讲题：神经保护指南：放疗神经损伤防治

讲者：黄晓东

二

临床表现

（一）放射性脑损伤

一般认为RIBI与脑部照射时年龄、生存时间、照射剂量、照射体积、分割方式及是否联合化疗相关。损伤包括急性和迟发性损伤，急性损伤指发生在放疗期间和结束后90天内的症状，包括需要皮质类固醇治疗的神经系统改变、癫痫发作、昏迷和瘫痪。迟发性损伤指放射结束90天后出现，头痛、嗜睡、严重中枢神经系统功能障碍，部分丧失感觉、运动障碍和昏迷。

RIBI诊断主要根据既往脑部照射史、相应症状，CT上表现为均匀的“指状”分布低密度灶，边缘较模糊，有轻中度占位效应，部分双侧不对称性病变或单侧病变可有脑室受压或扩大，中线向健侧移位，增强扫描无强化或轻微周边强化。MR表现为T1加权成像呈低信号，T2加权成像呈高信号，经典特征为“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。前者特点是累及灰质和白质的广泛强化和坏死区混杂存在，后者是病变较局限的异质性增强，常伴一个坏死核。

RIBI应与肿瘤的颅内进展、放疗诱发脑肿瘤、出血性脑转移等鉴别，脑脓肿和颅内感染症状和实验室检查易于鉴别。肿瘤和放射性坏死都会破坏血脑屏障，导致脑水肿，两者都会导致颅内高压，如何鉴别脑转移和放射性坏死常是临床难题。CT和常规MR难以鉴别，功能MR成像和特殊示踪剂的PET正被应用与临床。磁共振灌注成像（perfusion MRI，pMRI）：是通过静脉快速注射高浓度对比剂后进行的动态成像，以评价毛细血管床状态和功能。其主要指标有局部脑血容量（relative cerebralblood volume，rCBV）、局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、平均通过时间（mean transistime，mTT|）和对比剂峰值时间（time to peak，TTP）。测量局部脑血流量可提供病理血管信息，用于鉴别放疗反应、瘢痕或肿瘤复发。肿瘤复发患者rCBV高，放射性坏死灶由于缺乏新生血管，故rCBV明显低下。磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）通过定量检测脑内特定化合物含量而反映局部代谢状况和生化指标，主要代谢指标有：胆碱（choline，Cho），N-乙酰天门冬氨酸（N -acetyl—aspartate，NAA），肌酸 （creatine，Cr），脂质-乳酸（Lip-Lac） 。高水平Cho提示瘤细胞增殖时细胞膜磷脂合成增强，放射性坏死区域一般低水平Cho。NAA是神经元整合标志，由于神经元损伤，NAA 在瘤组织中和放射性坏死区域中减少，NAA减少常发生在Cho或Cr变化之前。Cr是细胞能量代谢指标，在多数情况下相当稳定，因此临床常用Cho/Cr、NAA/Cr比率鉴别脑放射性坏死和肿瘤复发。但MRS不能精确判断放射性损伤和肿瘤复发同时出现的情况。PET-CT可在分子水平反映脑损伤组织的生化改变和代谢状态，可以用于在形态学改变出现之前的早期诊断。目前较为常用的方法是利用 F脱氧葡萄糖（F-FDG）、蛋氨酸（MET）等作为示踪剂以测定损伤组织的葡萄糖及氨基酸代谢情况。放射性脑坏死区域代谢率低于正常脑组织。

（二）放射性脊髓损伤

急性放射性脊髓损伤常发生在放疗结束2至4个月的潜伏期之后，潜伏期长短与脊髓受的照射剂量成反比，可持续数月到1年，但常是可逆的。急性放射性脊髓损伤早期症状是轻微和非特异性的，包括单侧感觉异常、麻木、行动迟缓、下肢无力或本体感下降。特征性表现是Lhermitte征。迟发放射性脊髓损伤是最严重的放疗并发症之一，常是不可逆转的。临床症状根据受照射脊髓位置、面积和损伤程度不同而变化。早期症状和体征可能是非特异性的，常包括本体感觉和/或温度觉减退、运动功能减退（通常起始于腿部）和行动笨拙、步态改变、大小便失禁等，这些症状会随着损伤进展而逐渐加重，最终导致偏瘫或瘫痪。如损伤发生在上颈部，可能会引起膈肌功能障碍，导致呼吸停止。高位脊髓损伤还可导致膀胱或肠道功能障碍。放射性脊髓损伤评价标准可采用SOMA分级或不良事件（CTCAE）v3.0的常规术语标准进行分类。建议使用（CTCAE）v3.0评估急性和延迟性脊髓损伤。

放射性脊髓损伤的临床诊断需符合以下特点：第一，照射野要经过脊髓，照射区域、剂量及发生症状时间相吻合；第二，临床符合放射性脊髓损伤表现，如大多数影响下肢或上、下肢同时受累，但很少单纯累及上肢；第三，排除其他可引起相同神经系统症状病因，如脊髓外压性病变，髓内转移，副瘤综合症或联合其他治疗的毒性。

影像学中，MR用于放射性脊髓损伤的鉴别诊断有困难，可能是非特异性的。在症状出现后几周内进行MR检查，结果可能是正常的，也可表现为脊髓肿胀，并伴有T1加权低信号和T2加权高信号，部分病例存在增强。症状发展几年后，MR可表现为无信号异常的脊髓萎缩。这些信号转化反映了正常红骨髓向脂肪骨髓转化。PET-CT检查在放射性脊髓损伤诊断中也具一定作用。放射性脊髓损伤患者在行PET检查时表现为脊髓受照节段FDG摄取增高，可能与脊髓受照节段内的炎症反应有关。

（三）放射性周围神经损伤

周围神经系统（peripheral nervous system）是相对于CNS而言，是指脑和脊髓以外的所有神经结构，包括神经节、神经干、神经丛及神经终末装置，包括12对脑神经、31对脊神经和植物神经（交感神经、副交感神经）。根据其与中枢相连的部位和分布区域不同，常把周围神经系统分为三部分：①与脊髓相连的称脊神经，主要分布于躯干和四肢。②与脑相连的称颅神经，主要分布于头面部。③与脑和脊髓相连，主要分布于内脏、心血管和腺体的称内脏神经。放射性周围神经损伤是指外周神经的神经根、神经丛及神经干受到照射后所引起的并发症。不同部位周围神经放射性损伤，虽然具体临床表现各异，但大多都表现为不可逆、进行性加重的感觉运动等功能失调，最终功能完全丧失。难治、顽固、进行性加重的神经性疼痛是其突出特点。放射性周围神经损伤是多因素相关的。研究表明照射分割剂量越高、总剂量越大，越容易引起严重晚期放射损伤。另外，放射敏感性的遗传学差异及个体差异是比较容易被忽视的因素。

放射性周围神经损伤诊断主要依据是：有损伤神经的照射史；数月至数年的无症状间歇期后出现缓慢的、进行性加重的神经支配区感觉运动功能失调，神经支配区功能丧失；一般损伤嗅神经可致嗅觉减退、丧失;损伤动眼神经、滑车神经、外展神经共同支配眼球运动，损伤时可致眼球运动障碍；损伤三叉神经时，可出现面部感觉异常、缺失、咀嚼无力等症状；损伤面神经时，可出现面部表情肌的麻痹，味觉减退、缺失；损伤听神经时，早期可出现耳鸣、高频率声区的失听，晚期出现听力下降及听力丧失，眩晕、呕吐、平衡等障碍；损伤舌咽神经、迷走神经时可出现软腭及咽后壁感觉减退、缺失，饮水呛咳及声嘶；损伤副神经时，可出现耸肩及转颈无力或不能，有时伴慢性手臂痛。视神经损伤的初始表现为视野缺损（中心暗点、旁中心暗点、象限性或颞侧偏盲）、突发无痛的单眼视力丧失，也可继发于短暂的发作性视力模糊，某些患者在数周或数月出现对侧视力下降，眼眶周围及眶后疼痛，临床分为眼球前部充血性视神经损伤及球后部视神经损伤两种类型。放射肿瘤治疗协作组（RTOG）/欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）对正常组织的晚期反应（late effects normal tissues，LENT）用主观、客观、处理、分析进行记录，简称SOMA。中国卫生部2009年发布了GBZ 214-2009放射性神经系统疾病诊断标准（强制性国家职业卫生标准）。该标准规定了放射性脊髓损伤、放射性颅神经损伤的诊断及处理原则。临床肿瘤患者接受放疗所致神经系统损伤参照该标准使用。GBZ 214-2009放射性神经系统疾病诊断标准主要参考了RTOG/EORTC的SOMA分级标准及美国国立癌症研究所（NCI）的常用毒性标准3.0版，将分级标准改称分度标准，只保留主观性指标及客观性指标，未采纳其处理及分析项目，并将其适当修改作为放射性神经系统损伤的分度标准。

放射性周围神经损伤的鉴别诊断主要是结合CT、MRI、PET等辅助检查，需要排除损伤神经周围的肿瘤复发、转移及其它疾病例如球后视神经炎、继发性空蝶鞍综合征、缺血性视神经病变等。然而，由于放射性周围神经损伤的临床表现为非特异性，往往患者在出现神经症状多年后也很难确认该症状系放射性损伤。

（四）放射性内分泌功能障碍

垂体借垂体柄与下丘脑相连，将神经调节与体液调节紧密结合。垂体由垂体前叶及垂体后叶组成。垂体远侧部和结合部称垂体前叶，受下丘脑上游激素的调节，可分泌生长激素（growth hormone，GH）、促甲状腺激素（thyroid- stimulating hormone，TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、卵泡刺激素（follicular-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH），生长激素主要促进骨和软组织生长，后四种激素则分别促进甲状腺、肾上腺皮质和性腺分泌活动。垂体后叶包括中间部和神经部，可贮存和释放抗利尿激素。下丘脑释放的多巴胺为泌乳素（prolactin，PRL）释放抑制因子，可通过多巴胺分泌负向调节垂体泌乳素释放。HPA接受放疗后内分泌异常的机制尚不完全明确。目前已知不同内分泌轴之间的放射敏感性存在差异。根据现有研究报道，生长激素轴最易发生放射损伤，其次分别为性激素轴、肾上腺皮质激素轴及甲状腺激素轴。影响放疗后HPA轴的主要因素包括放疗剂量、随访时间、年龄、性别及放疗模式。

颅脑及头颈部肿瘤放疗后最常见垂体功能障碍为生长激素分泌不足。生长激素缺乏是儿童身材矮小主要原因。发生生长激素缺乏的儿童及青少年患者中，约一半出现身材矮小、生长速度慢于同龄儿童等临床表现。年龄越小，受照剂量越高，出现身材矮小风险越大，发病率随随访时间延长而持续增加。成年后生长激素缺乏可致身体成分改变，如脂肪成分增加、去脂体重减少、细胞外水分减少、血脂异常、骨密度降低等。临床多表现为疲劳、乏力、记忆力减退、注意力难集中、孤独感及性欲下降。血液中生长激素水平在一天不同时间内波动范围较大，因此单纯检测血液中生长激素水平并不足以客观反映生长激素分泌状况。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）是反映生长激素轴功能一个更加可靠指标。此外，GHRH激发试验及胰岛素耐受试验中，正常生理状况下生长激素水平可升至大于6ug/L；激发试验中GH3~6gu/L为生长激素部分缺乏，小于3ug/L则为严重缺乏。

儿童发生垂体功能减退累及性腺轴的风险大约3.5%~34%，风险随剂量和随访时间增加而提高。儿童性腺轴受累可能导致性腺机能减退或性早熟。低龄患者或受照剂量低可能与性早熟相关，性腺功能减退通常在放疗后10年逐渐开始出现，表现为不容易受孕。对成年患者，非垂体肿瘤放疗后性激素水平降低比例大约为15%~82%，接受垂体肿瘤放疗患者风险则达15%~96%。长期随访中，有明显临床症状性腺轴功能减退发生率在20%~50%。表现为男性患者的睾酮水平常处于正常范围的下限，或是稍低于正常；女性则发生卵泡不能正常发育或不能正常排卵，初期表现为月经稀少，继而出现停经及雌激素水平降低等表现；在绝经女性中，促性腺激素水平低下多无明显临床症状，但通常绝经女性的促性腺激素水平升高，在放疗引起垂体功能减退时，促性腺激素水平并不升高。女性患者的血清FSH、LH及雌二醇水平低于正常下限可确诊，男性低睾酮、FSH及LH即可诊断为性腺轴功能异常。

放射引起的垂体功能减退很少引起ACTH缺乏继而引起皮质醇缺乏，常与其他下丘脑-垂体功能减退伴发，且发生较晚。儿童患者发病风险大约在9%~38%，下丘脑接受超过40Gy剂量可能是其发病的剂量阈值。成年患者ACTH水平处于正常与非正常的临界范围。部分患者ACTH缺乏同时导致肾上腺分泌雄激素缺乏，在一些女性患者中，雄激素缺乏可能导致情绪低落、焦虑或强迫性神经官能症等情绪特征，甚至敌对情绪。通过随机的血清皮质醇检测，大于540nmol/L则可排除该诊断，小于100nmol/L可诊断为肾上腺皮质功能减退。也可通过促肾上腺皮质激素类似物试验或胰高血糖素刺激试验来确诊。

照射HPA可由于促甲状腺激素释放激素分泌减少引起继发性甲减，或因颈部放疗直接损伤甲状腺细胞引起甲状腺激素水平下降。临床表现为体重增加、颜面部水肿、情绪低落和嗜睡等甲减症状。在接受全脑放疗的儿童患者中，TSH缺乏发生率约为3%~5%。头颈部肿瘤治疗后长期生存的患者发生甲状腺功能低下比例高达75%。血FT4降低伴或不伴TSH降低均可确诊甲状腺功能减退。

高泌乳素血症在儿童放疗后患者中非常少见，或多为亚临床表现，升高的泌乳素水平会逐渐趋于正常。在少部分成年患者中观察到轻度的高泌乳素血症，多发生于女性。临床可无明显症状，或表现以月经稀发或乳头溢液。治疗结束后数年内患者泌乳素水平通常回到正常范围内。正常的血泌乳素水平超过正常上限时可诊断。

三

治疗

（一）放射性脑损伤RIBI

激素作为RIBI的常规治疗药物已在临床广泛应用，主要通过抗炎和免疫抑制作用发挥其放射保护作用。特别是基线水平认知功能越差的患者接受激素治疗获益越大，越能减轻急性期放射损伤。但有关糖皮质激素使用剂量、疗程、时机等方面意见目前尚未统一。由于炎症反应多在放疗后急性期内即可发生，有报道称血管紧张素转换酶抑制剂可以缓解放疗诱导的神经发生障碍和炎症反应。既往放射性脑坏死的动物模型显示VEGF表达升高，导致血脑屏障功能进一步恶化和脑水肿。已有较多前瞻和回顾性研究显示抗VEGF单抗（贝伐单抗）可以减少血浆和水通过泄漏的脑毛细血管内皮进入细胞外间隙，从而快速减轻相关水肿和坏死体积。近期研究还发现抗VEGF的小分子TKI药物阿帕替尼也有较好缩小坏死水肿，改善脑部症状。但阻断VEGF药物缩小的主要是坏死灶周围的水肿，而坏死灶本身缩小的程度有限，并无修复逆转；而且停药之后，部分患者可能反弹。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经系统最重要的生物活性分子。NGF对中枢和外周神经系统都有明显保护作用，防止神经元凋亡和退化，促进受损伤神经元的功能修复和再生。有研究发现NGF能有效逆转鼻咽癌放疗后导致的颞叶坏死，毒性轻微。神经节苷脂是一种复杂酸性糖脂，以较高浓度存在于中枢神经系统细胞中，是组成细胞膜的主要成分，主要位于细胞膜双分子层的外层。研究表明神经系统损伤后应用外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）后能够促进胆碱类和多巴胺类物质的活性，保护神经元免受退行性改变，从而促进神经功能修复，这就提示GM1对于CNS疾病或许有治疗作用。此外，一种选择性针对小胶质细胞分泌炎性因子的抑制剂（MW01-2-151SRM）可以缓解照射后神经炎症反应，并在照射后6及9个月认知功能障碍得到改善。除药物治疗外，其他物理治疗包括高压氧治疗可提高组织氧分压，刺激VEGF生成，激发细胞及血管修复机制。高压氧能有效预防放射性脑损伤的发生。目前认为高压氧可作为与药物治疗同时进行的常规治疗方法。另外，也有研究发现神经干细胞移植有望减轻或改善实验动物认知功能的下降，但体外培养的神经干细胞因为传代过多而活力下降，生物学性状改变；移植神经干细胞后的安全性及功能恢复的评价标准尚无法确定。这些因素都限制了神经干细胞移植的临床价值，需要进一步研究。

（二）放射性脊髓损伤

放射性脊髓损伤主要处理是使用激素，但疗效有限。部分患者短时间内症状得到改善，这可能与减轻脊髓水肿有关。此外，联合应用肝素和华法林、高压氧治疗可能改善症状。近年来，血管活性药物治疗外伤性脊髓损伤取得一些进展，但对缓慢进展的放射性脊髓损伤作用较小。患者年龄大、脊髓功能损伤重、损伤平面高都是预后不良因素。

（三）放射性周围神经损伤

放射性周围神经损伤目前还无明确有效的治疗策略，仅限于对症治疗及限制其诱发加重因素为主。由于疼痛明显，常需用到多种止痛药物，以非阿片类为主，如苯二氮卓类、三环类抗抑郁药以及抗癫痫药物。苯二氮卓类药物可用于治疗感觉麻痹症状，膜稳定性药物（卡马西平）可减少类似于肌纤维颤搐的神经过度兴奋症状。另外，糖皮质激素用于治疗，一方面可减轻水肿、缓解神经受压和促进神经功能恢复；另一方面对成纤维细胞生长、增殖和Ⅲ型胶原合成有较强抑制作用；并通过降低成纤维细胞胶原合成酶水平而影响胶原合成，减轻组织纤维化。积极应用糖皮质激素控制急性炎症反应以减少炎症相关的纤维化范围及密度。常用皮质激素包括地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松。对既往接受过手术的放射性周围神经损伤患者，神经松解术在理论上通过机械性分离手段，可减轻神经组织周围纤维化压迫，阻止病情发展，可能对早期病人有一定疗效，但对晚期病人，由于病情复杂、手术治疗难度大，效果欠佳。另外，额外手术操作可加重疤痕形成、神经缺血等并发症，再次造成神经损伤，不但对缓解临床症状无任何帮助，反而有加重临床症状可能。因此，到目前为止手术治疗仍未被明确证明有效性。同样，高压氧治疗可减轻组织水肿、促进放疗后乏氧组织中新生血管形成，这可改善纤维化症状。最后，传统康复治疗包括针灸、电刺激、红外照射、功能锻炼等，在放射性神经损伤治疗中有利于改善局部血液循环，消除水肿，有一定保护神经功能及预防关节并发症发生的作用。治疗过程中应注意避免拉伸已经纤维化的神经丛，尤其是避免负重及伸展运动，否则可致突发性神经功能缺损。

（四）放射性内分泌功能障碍

内分泌功能障碍患者的治疗主要根据缺乏的激素，予以相对应补充。根据生长激素缺乏水平，儿童患者可给予4~12ug/kg/天外源性生长激素即可满足生理需要；对部分生长激素严重缺乏成人，可给予150~300ug/天的起始剂量，再根据临床需要加量至最大1mg/d。一般建议至给予最小有效剂量。随年龄增大，生长激素需要量可逐渐减少，用药过程中应继续密切监测生长激素水平。生长激素过量可诱发肿瘤、颅内高压、增殖前期及增生期糖尿病视网膜病变，因此在给药剂量上应咨询有经验内分泌科医师。对性腺损伤患者，若女性且未行子宫切除术可予雌激素和孕酮替代治疗，已行子宫切除术则只需予雌激素替代治疗。男性患者可给予经皮或肌肉注射的睾酮行替代治疗。发生性早熟儿童，可给予GnRH拮抗剂治疗，一般不建议使用超过6个月，性质不明阴道出血及妊娠为用药禁忌。对ACTH缺乏儿童或成人患者，可每日分2~3次补充共计15~25mg氢化可的松。如患者处于情绪紧张、焦虑或处于感染或接受手术治疗等应激状态，补充剂量应加倍。对甲状腺功能减退患者，补充左旋甲状腺素片即可有效改善症状。但在继发性甲减患者，监测其肾上腺皮质功能非常重要，在甲减状态下，皮质醇清除率降低，继而导致血清皮质醇水平升高，在开始使用甲状腺素替代治疗后，血清皮质醇水平急剧降低，可能诱发肾上腺皮质危象。应注意在开始补充甲状腺素前开始补充皮质醇。对高泌乳素血症者，治疗可给与起始剂量每周500ug的多巴胺拮抗剂，并以每次增加500ug的剂量逐步加量至泌乳素水平达到正常。

四

预防与康复

（一）放射性脑损伤RIBI

针对脑转移瘤、原发脑肿瘤以及脑部良性疾病的立体定向放疗相关脑坏死，近期HyTEC推荐单分次、三分次和五分次治疗情况下，脑组织正常限制剂量，为立体定向放疗提供脑损伤预防建议。另外，RIBI中放射性颞叶坏死（temporal lobe necrosis，TLN）临床研究较多，颞叶保护也更有证据支持。TLN主要与剂量大、大分割、超分割放疗有关。目前鼻咽癌IMRT计划中颞叶单独勾画，国内外有较多的限制推荐：Dmax<68Gy、D1cc<58Gy、绝对体积（aV40）<10%、占颞叶百分比（rV40）<5cc、D0.5cc<69Gy作为安全限量。除此之外，颞叶损伤与认知功能密切相关，有研究发现V45<15.1cc将有助于限制其坏死体积，保护认知功能。需注意的是，上述研究结论很大程度上受患者水平、放疗方案、颞叶范围定义乃至随访时间异质性影响，更为确切的颞叶剂量限制还待进一步研究。

另外，全颅照射引起的神经认知功能损伤也越来越受到关注，海马区受照剂量与认知功能下降存在线性关系。海马区域40％的生物等效剂量大于7.3Gy（即2.0Gy／f）时，就会出现认知功能缺陷。因此，全脑放疗时保护海马具重要意义。经典RTOG0933研究应用IMRT将海马回剂量限制在9Gy内，最大剂量<16Gy，明显降低认知损伤。同时全脑放疗时口服美金刚，可降低认知功能损伤。目前对RIBI预防，重点在于提高照射技术，使用先进照射规划技术来治疗患者，以尽量减少正常脑组织受照射剂量及体积。尽管质子重离子理论上具保护正常组织优势，但仍缺乏能证明其应用降低脑组织损伤的随机数据。

（二）放射性脊髓损伤

脊髓损伤的预防最为关键，在精确调强放疗以及体部立体定向放疗的过程中，脊髓需要明确定义。脊髓定义常包括脊髓外扩2～3mm，硬脊膜及其内容物。此外，一些研究会在靶区上下多勾画6mm脊髓作为危及器官的体积。目前脊髓剂量限制主要是基于QUANTEC研究结果。在常规放疗临床实践中常用的脊髓最大剂量是50Gy或更保守的45Gy。尽管脊髓剂量限值很低，但考虑到放射性脊髓损伤一旦发生会对患者生活质量产生严重影响。另外，对儿童，联合化疗或存在脊髓压迫的患者剂量限值应在不影响放疗疗效前提下尽量降低脊髓照射剂量，减少出现放射性脊髓损伤风险。随着二次放疗临床应用越来越多，如初次治疗接受较低的照射剂量和具有更长治疗时间间隔的患者，可接受较高再次治疗剂量。与传统二维放疗相比，立体定向放疗具有单次照射剂量大、脊髓中剂量分布不均匀特点。常规放疗脊髓剂量限值在立体定向放疗中并不适用。已有研究结果表明对小体积脊髓可接受高剂量照射，而大体积脊髓只能接受小剂量照射。

（三）放射性周围神经损伤

由于放射性神经损伤目前无理想治疗办法，故预防极其重要。严格把握放疗适应证，对需放疗病人，要根据具体情况，采用个体化、合理化放射剂量和照射靶区，尤其在重要神经走行生理性狭窄部位。照射野每次分割剂量尽量不超过2.5Gy。对接受放疗的病人，采用先进放疗仪器及新型放疗方法。减少不必要照射，加强防护。另外由于患者对早期神经系统感觉运动障碍警惕性不高，加之放疗后有数月至数年无症状期，临床医生对该病认识不清，待患者出现典型症状到专科医院就诊时，多已中晚期，治疗困难且效果极差。因此，有必要建立对放疗病人定期随访制度，提高临床医生对该病认识。凡有放疗病史者，应定期到专科门诊复查，每位可疑病人都接受神经病学专家检查，以防漏诊、误诊，并早期发现、早期诊断、早期治疗。

（四）放射性内分泌功能障碍

减少下丘脑及垂体照射是预防放射性垂体功能减退关键。鼻咽癌的研究发现，对垂体保护可在不影响肿瘤控制率情况下明显降低放射引起的垂体功能减退。中颅窝肿瘤，对垂体保护则可能以牺牲肿瘤控制率为代价。采用更精确影像学技术可能降低照射体积，从而减小HPA受照剂量。目前已广泛开展的适形性更好的三维适形放疗及调强放疗，与常规放疗相比已可明显降低垂体及下丘脑区域受照剂量，但在靶区勾画时建议针对垂体和下丘脑区域进行规范勾画，并充分关注其剂量体积学参数。采用立体定向放疗和质子放疗等具剂量分布优势的放疗技术或计划模式，也有助于减少HPA受照剂量，或使部分HPA组织免于受照射。