西班牙Jaén市HT Medica放射科MRI单元的Teodoro Martín-Noguerol等讨论MRI-T2/FLAIR序列成像瘤周高信号的物理学和病理学基础，以及新MRI序列的相关应用，结果发表在2021年8月的《European Journal of Radiology》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Martín-Noguerol T, et al. Eur J Radiol. 2021 Oct;143:109900. doi: 10.1016/j.ejrad.2021.109900. Epub 2021 Aug 8.】
西班牙Jaén市HT Medica放射科MRI单元的Teodoro Martín-Noguerol等讨论MRI-T2/FLAIR序列成像瘤周高信号的物理学和病理学基础，以及新MRI序列的相关应用，结果发表在2021年8月的《European Journal of Radiology》在线。
作者指出，历来中枢神经系统病变的放射影像学检查重点是评估病灶实体或增强部分，但不少情况下无法准确鉴别病变性质。病灶周围非增强区域（non-enhancing peritumoral signal abnormality，NEPSA）通常呈现MRI-T2和FLAIR序列高信号，T1序列低信号，可有助病变的鉴别诊断。NEPSA病理特征以瘤周肿瘤细胞浸润为主，也可能是血管源性水肿、微梗死灶、炎症或胶质增生。传统MRI序列难以区分肿瘤浸润和血管源性水肿。新的MRI序列，如弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）和磁共振波谱分析（MR spectroscopy，MRS）已用于这一目的。其它新的MRI序列，如动脉自旋标记（Arterial Spin Labelling，ASL）、弥散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging，DKI）和氨基质子转移成像（Amide Proton Transfer，APT）研究较少，但可用来区分肿瘤浸润和血管源性水肿。
NEPSA反映局部血管和膜通透性改变，某些情况下合并肿瘤浸润、胶质增生和血管源性水肿。高级别胶质瘤的恶性细胞的扩散超出增强范围，在非增强区域内有肿瘤细胞。即使完全手术切除增强范围，肿瘤也会局部复发或进展。中枢神经系统淋巴瘤也可能渗透到NEPSA。而非侵袭性脑膜瘤、转移瘤和脑脓肿的NEPSA也仅是单纯的血管源性水肿。因此，有研究者建议通过NEPSA区分高级别胶质瘤和环形增强病灶，NEPSA对术前确定肿瘤切除边缘至关重要。可以将NEPSA分为2种类型：浸润性NEPSA（指间质内有恶性肿瘤细胞浸润，但血脑屏障完整而未增强）和非浸润性NEPSA（只含血管源性水肿）。浸润性NEPSA在高级别胶质瘤中不仅仅是细胞外水分增加，而且有肿瘤细胞和新生血管（图1）。这两种情况可以用新MRI序列的间接征象和参数分析进行区分，包括血管生成、白质完整性或细胞增殖。
对高级别胶质瘤的NEPSA分析尤其重要。一些研究表明，传统MRI序列存在广泛的瘤周水肿提示预后不良。替莫唑胺诱发血管通透性增加及瘤床炎症反应，导致增强区域以及MRI-T2/FLAIR序列成像异常区域增加，也称为假进展或化疗反应。如今随着新型抗血管生成药物，如贝伐单抗或者西地尼布的应用，可以减少高级别胶质瘤的“假反应”增强成分，但NEPSA增加说明肿瘤仍在增大。另外，放疗后增强区域因血脑屏障破坏扩大，反映放射性坏死，无NEPSA增加。因此，了解病灶性质及治疗方案能够更好理解不同序列的NEPSA的病理生理基础。
图1. 脑强化病灶（白色箭头）周围为NEPSA（黑色箭头）和正常脑实质（星号）。NEPSA分两种：（a）浸润性NEPSA（间质中有肿瘤细胞，但血脑屏障完整而未增强）；（b）非浸润性NEPSA（瘤周单纯水肿）。
新MRI序列大多应用于评估中枢神经系统病变的实质性部分或强化成分，但很少用于评估NEPSA。
1. 弥散加权成像（DWI）
DWI能够评估细胞外水分子的运动，受生物膜限制，无需利用外源性造影剂。DWI常用于评估急性脑缺血、炎症和中枢神经系统肿瘤。放射科医生可利用表观弥散系数（apparent coefficient diffusion，ADC）值量化水分子在正常脑组织和病灶的受限程度。DWI高信号以及ADC低信号病灶提示肿瘤，同时DWI低信号以及ADC低信号考虑囊肿或坏死。DWI还可用于评价NEPSA内的自由水运动，通常NEPSA显示较高的ADC值，与NEPSA的长T2值有关。ADC值高，浸润性和非浸润性NEPSA之间存在微小差异。浸润性NEPSA的肿瘤细胞混合血管源性水肿形成生物屏障，阻碍水分子自由运动，ADC值低于单纯血管源性水肿。非浸润性NEPSA的血管源性水肿的水运动自由度更高，因此出现比浸润性NEPSA更高的ADC值。指数DWI（exponential DWI，eDWI）是基于对T2透光效应的修正，浸润性NEPSA显示中间强度信号的eDWI图像，非浸润性NEPSA显示信号减弱的eDWI图像。一些研究表明，最小瘤周水肿ADC临界值为1.302×10−3mm2/s，灵敏度和特异性分别为82.9%和78.9%。此外,在高级别胶质瘤的浸润性NEPSA中发现正ADC梯度，表明肿瘤细胞靠近实体瘤边缘处数量较多。DWI也用于区分高级别胶质瘤与中枢神经系统淋巴瘤；高级别胶质瘤的ADC值明显低于中枢神经系统淋巴瘤。最近一项研究建议，将瘤周水肿的ADC值作为生物标志物，用于确定胶质母细胞瘤患者的无进展生存期。其他研究者提出使用ADC直方图评估贝伐珠单抗治疗的复发性胶质母细胞瘤患者无进展生存期和总生存期。
2. 弥散张量成像（DTI）
DTI是基于获取多个方向的水分子运动梯度并产生的一个矩阵（张量），确定水分子在组织内的主要运动方向。DTI能够准确检测微管、轴突和髓磷脂等生物屏障导致的各向异性，用于评估中枢神经系统肿瘤浸润、破坏或神经纤维束移位，依此设计手术以及预测患者预后。DTI有两个主要参数：各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和平均弥散率（mean diffusivity，MD）。FA认为是神经纤维完整性的指标，对神经纤维束损伤非常敏感。MD评估水分子在细胞外的运动。有研究通过DTI评估NEPSA，从而区分高级别胶质瘤和转移瘤。非侵袭性NEPSA的MD值比侵袭性NEPSA更大，因为前者自由水更多。因此，高级别胶质瘤NEPSA的FA值比转移瘤低。此外，中枢神经系统淋巴瘤瘤周区域的FA值比高级别胶质瘤更低。
DKI通过最新数学模型将弥散信号强度衰减纳入用于中枢神经系统病变的评估。DKI原理是水分子与膜相互作用产生非高斯分布。平均峰度（Mean Kurtosis，MK）与组织复杂性有关。与复杂性病变相比，不复杂病变表现出更高MK值。有丝分裂、膜受体、配体、坏死、血管生成和神经胶质细胞都增加组织的复杂性。对于DKI分析，必须获得非常高的DWI值（大于1500s/mm2）来评估较慢的水分子移动速度。近年来，DKI已应用于NEPSA评估，比DWI或DTI鉴别浸润性和非浸润性NEPSA更有潜力。浸润性NEPSA存在肿瘤细胞和血管生成，所以显示比非浸润性NEPSA的MK值更高。高级别胶质瘤NEPSA内的MK值高于转移瘤或脑膜瘤。中枢神经淋巴瘤因为血管浸润和组织学特征从而显示更高的MK值。
MRS可通过非侵入性途径确定代谢物和化学成分，用于诊断其它序列无法明确的中枢神经系统病变、组织学分级和治疗后的随访。从MRS获得的主要代谢物，如胆碱（Cho）、肌酐（Cr）或N-乙酰天冬氨酸（NAA）之间的比例，有助于放射科医生鉴别良恶性病变。MRS主要有两种：单体素和多体素。波谱感兴趣体素在病变的固体成分中增强，通过多体素MRS的颜色编码代谢物比例可帮助确定实体增强肿瘤与NEPSA。浸润性NEPSA由于恶性肿瘤细胞的存在，其Cho/NAA和Cho/Cr比值高于周围正常组织。非浸润性NEPSA由于缺乏恶性细胞，Cho/NAA或Cho/Cr比值低于与胶质细胞瘤相关的NEPSA。有一项研究评估MRS在术后NEPSA中的诊断作用，表明Cho/NAA比值高，患者预后较差，早期复发率高。其它代谢物，如乳酸和谷氨酸也用于NEPSA评估。胶质瘤的NEPSA区域乳酸增加，代表无氧代谢增加。
5. T2*动态磁敏感对比成像和T1动态对比增强成像这两种方法是临床上常用的两种磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging, PWI）。PWI可以评估中枢神经系统病变的毛细血管网络和血管生成。PWI的肿瘤成像常用参数是脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和容积转移常数（volume transfer constant，Ktrans）、血浆体积（volume of plasma，Vp）和速率常数（rate，constant，Kep）。浸润性NEPSA中，恶性肿瘤细胞内皮生长因子和血管生长因子高表达，血管再生以及CBV、CBF、Ktrans或Kep值增加。相反，非浸润性NEPSA仅单纯血管源性水肿，不出现新血管生成。此外，高级别胶质瘤NEPSA的CBV值高于中枢神经系统淋巴瘤和转移瘤。高级别胶质瘤NEPSA的CBV值高与肿瘤血管生成有关，有研究提出，可采用CBV0.94的临界值区分高级别胶质瘤和转移瘤。
在过去的几十年里，ASL序列已用于评估中枢神经系统病变的血管系统。为不使用外源性造影剂，通常检测在颈内动脉和椎动脉水平的血液，通过应用饱和射频脉冲逆转所有水分子中的质子磁化。这种带标记的血液进入中枢神经系统病变，血供丰富的病变显示更高强度信号。此外，ASL能够测量脑血流量。采用病人自己的血液作为内部示踪剂比传统用造影剂的PWI敏感性高，血液透过血脑屏障效果更好；造影剂可引起肾脏纤维化或颅内局部沉积。ASL已经用来区分浸润性和非浸润性NEPSA。如同前面提到的PWI，浸润性NEPSA内的恶性细胞诱导血管生成。因此，ASL可以识别CBF增加的区域。ASL序列的高级别胶质瘤的CBF值高于转移瘤。有研究指出1.92ml/100g的临界值鉴别两者时，其敏感性92.86%，特异性100%。
T2弛豫几乎还没有用于中枢神经系统肿瘤的评估，其原理是与大分子形成的结合水T2弛豫时间比自由水短。T2弛豫为基于T2加权快速自旋回波脉冲序列评估不同恢复时间的T2信号强度减退。另一个有效评估T2弛豫时间的方法是基于多回波定量序列的合成MRI提供质子信息、纵向弛豫率和横向弛豫率。浸润性NEPSA含水量比正常组织更高，这些水分子不再只与神经纤维束髓磷脂相关，也与恶性肿瘤的细胞膜和蛋白质相关。这种情况减少相应区域T2弛豫时间。可采用双回波TSE序列比较高级别胶质瘤的非强化部分与水肿。非强化肿瘤的T2值在125-250毫秒（msec）之间，而水肿在250-500msec之间。非浸润性NEPSA见于转移瘤或非浸润性脑膜瘤，显示水分子与髓磷脂相互作用，所以T2弛豫时间预计比浸润性NEPSA的时间长。对复发胶质母细胞瘤患者进行抗血管生成治疗后，瘤周区域T2弛豫时间显著缩短。
APT是评估中枢神经系统病变的新MRI序列。酰胺是一种高级别胶质瘤的内源肽。APT基于化学交换饱和转移原理，在健康组织和恶性组织之间对比饱和特定质子，并将饱和信号传给自由水质子，检测水信号的降低程度间接成像。APT在中枢神经系统肿瘤的分级和治疗后的随访中，作为DWI和PWI的有效替代方案，也用于中枢神经系统淋巴瘤与高级别胶质瘤的鉴别诊断。浸润性NEPSA的APT值高是由于在恶性肿瘤水肿内存在酰胺质子。相反，非浸润性NEPSA的酰胺质子没有信号是由于没有恶性细胞。APT能够区分转移瘤和高级别胶质瘤。有研究发现转移瘤的绝对和相对APT值比高级别胶质瘤更低，曲线下面积为0.95，两者鉴别的准确率为85.2%。
总之，使用上述新MRI序列有助于区分浸润性和非浸润性NEPSA。放射科医生应该熟悉物理基础以及每一个序列的生物学意义。这些技术的目的是帮助区分非浸润性NEPSA（通常与转移瘤和非侵袭性脑膜瘤有关）与浸润性NEPSA（通常和高级别胶质瘤相关）。然而，实际情况下并不是所有这些序列都能获取。T2弛豫、APT和DKI等的可行性和准确性有待进一步研究，还未纳入常规MRI。DWI、 PWI、MRS以及DTI序列是目前中枢神经系统MRI常规检查的一部分。评估ADC、CBV、 Cho/NAA或FA时，不应该仅仅评估固体成分，还要评估相应的NEPSA。声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
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