹侧前额叶皮层）和VN（右枕叶）节点效率降低（Fig.3）。

我们还采用了以HAMD评分为组变量的LME模型来测试症状严重程度和网络指标之间的相关性。然而，经过多次比较校正后，没有显著的结果。

对两个验证性指标（路径长度和聚类系数）的分析证实了我们的初步发现。具体而言，MDD患者表现出显著更高的路径长度值（t = 3.187，p = 0.001）和较低的聚类系数值（t = −2.536，p = 0.011）。我们还发现复发MDD患者与NC相比表现出显著增强的路径长度（t = 4.969，p < 0.001）和降低的聚类系数（t = −4.631，p < 0.001），而FEDN亚组在这些测量中与NCs相比没有显著差异。最后，复发的MDD患者与FEDN MDD患者相比也表现出路径长度增加（t = 2.488，p = 0.014）和降低的聚类系数（t = −2.626，p = 0.009）（Fig.4）。进一步的验证分析，包括 scrubbing（Figs.S2–S3）和使用替代性大脑分割（Figs.S4–S5），在很大程度上证实了我们的主要发现。我们还发现，MDD和NC患者的总体FC存在显著差异（Table S2），在控制总体连接强度后，结果发生了一些变化（Table S3）。当比较第一次服药的患者和FEDN患者时，发现有边际显著效应，而在病程最长和最短的患者之间没有发现显著效应（Table S4）。此外，在控制药物使用后，MDD患者与HC相比，没有表现出显著异常的拓扑特性（所有p > 0.05，Table S5）。尽管在原始模型中显示了显著的性别效应，但在比较所有MDD和HC患者时，没有显著的性别交互效应（Table S6–S7）。在 SI Results中可以找到更全面的描述。

在本研究中，通过使用相同的严格方法进行分析，在MDD患者和NC的大型多站点样本中研究了功能性脑网络的拓扑结构。我们发现MDD患者的拓扑网络特性发生了改变，特别是与NC相比，全局和局部效率降低。然而，这一结果表明大脑功能网络的正常整合受损，仅在复发性MDD患者中具有显著性。值得注意的是，在节点水平上，与NC相比，我们发现MDD患者的几个大脑功能网络（DMN、DAN、SMN和VN）的节点度和节点效率降低，这在复发性MDD患者中尤为突出。

人脑拓扑组织通常具有较高的局部和全局效率。高局部效率得益于拓扑邻居之间的密集集群连接，而高全局效率反映了整个大脑网络上的有效信息流。这种大脑网络架构允许高效的信息分离和集成，同时使用最少的布线和能量。这种拓扑结构可以在神经和精神疾病中发生显著改变。MDD中已经报道了异常拓扑组织，但结果却惊人地不一致。小样本研究的有限统计效能和研究方法的可变性可能导致了不同的结果。在本研究中，通过标准化处理和高功效样本，我们证明MDD的全局和局部效率都显著降低，这种影响主要归因于复发性MDD患者。为了降低大脑网络中信息传输的成本，信息编码与结构架构同样重要。神经信息在子网络内部和子网络之间传递时进行在线处理。这种在线编码可以通过改变网络内的边强度（即连接）来实现，以动态集成分布式节点。我们假设，在复发性MDD患者中，较低的信息编码能力与较低的局部和全局效率有关，从而降低了组织局部交互以应对各种环境需求并确保稳健性、适应性和对痛苦的恢复力的过程的有效性。

MDD患者在属于DMN、DAN、SMN和VN的区域表现出节点度和效率降低，这些区域涉及认知执行过程、情绪处理和基本感觉/运动功能。基于任务和静息态研究的证据都表明MDD患者的视觉处理异常。最近的一项研究还报道，视觉网络的中断与MDD的临床症状有关。对于SMN，在一项荟萃分析中发现抑郁症患者的局部一致性降低，这可以解释精神运动迟缓，这是MDD的一个关键临床症状。此外，据报道，在静息态动态FC研究中，VN和SMN的分布异常与MDD有关。总之，这些发现可以被解释为精神运动迟缓对注意功能产生广泛影响的神经学基础。

补充亚组分析发现FEDN亚组的拓扑属性没有变化。此外，在将药物使用作为协变量后，所有MDD患者和HC之间的组对比不再显著。这些结果表明，复发性MDD患者的异常可能主要是由于药物作用。抗抑郁药物已被发现能有效改变MDD患者的静息态FC。我们的研究结果表明，抗抑郁药物也可能对拓扑属性产生影响。此外，我们注意到，需要更多的信息，包括药物类型、剂量、用药时间，甚至不良反应（以及更普遍地改变或停止药物的原因），以更好地理清药物对MDD病理生理学的影响。在解释本研究结果时，必须考虑MDD的性别差异。先前的研究已经确定了大脑网络中与抑郁症相关的性别差异。我们发现，男性表现出比女性更高的全球和局部效率，但没有观察到按性别分组的交互。未来应该进行大规模的研究，重点关注MDD中大脑网络的性别差异。

必须注意几个局限性。首先，所有参与者都是中国人，因此必须确认是否适用于其他种族/人种和文化背景。其次，我们的研究是回顾性的和横断面的，所以我们不能将疾病的慢性性与药物效果分开。需要前瞻性的纵向研究，包括MDD患者一生中的缓解和复发研究。第三，大量证据表明，MDD患者在白质的部分各向异性方面表现出细微但广泛的异常。因此，解剖连接的拓扑组织可能是MDD的另一个潜在生物标志物。已经创建了一个强大的解剖连接样本（即ENIMGMA-MDD DTI工作组），需要进一步的研究来描述MDD患者解剖连接的可靠拓扑属性。第四，由于社会经济地位与MDD的病理生理学相关已被充分证实，因此需要进一步研究更全面的社会经济数据。最后，我们注意到MDD是一种高度异质性的疾病。尽管目前的研究基于传统的诊断标准，但未来采用研究领域标准（RDoC）框架的研究可以为与功能核心维度（如异常快乐处理、威胁敏感性等）相关的大脑模式提供信息。

通过一个高功效的多站点样本，我们发现复发性MDD与功能性脑网络拓扑结构异常有关，这表明这种破坏导致的全局和局部效率降低可能在MDD的病理学中发挥作用，并且可能随着MDD的复发而变得更加明显。