美国波士顿儿童医院的Ilon Liu等利用单细胞多组学和空间转录组学方法分析H3-K27M突变型弥漫性中线胶质瘤患者年龄和病变部位的时空分布；结果发表在2022年12月的《Nature Genetics》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Liu I, et al. Nat Genet. 2022 Dec;54(12):1881-1894. doi: 10.1038/s41588-022-01236-3. Epub 2022 Dec 5.】
弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）是致命的中枢神经系统胶质瘤。肿瘤的发生与H3K27M突变相关。DMG常见于儿童，但该肿瘤组蛋白突变也可发生在成人中线胶质瘤患者。研究发现与胶质瘤发生密切相关的少突前体细胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）样细胞是K27M突变介导的肿瘤发生关键。H3-K27M突变在不同年龄和不同中线位置的异质性尚不明确。美国波士顿儿童医院的Ilon Liu等利用单细胞多组学和空间转录组学方法分析H3-K27M突变型弥漫性中线胶质瘤患者年龄和病变部位的时空分布；结果发表在2022年12月的《Nature Genetics》在线。
该研究对50例H3-K27M突变型肿瘤样本进行多组学分析，患者的肿瘤部位包括，桥脑（7例）、丘脑（20例）、脑干下部（1例）和脊髓（2例）。患者中位年龄为 12岁（2.5-68岁），包括36例儿童，其中18例0-9岁幼儿、18例10-19岁青少年和14例20-68岁成人。43例肿瘤标本作全基因组测序，8例单细胞测序，14例空间转录组测序。
研究者分析不同年龄和病变部位的H3-K27M突变型DMG的转录异质性；细胞组成包括，肿瘤干细胞特征的少突胶质前体细胞，数量最多；星形胶质细胞样细胞（AC样）分化程度更高，以及“少突胶质细胞样”细胞（OC样）和“间充质样”细胞（MES样），其中MES样细胞随着年龄的增长而增加。但结合单细胞测序结果表明，H3-K27M突变型DMG缺乏NPC/神经元谱系的肿瘤细胞。OPC样细胞普遍存在于所有肿瘤中，与年龄或位置无关。上述结果表明，H3-K27M突变型DMG与患者OPC样细胞组成相关，与年龄或中线位置无关，K27M组蛋白突变发生在细胞内部，与外部环境驱动因素关系不大。
使用scRNA-seq数据集将OPC样细胞分为三个亚群：OPC-like-1、OPC-like-2和OPC-like-3。其中OPC-like-2和OPC-like-3也称前OPC样细胞，SHOX2和OTX2等转录因子在OPC-like-1细胞中表达活跃；OPC-like-2细胞高表达Notch信号调节因子HES6以及HOX家族转录因子，OPC-like-3细胞特异性表达AP-1转录因子家族。OPC样细胞的不同成熟阶段存在位置特异性。OPC-like-2和 OPC-like-3在桥脑肿瘤富集；OPC-like-1细胞在丘脑肿瘤中富集，表明根据位置OPC样细胞显示出不同的成熟水平（图1）。
图1. H3-K27M突变DMG时空特征性组成的示意图：肿瘤细胞成分比较，X轴比较儿童和成人，Y轴比较桥脑和丘脑。
所有肿瘤组均富于OPC样细胞，同时含有分化更好的AC样、OC样、MES样以及非恶性微环境细胞，但缺乏NPC/神经元系肿瘤细胞。MES样细胞随年龄而增加（绿箭头所示），并与肿瘤免疫微环境中年龄改变相关。儿童肿瘤中存在高比例小胶质细胞，而成人肿瘤中则巨噬细胞比例升高。OPC样细胞的成熟分期因部位而异—桥脑肿瘤中前OPC样细胞成熟度最差，而丘脑肿瘤富含较成熟的OPC样细胞系。
综上所述，该研究通过全面整合了RNA-seq、单细胞转录组学等分析技术，展示了跨时空的H3-K27M突变DMG的异质性特征表现，描绘了时空特定细胞特性和微环境之间的相互作用，以便设计更为合理的建模研究方式和个体化治疗方案的制定。声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
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