•2012年世卫和阿尔兹海默病国际认定痴呆症应该是全球公共卫生优先关注的领域（WHO & ADI,2012）

•2019年全球估计约有5740万老年痴呆病人，2050年患者人数将达到1亿5280万人（GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Lancet Public Health, 2022）

•2019年全球年平均费用约13134亿美元（In 2019, global dementia societal costs：~$1313.4 billion）（Wimo A, et al. Alzheimers Dement. 2023）

•约1620万痴呆患者

•中国痴呆患病率趋势↑（Chan et al. Lancet 2013；Wu et al. Int J Epidemiol 2018）

•药物治疗

-A few drugs are currently available only for control of symptoms or behavioral disturbances of patients with dementia（仅几种对症药物）；

-in the past 30 years, ~400 RCTs have failed to identify any drugs for dementia（Mangialasche et al. Lancet Neurol 2015；Banett et al. PLoS Med 2017）（过去30多年开展了约400项临床试验，但几乎未研制出任何能改变0疾病病程的有效药物）；

-Global efforts are continuing...

•针对危险因素和保护因素实施干预来预防痴呆

-危险因素：生活方式和心血管风险因素，e.g., smoking, alcohol abuse, sedentary lifestyle, obesity,HTN,DM, high cholesterol, and depression；

-保护性因素：智力和社会心理因素，e.g., education, mental activity, working complexity, social network and engagement.

•以AD为代表的大多数变性痴呆都具有一个漫长的病程，如AD在出现临床症状前10~20年，Aβ已经开始在楔前叶等脑区沉积。因此，合理的早期识别和干预痴呆的危险因素与保护因素，可能将有助于早期预防和延迟痴呆的临床发病。

*Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, et al. Defeating Alzheimer's disease and other dementias：a priority for European science and society [J]. Lancet Neurol, 2016,15（5）：455-532. doi： 10.1016/S1474-4422（16）00062-4.

•12种可控制风险因素（Livingston et al. Lancet 2020）

（1）文化程度低，（2）听力障碍，（3）颅脑外伤，（4）高血压，（5）过度饮酒（每天3杯以上），（6）肥胖，（7）吸烟，（8）抑郁状态或抑郁症，（9）缺乏社交活动，（10）缺乏体力活动，（11）糖尿病，（12） 空气污染

-预防效果估计，理论模拟研究：

针对12项痴呆主要的可干预性危险因素，39.7%的痴呆病例归因于这12种可控风险因素

•心脏-脑-认知在老化过程中的相关联性

•一项纳入了385名平均年龄为72岁的MCI受试者，随访2年的研究发现，Framingham心血管危险评分高风险者（同时存在多种心血管危险因素），从MCI到AD的转化率更高。

•APOE ε4等位基因携带者中，Framingham心血管危险评分高风险者表现出更为显著的AD高转化风险。

•The Rotterdam Study（鹿特丹研究）

-Baseline examination：纳入≥55岁的中老年人作为研究对象，共纳入14926例，所有的研究对象在1990-1993年都进行了基线调查，重点集中在心脏、血管、眼部、骨骼和脑的影像学检查，每3~4年随访一次。

-Outcome in Rotterdam Study：冠心病、心力衰竭、卒中、帕金森病、阿尔茨海默病以及其他的痴呆、抑郁和焦虑、黄斑变性和青光眼、呼吸系统疾病、肝脏疾病、糖尿病、骨质疏松症、皮肤病和癌症等，以及遗传和生物标志物研究、药物流行病研究等。

-Neurological diseases in baseline and follow-up：生活方式、心脑血管危险因素、神经心理量表、血液学指标、MRI、DTI等。

-Major conclusions：

①Prevalence of dementia increased from 1% in 55 years old to 40% in ages≥90（参考译文：痴呆症的患病率从55岁左右受试者中占1%上升到90岁或超过90岁受试者中占40%）

②Vascular pathology and vascular risk factors are associated with decreased cognitive function

（Hofman A et al.1997）（参考译文：血管病理和血管危险因素与认知功能下降有关）

③In addition, lifestyle factors such as smoking, alcohol consumption and physical exercise are associated with the risk of AD.（Ott A et al,1998：Ruitenberg A et al,2002： de Bruijn RF et al,2013）, indicating that the onset of dementia may be partially delayed or prevented. Before clinical diagnosis of dementia, a similar profile of risk factors is also the basis for cognitive decline.（Euser SM et al,2010；Euser SM et al，2009）（参考译文：此外，吸烟、饮酒和体育锻炼等生活方式因素与阿尔茨海默病的风险有关；表明痴呆的发作也许可以部分延迟或预防。在临床诊断痴呆之前，类似的危险因素也是认知能力下降的基础）

•芬兰心血管危险因素、老化与痴呆症研究项目（CAIDE）

Major projects in Finland（l）：CAIDE

Pls：Jaakko Tuomilehto & Miia Kivipelto

Finnish Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia study（CAIDE）, 1970s-2021

-从中年至晚年心血管健康指标与痴呆症风险关系

•瑞典斯德哥尔摩国王岛项目（KUNGS）

Major projects in Sweden （l）： The Kungsholmen Project （KUNGS）

Pl： Bengt Winblad

-心力衰竭与痴呆和AD风险

•瑞典国家衰老与照护项目（国王岛分项目，SNAC-K）

Major projects in Sweden （ll）： The SNAC-K and SNAC-K MRI

Pl： Laura Fratiglioni

-心房颤动、抗血栓治疗与痴呆风险的关系

-体位性低血压与认知功能损害及痴呆症的关系

-脑小血管病负荷、认知功能下降和痴呆关系

•MIND-China队列研究

MIND-China队列进一步明确了“农村社区老年自然人群血管危险因素患病率”；基线期调查发现农村老年人心血管病及其危险因素患病率高。

①14.30% 罹患糖尿病

②23.81% 罹患高脂血症

③66.70% 罹患高血压

-MIND-China队列提示“农村老年社区人群心血管健康指标（CVH）指标急需改善的建议”在中国农村老年社区人群中，只有0.8%的老年人所有6项心血管健康指标（Cardiovascular health metrics,CVH）达到了理想水平。

-老年女性人群中的总体CVH指标（global CVH metrics）和行为CVH指标（behavioral CVH metrics）流行率较高，而男性的生物CVH指标（biological CVH metrics）流行率较高。理想的总体和行为CVH指标在女性和男性中的流行率随年龄增加而增加。

-MIND-China队列报告了“农村社区老年自然人群血管危险因素高度流行且与痴呆相关”

•MIND-China队列发现在血管危险因素中血糖与AD的关联性尤为明显，“血糖控制差的糖尿病与更高的全因痴呆和AD患病风险相关”

•调整各种混杂因素后，血糖控制得差的糖尿病与更高的全因痴呆和AD患病风险相关。

•空腹血糖受损、血糖控制得好的糖尿病均与痴呆或AD患病风险无关。

•无论血糖控制情况如何，糖尿病均与更高的身体功能障碍风险相关，且这种相关性随着血糖控制情况的变差而增加。而空腹血糖受损与身体功能障碍风险无关。

-MIND-China队列观察了“我国农村自然人群队列MCI的主要的相关危险因素，发表在国际痴呆研究顶级期刊”《Alzheimer’s & Dementia》（IF16.665）

*2022.3.9,Cong L, et al. Alzheimer's & Dementia“Mild cognitive impairment among rural-dwelling older adults in China: A community-based study”.

①该研究结果显示中国农村约四分之一以上的老年人可能罹患MCI，其中，遗忘型MCI占所有患者的五分之四以上。

②该研究提示高龄、低受教育程度和非脑力劳动（简单劳动方式）可能会增加MCI与痴呆风险，而高血压和卒中史则会增加非遗忘型MCI可能性。值得注意的是本研究发现APOE基因型与MCI和MCI亚型无关。

③未来，该队列的随访数据将有助于更好地了解中国农村老年人MCI及痴呆的流行病学信息和有效干预措施。

-MIND-China队列发现了“老年人久坐行为模式与失能的关联性”，该研究系统描述了农村社区老年人群中久坐行为模式特点，强调老年人长时间段的久坐时间较多，且发现久坐行为和失能明显相关，近期发表在国际运动科学领域知名杂志Journal of sports sciences

-“生活方式-心血管健康和痴呆相关性”（Han X, et al. Clin Interv Aging 2022）

生活方式健康（如不吸烟，坚持体力活动）的老年人群罹患痴呆的风险较低，主要表现为罹患血管性痴呆的风险偏低

-脑微血管损伤可能是“嗅觉缺失和MCI的重要危险因素”，且可能存在神经病理共享机制，近期发表在国际痴呆研究顶级期刊Alzheimer’s & Dementia

①新近的另外一项研究进一步观察了“神经退行性变”和“脑微血管损伤”可能是嗅觉缺失与MCI的共同神经病理机制；

②该研究为AD的危险因素研究及早期诊断标志物筛选提供了进一步的研究数据。

•符合AD病理诊断的患者，约30%合并脑血管病损伤，包括淀粉样血管病、大的梗死灶、微梗死灶、脑出血等；

•符合VD病理诊断的患者，40%合并AD病理，包括老年斑和神经原纤维缠结。

•AD脑内血管病理表现

①淀粉样血管病；

②脑动脉粥样硬化、小血管病变；

③血脑屏障破坏引起的脑白质损伤、微梗死、腔梗及微出血。

-控制单一的血管危险因素对认知功能保护作用效果较小

•临床研究表明恩必普显著改善非痴呆型血管性认知障碍

-恩必普软胶囊治疗皮层下非痴呆血管性认知功能障碍多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究

牵头单位：首都医科大学宣武医院

参研单位：中国15个中心

研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照

入选病例及分组：将诊断为皮层下VCIND的成年患者纳入研究，筛选563名患者，入组281名患者；恩必普组VS安慰剂组（1：1）；给药方法：恩必普软胶囊，每次200mg，tid，持续24周

-结果显示：24周时CIBIC-plus得分发现恩必普软胶囊治疗组病人有57.1%的患者整体功能显著提升，避免了进一步发展为VaD，安慰剂组则为42.1%，两组相比较有统计学差异

-试验结果：恩必普显著改善血管性认知功能障碍患者的认知及整体功能

恩必普组 VS. 安慰剂对照组：一日三次，一次两粒，连续用药24周后

*魏翠柏、贾建平等《Alzheimer's & Dementia》2016 Feb；12（2）：89-99.

•目前已开展的“多个危险因素（多模）干预研究”

-FINGER Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability（*Kivipelto et al., Lancet 2015）

-Pre-DIVA Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care（*Van Charante et al., Lancet 2016）

-MAPT Multidomain Alzheimer Preventive Trial（*Andrieu et al., Lancet 2017）

•首个针对AD危险因素的多模干预研究-FNINGER

-Major projects in Finland（ll）：FINGER

-Pl：Miia Kivipelto

•中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究（MIND-CHINA）

（A Randomized Controlled Multimodal INtervention to Delay Dementia and Disability in China）

-MIND-China项目旨在探索对中国老年人生活方式和社会文化因素敏感的多模式干预措施，以延缓老年人认知功能下降和体力活动功能的衰退。

-在“十三五”国家重点研发计划资助下，在前期“山东阳谷老化与痴呆研究”基础上，开展一项针对AD主要可控危险因素的、随机对照的、多层次的、个性化的、多维度的临床干预试验。

•急需加强我国痴呆早期防治研究，尤其是心血管健康、脑老化与痴呆症领域的研究

1.Time trends：Prevalence and incidence of dementia and AD have steadily increased since 1990s（Chan et al. Lancet 2013）

2.Burden：No. of dementia cases in 2015：-10 million；annual costs USD ~60（~168）billion（Xu et al. BWHO 2017；Jia et al. Alzheimers Dement 2018）

3.Dementia is more prevalent in rural than urban areas：Prevalence ratio of rural vs urban：-1.4 for dementia；-1.8 for AD（Jia et al. Lancet Neurol 2020 & Lancet Public Health 2020）

4.Poor control of cardiovascular risk factors in rural areas：ln rural area, major vascular risk factors are not only highly prevalent （eg, HTN--70%, DM--20-25%）, but also poorly controled （control rate：-10%）（Song et al. 2014；Liang et al. 2014）