替莫唑胺是脑胶质瘤的一线化疗药物，具有广谱的抗肿瘤活性，可透过血脑屏障，可有效治疗新诊断及复发的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，在治疗低级别胶质瘤的疗效也得到越来越多的共识，是很多患者延长无进展生存期的重要选择。
那么，在实际的胶质瘤治疗中，替莫唑胺如何应用？今天，带大家一起了解几个应用比较广泛的替莫唑胺治疗方案。
STUPP方案是替莫唑胺的经典方案。2005年，Stupp教授牵头的临床研究首次证明，替莫唑胺药物联合放疗可增加成人胶质母细胞瘤（GBM）患者的存活率。后来以该教授名字命名的脑胶质瘤同步放化疗的Stupp方案在临床中广泛应用，并沿用至今。
具体来说，stupp方案要求在术后4周开始放疗的时候同步服用替莫唑胺胶囊，服用剂量为75mg/m2/d×42天，这个剂量每天服用直至放疗结束。放疗结束后休息4周后采用6个周期替莫唑胺辅助化疗，每28天为一周期，用药时间为连续5天，每日一次，间隔23天。第1周期150mg/m2/d×5天,第2-6周期200mg/m2/d×5天。（注意：剂量单位中的m2指的是体表面积，可以通过专用的小程序通过体重和身高计算出来。）
因为stupp方案中辅助化疗替莫唑胺给药时间为5天，28天为一周期，所以这种给药方法在临床中也常被称为5/28方案。
STUPP方案简单易懂，如果医生选该治疗方案，建议胶质瘤患者家属了解该方案细节，方便与医生沟通，并可及时、清晰、有效的了解整个治疗过程，也有家属据此提前算清楚替莫唑胺的需求量。
START方案是国内华山医院主导的一个多中心临床试验，与STUPP方案不同的地方在于，术后2周即开始服药，服药剂量同样为75mg/m2/天，而不是等到STUPP方案的术后4周开始服药。
这个可以理解，对于胶质母细胞瘤这类高级别胶质瘤，早期治疗是有必要的。临床实验结果也提示START方案，提前两周给药可以进一步改善患者的生存期。所以对于胶质母细胞瘤这类高级别胶质瘤，我们现在的治疗方案也是在患者病情允许的情况下尽早给药。
STUPP方案是给药6个周期，大概也就是术后9个月结束所有放化疗过程，然后就进入了观察期。但是大部分胶质母细胞瘤患者复发时间是在1年以内，这也就意味着在STUPP方案治疗结束后就进入复发高峰期。
所以有学者提出了长周期方案，也就是到6个周期后不停止替莫唑胺使用，继续使用至12个周期甚至24个周期。
这个方案有持续治疗作用，但是由于方案本身存在偏移性（能完成长周期治疗的人本身就是存活时间长的患者），其治疗效果一直在学术界有所争论。
Stupp教授本人在一次来国内交流的时候说他本人认为长周期不能带来获益，因为长周期的烷化剂治疗可能带来全身其他的问题。但是也有很多数据支持长周期治疗有效的。我们现在多建议胶质母细胞瘤患者完成12个周期。后续可以根据患者情况来调整剂量或延长治疗空档期。
很多患者都知道要查MGMT，什么是MGMT？MGMT是一种DNA修复酶-O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶。
如前所述，替莫唑胺是烷化剂，其杀伤机制是影响DNA。那么体内MGMT启动子甲基化导致基因沉默，使MGMT表达减少，修复DNA能力下降，从而提升替莫唑胺的杀伤效果。所以对于MGMT启动子甲基化阳性患者来说，化疗和放疗的效果有所提高，直接导致MGMT启动子甲基化阳性患者比甲基化阴性患者生存期延长。
因此对于MGMT启动子甲基化阴性患者来说，替莫唑胺效果相对较差。所以有专家提出对于MGMT启动子甲基化阴性的患者，通过剂量密度方案化疗来耗竭DNA修复酶，也就是把服药间隔周期缩短，提升单位时间内的服药剂量，从而耗竭DNA修复酶，提升药物治疗效果。
常见的剂量密度方案有7天方案和21天方案，都是通过单位时间（4周）内长时间小剂量给药，耗竭MGMT，希望提升治疗效果。但是剂量密度方案治疗效果也是一直存在争议。
潘灏 教授
东部战区总医院神经外科副主任医师，博士
中国研究型医院学会精准神经外科专业委员会常委
江苏省医师协会神经外科分会委员
江苏省医师协会神经外科分会颅底外科学组副组长
江苏省社会办医疗机构协会神经外科分会常委兼秘书长
江苏省神经科学学会神经肿瘤与神经创伤专业委员会常委
江苏省医学会神经外科分会神经肿瘤学组委员
中国医师协会胶质瘤专病委员会第二届委员会委员
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