[Wu J, Li Y, Huang Y, Liu L, Zhang H, Nagy C, Tan X, Cheng K, Liu Y, Pu J, Wang H, Wu Q, Perry SW, Turecki G, Wong ML, Licinio J, Zheng P, Xie P. Integrating spatial and single-nucleus transcriptomic data elucidates microglial-specific responses in female cynomolgus macaques with depressive-like behaviors. Nat Neurosci. 2023 Jul 13. doi: 10.1038/s41593-023-01379-4. Epub ahead of print. PMID: 37443281.]

研究方法&研究结果

抑郁症是危害人类健康的重大脑疾病，社会压力是导致抑郁发生的重要因素，潜在分子机制亟待阐明。食蟹猴是研究情绪和认知的重要载体。该团队早期建立了猴行为编码体系，发现部分低等级雌猴表现出抑郁样行为，这有效模拟了女性抑郁症患者在长期慢性应激下疾病的发生发展过程。

揭示抑郁表型相关的前额皮层细胞类型及分子调控区域

明确关键脑区细胞组成及其空间分布规律，是解析重大脑疾病发病机制的重要手段。该团队对雌性低等级抑郁猴、低等级非抑郁猴和高等级猴的背侧前额叶皮层（dlPFC区）单细胞转录进行了系统表征，发现小胶质细胞是低等级抑郁猴中改变的关键细胞群。亚型分析发现了抑郁猴富集的小胶质亚型，将其命名为“抑郁相关小胶质细胞（PIMID）”，并使用活细胞消化、细胞形态学等方法予以验证。

低等级抑郁猴有多样化的行为谱，可以部分模拟抑郁症患者的临床特征，明确关键脑区中各行为的调控位点对实现精细化干预至关重要。在前额叶皮层经典解剖学分层（L1-6）基础上，构建了基因的分子分层（ST1-4），发现两者高度契合。揭示不同的空间分子分层调控不同抑郁行为：ST2-4调控“积极情绪的减少”、ST1调控“消极情绪的增加”。该研究实现了“复杂动物行为表型-细胞类型-空间转录分层”的有效整合，明确潜在机制及调控靶点；分析上独辟蹊径，为该领域的研究提供了参考。