神经丝轻链（neurofilament light protein, NfL）是神经丝的一个亚基，细胞骨架的主要组成部分，神经元和轴索损伤的标记物。2023年5月7日，浙江大学医学院附属第二医院罕见病诊治中心的吴志英团队在《Movement Disorders》在线发表了题为“Application value of serum neurofilament light protein for disease staging in Huntington's disease”的研究论文。该研究收集了大规模HTT突变携带者生物样本，纳入了症前个体和疾病早中晚期的HD患者以及大片段CAG重复片段携带者，详细阐述了血清NfL（sNfL）在HD疾病发展过程中的变化轨迹，并利用7.0T磁共振和统一亨廷顿评定量表（UHDRS）探究了sNfL与疾病严重程度的关系。浙江大学医学院附属第二医院2019级神经病学博士生李小艳为该论文的第一作者。浙江大学医学院附属第二医院罕见病诊治中心的吴志英教授为该论文的通讯作者。本研究的磁共振数据采集得到浙江大学脑影像科学技术中心的大力支持。本研究得到浙江省重点研发项目的资助。

[Li XY, Bao YF, Xie JJ, Gao B, Qian SX, Dong Y, Wu ZY. Application Value of Serum Neurofilament Light Protein for Disease Staging in Huntington's Disease. Mov Disord. 2023 May 6. doi: 10.1002/mds.29430. Epub ahead of print. PMID: 37148558.]

研究背景

亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其致病基因为HTT基因。该基因1号外显子的CAG三核苷酸重复序列异常扩增是致病原因。患者多在中年起病，临床表现为舞蹈样动作、精神行为异常和认知障碍，目前尚无法治愈。浙江大学医学院附属第二医院医学遗传科/罕见病诊治中心的吴志英教授团队长期致力于研究我国HD患者的临床特征及其影响因素，研究结果以通讯作者发表在Movement Disorders、Translational Neurodegeneration、Aging and Disease、European Journal of Neurology、Neuroscience Bulletin等国际知名期刊，提升了我国在该领域的国际影响力。

研究方法&研究结果

研究人员发现sNfL在运动症状未出现前已开始异常升高，但在发病后sNfL的增速变缓趋于稳定（图1）。sNfL浓度能准确鉴别正常对照和HD患者，准确率高达99.9%。经过对HTT突变携带者长达3年的随访，研究人员发现pre-HD个体sNfL年增长速率为1.02  pg/mL，HD患者sNfL年增长速率为3.27pg/mL。sNfL浓度随年龄的增加而增长，且在HD患者中，CAG重复次数越大（>50次），sNfL浓度年增长率越快。

图1. sNfL在HD中的变化轨迹特点

（A）sNfL在正常对照、pre-HD个体及HD患者中的分布。（B）sNfL识别正常对照和HD个体的能力。（C- D）随访的HTT突变携带者sNfL变化特点。（E- F）sNfL浓度受年龄和CAG重复数大小影响

研究人员进一步探索sNfL浓度升高对应的大脑局部结构的改变。在HTT突变携带者中，基于体素的形态学（voxel-based  morphometry,  VBM）分析提示sNfL浓度与灰质的尾状核、壳核、丘脑体积呈负相关，与白质的内囊后肢、大脑白质后束体积呈负相关（图2A）。在单独pre-HD个体中，sNfL浓度与左侧的丘脑和右侧的白质后束体积呈负相关，提示这些区域在发病时可能最先受到累及（图2B）。纤维束示踪的空间统计方法（Tract-Based  Spatial  Statistics, TBSS）结果提示sNfL浓度与广泛白质区域的各向异性分数（FA）呈负相关，与胼胝体中的径向弥散系数（RD）呈正相关（图2C）。

图2. sNfL与大脑体积和白质微结构改变的关系

应用z-score标准化方法，研究人员发现sNfL浓度在运动症状出现前30年就已经开始异常升高。通过随机森林算法比较sNfL、临床指标和影像指标预测发病年龄的准确性，结果提示符号数字模式测试分数（Symbol Digital Modality Test）及sNfL浓度优于影像指标及其他临床指标（图3）。

图3. sNfL预测HD发病

（A）z-score标准化后sNfL与距离预测发病年龄的相关性。虚线为95%可信区间，其下限大于0时提示sNfL在pre-HD个体中异常升高。（B）随机森林比较临床、影像指标及sNfL预测HD发病年龄的准确性。相对重要性分数越高，代表预测准确性越高。SDMT，符号数字评分；SWR，Stroop单词阅读测试；SI，Stroop干扰测试；SCN，Stroop颜色命名测试

研究结论

总之，本研究证明了：虽然sNfL浓度在HD发病阶段趋于稳定，但sNfL可精准预测HD发病年龄。此外，sNfL的浓度与认知下降及大脑萎缩呈负相关，且受到年龄和CAG重复次数的影响。