《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1405:363-376.]保加利亚University Multiprofile Hospital for Active Treatment With Emergency Medicine N. I. Pirogov,的Mihail Petrov , Teodora Sakelarova , Venelin Gerganov 撰写的《脑和脊髓的其他神经鞘膜瘤。Other Nerve Sheath Tumors of Brain and Spinal Cord》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_13.）。
神经鞘膜瘤的三种主要类型是神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经束膜瘤（The three main types of nerve sheath tumors are schwannomas, neurofibromas and perineuriomas. ）。全身多发神经纤维瘤（Multiple neurofibromas throughout the body）是神经纤维瘤病1型(NF1)的标志。脊髓神经鞘膜瘤（Spinal nerve sheath tumors）属于硬膜内髓外脊柱肿瘤，是最常见的类型(25-30%)。发病率为每100万人中3-4人。脊髓神经鞘瘤（ Spinal schwannomas ）是散发的或在神经纤维瘤病2型的背景下发生的，而神经纤维瘤（neurofibromas）是神经纤维瘤病1型患者的典型症状。
神经纤维瘤（Neurofibromas）主要由雪旺细胞和成纤维细胞组成，同时也发现有轴突、神经周围细胞、肥大细胞和细胞外基质。大多数神经纤维瘤是无症状的。神经纤维瘤大小的任何增加或存在的疼痛都是可能的恶性变性的指示。神经纤维瘤可通过手术治疗。神经纤维瘤累及整个神经，导致其梭状扩大，如果完全切除肿瘤，则不可能保留神经的功能。因此，这种肿瘤最初采取观察。如果进展性生长，可选择切除肿瘤并立即用周围神经移植重建(例如，腓肠神经间置移植[nerve suralis interposition graft])或次全切除并随访。
恶性周围神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)是一种非常罕见的肿瘤，发病率约为百万分之一。MPNST占所有软组织肉瘤的3-10%。MPNST最常见的初始症状是无痛肿块。任何迅速增大的皮下肿块或迅速发作的症状都应引起对恶性肿瘤的怀疑。在确诊为NF1的患者中，对最近已知病变的快速增大应引起对病变恶性变性的怀疑，并选择积极治疗。在MPNST的情况下，提倡广泛的手术切除。可切除性在很大程度上取决于肿瘤的位置，脊柱旁MPNST约为20%，肢体MPNST可达95%。MPNST是一种罕见的疾病，应该由神经外科医生、放射影像科医生和肿瘤科医生组成的多学科团队进行治疗。
13.1背景与流行病学
神经鞘膜瘤的三种主要类型是神经鞘瘤、神经纤维瘤和神经束膜瘤（The three main types of nerve sheath tumors are schwannomas, neurofibromas and perineuriomas.）。神经纤维瘤由雪旺样细胞和成纤维细胞（The three main types of nerve sheath tumors are schwannomas, neurofibromas and perineuriomas.）组成。全身多发神经纤维瘤是神经纤维瘤病1型(NF1)的标志。1768年，一位名叫Akenside的英国诗人首次描述了这种疾病。他报告了一例60岁男性患者多发性皮肤肿瘤（ multiple cutaneous tumors），也在患者父亲身上观察到。后来这种疾病以德国病理学家Friedrich Daniel von Recklinghausen命名，他将这些皮肤肿瘤命名为神经纤维瘤(von Recklinghausen 1882)。NF1的发病率约为每2500-3000例活产婴儿中有1例。性别患病率尚未确定。
神经束膜瘤（Perineuriomas，PN）是良性周围神经鞘肿瘤，由分化良好的肿瘤围神经细胞（ well-differentiated neoplastic perineural cells）组成。这些肿瘤在1978年由Lazarus和Trombetta首次描述。它们有两种主要类型，包括在软组织和皮肤中遇到的神经外PN和局限于周围神经边界的神经内PN (extraneural PN that are encountered in the soft tissues and skin and intraneural PN that are confined to the boundaries of the peripheral nerves)。PN更常见于成人;然而，也有一些儿童病例的报告。
脊髓神经鞘膜瘤（Spinal nerve sheath tumors）被归为硬膜内髓外脊柱肿瘤组，是最常见的类型(25-30%)。发病率为每100万人中3-4人。它们又分为两大类:神经鞘瘤和神经纤维瘤（schwannomas and neurofibromas）。脊髓神经鞘瘤（Spinal schwannomas）是散发的或在神经纤维瘤病2型的背景下发生的，而神经纤维瘤是神经纤维瘤病1型患者的典型症状。与颅神经鞘瘤不同，脊髓神经鞘瘤的男女比例据报道几乎为1:1。一些研究报告了轻微的男性优势；其他研究报告相反。诊断时的中位年龄在40岁到50岁之间。脊髓神经鞘膜瘤（Spinal nerve sheath tumors）通常起源于背神经根（he dorsal nerve root.）。大多数情况下，它们位于髓内和髓外(58%)，髓外(27%)，哑铃形状，硬膜内和硬膜外成分(15%)，很少位于髓内(<1%) 。
恶性周围神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST)是一种非常罕见的肿瘤，发病率约为1 / 100万人。MPNST占所有软组织肉瘤的3-10%。MPNST在女性和男性患者中的发生率是相等的，尽管一些研究指出女性有轻微的偏好。据报道，大多数MPNST病例局限于四肢，但也见于不寻常的部位，例如腹膜后和颞下窝（in the retroperitoneum and infratemporal fossa.）。
原发性脊柱MPNST也很少见(图13.1)，根治性肿瘤切除对神经外科医生提出了相当大的挑战。MPNST与神经纤维瘤病1型(NF1)之间有明确的联系。一些研究指出，NF1患者发生MPNST的可能性是一般人群的4600倍(图13.2和13.3)。
丛状神经纤维瘤（Plexiform neurofibromas）是NF1的一个显著特征。大约10%的NF1患者发展为MPNST，通常起源于丛状神经纤维瘤。MPNST和NF1患者的发病年龄在二、三十岁之间，往往比没有NF1的患者年轻。在NF1患者中观察到约50%有MPNST，并且是这些患者的主要死亡原因。
图13.1 67岁女性患者，腰痛3个月，左侧L4和L5皮节疼痛。腰椎MRI检查。图a显示了注射钆剂后T1序列MR图像的轴位、冠状位和矢状位重建。对比增强病变位于L4水平椎管，左侧通过L4- l5神经孔。实现了肿瘤的次全切除。组织学标本显示为恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。病人被转到肿瘤科接受放射治疗。3个月后，对照MRI b证实尽管进行了放疗，肿瘤仍有相当大的进展。
图13.2疑似MPNST患者的处理策略。
图13.3 54岁女性患者，右臂虚弱病史1个月。一年半前，患者在另一家医院因右胫神经A的MPNST手术，实现了肿瘤的次全切除，随后进行了总剂量为60 Gy的放射治疗。b显示放射治疗2个月后对照MRI对比增强T1序列-手术治疗区域无增强病变。c为患者胸部的PET/CT -在每个肺中观察到一个过度活跃的病变。右侧病变行30 Gy放射治疗。由于存在全身转移，患者接受了8个疗程的化疗/法莫比星+异环磷酰胺/。在化疗结束时，患者开始出现右臂无力。MRI扫描如图d所示，诊断为左侧运动区增强病变。MPNST的脑转移瘤极为罕见。47患者接受手术，组织学标本证实该病变为MPNST继发病变。几个月后，发生了预期的致命结果。
13.2遗传学、免疫学和分子生物学
神经纤维瘤病1型(NF1)是一种常染色体显性疾病，与位于17号染色体的NF1肿瘤抑制基因突变有关。根据一些研究，NF1基因的巨基缺失与神经纤维瘤病1型患者MPNST的发展有关。NF1基因的蛋白产物称为神经纤维蛋白。其中功能之一是通过加速细胞RASMAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路的失活[the accelerating of inactivation of the cellular RASMAPK (mitogen-activated protein kinases) signaling pathways]来减少细胞增殖。罹患NF1的患者发生良性和恶性肿瘤的风险增加。NF1中最常见的肿瘤是神经纤维瘤。它们或是小的，边界清楚的皮肤或皮下病变，或是哑铃状的椎间孔内脊柱肿瘤。也可以是结节状或弥漫性丛状神经纤维瘤。据报道，相比NF1组的，伴有NF1基因微缺失（microdeletion）的NF1患者在较早年龄患有较多个的皮肤神经纤维瘤，并且MPNST的发病率也较高。与良性神经纤维瘤患者相比，在MPNST中发现拓扑异构酶IIa (TOPO2A)基因过表达。拓扑异构酶II抑制剂（topoisomerase II inhibitor）(例如依托泊苷Etoposide)的靶向治疗是一种潜在的新治疗方式。
2007年发现了一种由不同基因突变引起的NF1样表型。它被称为Legius syndrome（综合征），是一种轻的NF1表型，其中通常存在多个咖啡牛奶斑（cafe-au-lait spot）和巨头畸形(macrocephaly)，而通常不存在Lisch结节、骨异常、神经纤维瘤、视神经胶质瘤和恶性周围神经鞘肿瘤。这种综合征背后的遗传异常是SPRED1突变的功能丧失。SPRED1位于15号染色体的长臂上，其产物是RAS-MAPK通路的负调控因子。
13.3组织病理学和形态学
神经纤维瘤是起源于神经鞘膜的良性肿瘤。神经纤维瘤可细分为以下五种亚型:皮肤型、皮下型、结节型或弥漫性丛状型、脊髓神经纤维瘤和生物潜能不确定的不典型多发神经纤维瘤肿瘤(ANNUBP) [Neurofibromas are subdivided in five subtypes as follows: cutaneous, subcutaneous, nodular or diffuse plexiform, spinal neurofibromas and atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biological potential (ANNUBP)]。神经纤维瘤主要由雪旺细胞和成纤维细胞组成，此外还发现轴突、神经周围细胞、肥大细胞和细胞外基质(Neurofibromas are composed predominantly of Schwann cells and fibroblasts, alongside which are also found axons, perineurial cells, mast cells and extracellular matrix)。另一方面，丛状神经纤维瘤具有扩大的细胞外基质并沿神经扩大。皮肤神经纤维瘤(Cutaneous neurofibromas,CNF)起源于单个神经末梢，而丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibromas,PNF)与主要神经干和神经丛有关。ANNUBP，又称不典型神经纤维瘤(a.k.a. atypical neurofibromas)，是具有不典型细胞核的富细胞（hypercellular）瘤，但无坏死和很少有丝分裂。
脊髓神经鞘瘤通常起源于背神经根。它们光滑，呈球形，偏心位置，通常附着在一些神经根纤维上（They are smooth, with globoid shape, eccentrically located with commonly identifiable attachment to some nerve root fibers. ）。与神经纤维瘤不同，部分神经根纤维未被肿瘤累及。这两种肿瘤之间的差异具有重要的外科意义。显微镜下，脊髓神经鞘瘤与颅神经鞘瘤具有相似的结构。
恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)是一种起源于周围神经雪旺细胞的软组织肉瘤。要确认肿瘤的神经起源并不总是可能的。MPNST与其他肉瘤(如平滑肌肉瘤、纤维肉瘤)的鉴别并不简单。MPNST的主要组织学标准如下:
-起源于周围神经的梭状肿瘤
-梭形细胞呈束状
-不同程度的有丝分裂、坏死、钙化
-存在相关的良性神经纤维瘤
-免疫组织化学标记物-S-100蛋白(+)，神经元特异性烯醇化酶NS(+)，细胞角蛋白CK(+)，平滑肌动蛋白SMA (+)， desmin(肌间线蛋白), vimentin（波形蛋白）。
根据细胞分化程度、有丝分裂数量、坏死数量和MB -1增殖标志物的表达情况，MPNST可分为低分级和高分级。大多数MPNST为高级别，临床病程具有高度进袭性。然而，在迄今为止发表的120例病例的最大系列之一中，18%的病例报告为低级别。低级别MPNST与不同程度异型性神经纤维瘤及其他软组织肿瘤的鉴别是非常具有挑战性的。人们认为大多数低级别MPNST起源于神经纤维瘤。在这些病例中，提出MPNST诊断的组织学标准是细胞增多、细胞核增大、有丝分裂增多和染色增多。
13.4影像学和影像组学特征
在神经鞘瘤、神经纤维瘤和MPNST的病例中，MRI是首选的成像方式。它揭示了病变的潜在起源以及与周围解剖结构的关系。CT可用于评估骨改变的程度。由于肿瘤的生长。异质对比增强可能是肿瘤坏死或出血的结果，可以提示治疗医生可能的诊断是MPNST。术前成像时，评估周围重要结构以及病变对它们的粘附性或侵袭性至关重要。对于MPNST，对比增强计算机断层扫描(CT)是确认肺转移和肿瘤疾病总体分期的黄金标准成像方式。使用氟脱氧葡萄糖(FDG)的正电子发射断层扫描(PET)是诊断丛状神经纤维瘤恶性变性的一种潜在有用的成像方式。然而，区分低级别MPNST和丛状神经纤维瘤并不是那么简单。
13.5临床表现
大多数神经纤维瘤是无症状的。神经纤维瘤任何增加的大小或存在的疼痛都是可能的恶性变性的指示。这些也是丛状神经纤维瘤典型的症状。一些神经纤维瘤也可能成为患者的美容问题，并导致情绪困扰（ be a cosmetical problem for the patient and lead to emotional distress）。在对患者进行一般检查时，应特别注意是否有咖啡牛奶斑、腋窝雀斑、虹膜中的Lisch结节，这可能表明潜在的NF1病例（ be paid to the presence of café-au-lait spots, axillary freckling, Lisch nodules in the irises that can indicate of an underlying NF1 case.）。国家卫生研究所于1988年制定了NF1的临床诊断标准。简单触诊可发现存在位于表皮的皮下神经纤维瘤（Subcutaneous neurofifibromas are localized in the epidermis, and simple palpation of the skin reveals their presence.）。丛状神经纤维瘤（PNF）可以生长到相当大的尺寸，并且由于周围结构受到压迫而引起症状(图13.4)。脊髓神经纤维瘤可能起源于单个或多个脊髓神经根，并表现为感觉和运动障碍。
图13.4胸椎下段巨大丛状神经纤维瘤。
脊髓神经鞘瘤是一种生长缓慢的硬膜内髓外肿瘤。其症状是由于脊髓受压迫，潜伏发作。然而，由于肿瘤内部出血，患者的症状可能出现急性恶化。有两种理论可以解释肿瘤内出血的可能机制:
(1)肿瘤内部的病理性血管自发形成血栓，导致远端坏死出血，或(2)肿瘤血管在运动过程中受到牵拉而出血。疼痛也可能是最初的症状，通常在做出正确诊断的几个月前就出现了。这些肿瘤产生的症状可分为局部节段性和远处性。后者是由于压迫长束(皮质脊髓束、脊髓背束)，而局部节段性症状是由于压迫前角和节段性前后神经根。
脊髓神经鞘瘤通常位于脊髓的偏心位置，这就是为什么在这种情况下可能出现Brown-Sequard综合征【（译者注）脊髓半切综合征,是指脊髓因内外部因素所致脊髓损伤而引起病损平面以下同侧肢体上运动神经元瘫，深感觉消失，精细触觉障碍，血管舒缩功能障碍，对侧肢体痛温觉障碍等，双侧触觉保留。】。根据神经鞘瘤所处位置的不同，症状有很大的不同。在颈椎区域，可能的症状是手臂神经根性疼痛，感觉改变，肌肉萎缩，下肢长束征象。神经鞘瘤局限于胸椎区域，可引起病变以下几个层面的感觉丧失，并因压迫长束而出现体征。腰椎根神经鞘瘤可引起皮肤分布的持续性神经根痛或感觉丧失，并可能被误认为腰椎间盘突出症(图13.7)。平卧位疼痛可能是髓外肿瘤和腰椎间盘突出症的鉴别特征。
MPNST最常见的初始症状是无痛性肿块。任何皮下肿块的迅速增大或迅速发作的症状都应引起对恶性肿瘤的怀疑。在诊断为NF1的患者中，最近已知病变的快速增大应引起对病变恶性变性的怀疑，并选择积极治疗。恶性肿瘤的其他不祥迹象是周围结构的一致性坚硬和固定(hard consistency and fixation to the surrounding structures)。
13.6治疗方法
13.6.1手术干预
手术治疗是脊髓神经鞘瘤治疗的主要方法(图13.5、13.6和13.7)。目标是完全切除肿瘤并保留神经功能，考虑到肿瘤起源于少数神经纤维和偏心生长，这通常是可能的。然而，在这些良性肿瘤中，最优先考虑的是保存功能。如果肿瘤起源于颈椎或腰骶运动神经根，且不能与其神经纤维分离，则次全切除是可行的选择。脊髓神经鞘瘤最常见的类型是位于髓内和髓外。通过中线切口和目标椎板切开术在后方接近。如果小的神经鞘瘤只局限于一个水平，只对肿瘤一侧进行半椎板切除术就足够了(图13.5和13.6)。第一步应该始终是对病变进行充分的内部减瘤，然后采用类似于前庭神经鞘瘤的技术切除包膜。将完整的神经纤维在蛛网膜平面上从囊中剥离并保存，直到看到起源的纤维。如果肿瘤通过椎间孔扩展到椎旁区域，则需要更广泛的骨切除以暴露肿瘤。也可以手术治疗神经纤维瘤。
图13.5. 50岁男性患者，进行性感觉异常，两腿无力，持续7个月，C7神经根病。MRI示右侧C7-Th1水平哑铃状髓外肿瘤。右侧高速钻头行C7、Th1半椎板切除术及C7-Th1椎间孔切开术，显露右侧C8神经根肿瘤。椎管内肿瘤完全切除，脊髓减压。椎间孔肿瘤延伸部分因其纤维结构坚固且无法区分神经纤维而被切除。组织学结果证实病变为脊髓神经鞘瘤。b为术后9个月患者颈椎造影增强T1序列轴向重建图，右侧神经孔C7-Th1可见一小块残余肿块，未见脊髓受压迹象。
图13.6术中显微镜照片。可见颈脊髓(SC)、脊髓背根(DR)和脊髓前外侧的脊髓神经鞘瘤。使用超声吸引器进行内部减压。这表明了这一步的重要性特别是在颈椎区域脊髓和肿瘤被限制在一个很小的空间任何对脊髓的操作都应该保持在最低限度。dr -背根，SC -脊髓，T -肿瘤.
图13.7. 66岁女性患者主诉腰痛，双侧L5和S1皮节疼痛。术前MRI显示一个位于L2-L3区域的椭圆形增强硬膜内病变。患者接受手术治疗-椎板切除术和硬膜内病变的完全切除。组织学标本证实病变为神经鞘瘤。出院时，患者无神经功能缺损。术后MRI示c和d，证实肿瘤完全切除。
与神经鞘瘤不同的是，神经纤维瘤累及整个神经，导致其梭状扩大，如果完全切除肿瘤，神经纤维瘤就不可能保留神经的功能。因此，最初观察到这种肿瘤。如果进展性生长，可选择切除肿瘤并立即用周围神经移植重建(例如，腓肠神经间置移植)或次全切除并随访。
对于MPNST，提倡广泛的手术切除。疑似MPNST患者的管理策略概述如图13.2所示。可切除性在很大程度上取决于肿瘤的位置，脊柱旁MPNST约为20%，肢体MPNST可达95% 。在某些情况下，甚至牺牲患病的肢体也是必要的。在一些系列研究中报道了67%的肢体保留率。在计划手术治疗之前，建议进行彻底的转移性影像学检查。这些肿瘤被认为对放疗和化疗具有耐药抵抗性。然而，有报道称放射治疗作为单一或辅助治疗的有益效果。Bishop等在2018年对71例MPNST患者进行的一项研究证实，手术和放疗相结合可提供良好的局部控制(该研究报告的局部复发率为18%)。在影像学检查证实全身扩散的情况下，建议将化疗作为一种姑息性治疗。
13.6.2化疗和放疗
神经纤维瘤和神经鞘瘤在组织学上是良性病变。然而，放射治疗在其治疗模式中占有一席之地。放射治疗和立体定向放射外科(SRS)是肿瘤残余附着于脊髓或围手术期发病率高的次全或部分切除的脊髓神经鞘瘤和神经纤维瘤的可行选择。在不能手术或肿瘤复发的情况下，放射治疗也是一种选择。肿瘤控制率约为90%，在一些系列中引用了症状缓解。神经纤维瘤的局部肿瘤控制也可以通过放疗和SRS来实现。
丛状神经纤维瘤（PNF）的手术治疗是金标准。然而，由于这些病变的浸润性生长，特别是在神经重要结构中，通常不可能完全切除肿瘤。在这些情况下，建议术后进行SRS治疗，以确保进一步局部肿瘤控制和症状缓解。
尽管一些最大的MPNST患者系列指出，5-11%的患者是辐射引起的，但放疗已被证明是一种有益的治疗方式。放疗能更好地控制局部肿瘤，延缓复发时间。肿瘤学共识小组建议即使存在明确的手术切缘，也要对MPNST进行术后放疗(RT) 。术后放射治疗包括手术野加5cm外扩。剂量为60-70Gy。
像大多数软组织肉瘤一样，MPNST被认为是抵抗化疗的。然而，特别是当存在肺转移时，化疗在全身性转移的病例中有其作用。由于这种疾病的罕见性，不可能进行大规模的随机对照试验。大多数建议都是基于病例报告和小型病例系列。很少有药物显示对MPNST患者有任何效果。据报道，阿霉素或阿霉素加异环磷酰胺的有效率为20-25% 。化疗对MPNST患者总生存率的影响很小(约4%)。Higham等(2017)的一项研究证实，与散发性MPNST(44%)相比，伴有NF1的MPNST患者的化疗反应率(18%)较低。本研究还指出，在大多数病例中，与依托泊苷联合使用导致疾病稳定。
13.6.3新的治疗方式
NF1基因突变与神经纤维瘤、MPNST等多种神经鞘肿瘤有关。Walker和Upadhyaya在2018年的一篇综述中提出了治疗神经纤维瘤病的各种治疗靶点，以及早期检测MPNST的未来生物标志物。需要进一步的研究和调查，以便这些新方法能够到达患者的床边。
13.7随访与预后
脊髓神经鞘瘤是良性病变，完全手术切除后不需要进一步治疗。建议术后2至3个月进行对照MRI检查，以记录切除程度，然后每年进行一次。在次全切除的情况下，残余部分必须进行常规MR成像，并进行放射外科的第二阶段手术治疗。
MPNST被认为是致命性肿瘤。MPNST患者预后差，如果合并NF1则更差(。据报道，MPNST患者的5年生存率为10%至50% 。预后不良的因素包括大于5厘米的大小、较高的分级、没有清晰的手术切缘和NF1。较大的肿瘤出现时组织学分级较高，实现边缘无瘤切除的机会较低。一些研究表明，在切缘无肿瘤的情况下，局部肿瘤复发的风险增加2.4倍，因肿瘤过程而死亡的风险增加1.8倍。此外，未进行术后放疗的患者没有5年无病生存率，而手术治疗加放疗组的5年无病生存率为42% 。适当的初始治疗是延长患者生存的最佳机会。总体生存最重要的预后因素之一是肿瘤分级。通过MB -1测量的增殖活性的增加与肿瘤的分级之间建立了明确的相关性。最常见的远处转移部位是肺部(占所有远处转移的70%)。MPNST的脑转移是罕见的，但在随访中应牢记(图13.3)。
13.8结论
神经鞘膜瘤是普通神经外科中罕见的病变。在进行直接手术治疗之前，应该对患者进行彻底的评估。MPNST应由神经外科医生、放射影像科医生和肿瘤科医生组成的多学科团队进行管理。
