《Neurosurgery Clinics of North America》杂志 2023 年7月刊载[34(3):347-369.]美国University of California的Natalie Mahgerefteh , Khashayar Mozaffari , Zoe Teton ,等撰写的综述《意外脑膜瘤:生长的潜在预测因素和治疗现状。Incidental Meningiomas: Potential Predictors of Growth and Current State of Management》（doi: 10.1016/j.nec.2023.02.009.）。
神经影像学的普及导致意外偶然发现的脑膜瘤的增加。这些肿瘤通常无症状，往往表现为缓慢生长。治疗方案包括连续监测观察、放疗和手术。虽然尚不明确最佳治疗方案，但临床医师建议采用保守疗法，这样可以保持生活质量，并减少不必要的干预。人们已经对几个危险因素进行了研究，以探讨它们在开发风险评估的预后模型方面的潜在效用。在此，作者回顾了目前关于意外脑膜瘤的文献，重点讨论了肿瘤生长的潜在预测因素和适当的管理实践。
关键要点
●由于对有非特异性神经系统症状的患者更频繁地使用脑部成像，因此意外偶然发现的脑膜瘤的发生率增加。
●肿瘤初始体积大、T2加权MRI高信号、无钙化和瘤周脑水肿均与较高的生长速度相关。
●意外脑膜瘤可通过积极监测、立体定向放射外科、分割立体定向放射治疗或手术治疗。
●意外脑膜瘤的最佳治疗方案尚存有争议，但除非由于担心即将发生的占位效应而认为有必要进一步作干预，大多数临床医师建议通过连续影像学检查进行观察。
●诸如IMPACT和AIMSS等预后模型正在开发中，用于基于多种影像学和临床特征评估疾病进展风险。
引言
脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤，约占所有颅内肿瘤的37%。它们被认为起源于围绕大脑和脊髓的脑膜的蛛网膜帽细胞。世界卫生组织(WHO)根据组织学标准将脑膜瘤分为3组。这些肿瘤大多为WHO 1级，即良性、边界清楚、生长缓慢。WHO 2级肿瘤(也称为不典型脑膜瘤，复发倾向较高)和WHO 3级肿瘤(表现为恶性组织学，病程更具进袭性)，则较为少见。脑膜瘤在女性和老年人中更为常见，65岁后发病率显著增加。虽然脑膜瘤通常表现为头痛、头晕、听力减退、视力变化和癫痫发作等症状，但通常在发现时没有任何伴随症状。事实上，大约38.9%的新诊断的颅内脑膜瘤是意外偶然发现的。由于神经影像学的进步和诊断性筛查应用的增加，目前报告了更多的无症状脑膜瘤患者。在意外脑膜瘤患者中，由于病变的惰性，出现肿瘤相关体征和症状的风险相对较低。由于这些肿瘤往往无症状，尤其是与其他肿瘤(如高级别胶质瘤)相比，支持诊断和治疗指南的证据水平较低。然而，研究表明，24% - 44%的小至中等大小脑膜瘤将在诊断后4 - 5年内出现生长。颅内病变的任何增长都有压迫周围神经血管和脑实质的风险。如果这种生长发生在功能区附近，则肿瘤进展可能导致永久性神经功能障碍。虽然这些风险确实存在，但治疗并非没有潜在并发症，尤其是对于老年患者。随着美国人口老龄化的加剧，应对这一临床挑战的必要性日益凸显。
意外脑膜瘤的治疗方案包括手术、立体定向放射外科(SRS)、分割立体定向放射治疗(FSRT)和积极监测。虽然全切除术通常是有症状的大型脑膜瘤的首选治疗方法，但无症状患者的方法并不简单。在大多数情况下，在诊断后，甚至在首次出现影像学进展迹象后，不建议手术，因为此类措施可能导致过度治疗。根据患者的病史和健康状况，以及肿瘤的位置和大小，可能存在与手术干预相关的显著风险。这些风险和术后并发症必须与肿瘤切除术的长期获益进行权衡。最近的国际指南建议，对于较小的无症状肿瘤患者，保守治疗联合连续监测是最合适的治疗策略。然而，多项研究表明，与主动监测相比，对于小或中等大小的意外脑膜瘤患者，SRS治疗可以更有效地预防肿瘤进展和减轻症状。对于在被认为手术不利的部位发现的意外脑膜瘤，由于SRS治疗既能控制肿瘤又能保留神经系统，因此越来越多地推荐将其作为一种安全有效的治疗方案。
虽然意外脑膜瘤已成为一个越来越普遍的问题，但由于其自然史仍然存在很大差异，因此在最佳治疗方面仍未达成共识。最近的一项研究调查了神经外科医师对意外脑膜瘤的治疗，结果显示广泛的异质性，并显示缺乏指导决策的循证指南。虽然已经确定了与肿瘤进展相关的多种临床和影像学危险因素，但各研究之间的差异仍然很大，因此结果往往相互矛盾，难以得出结论。已确定的危险因素包括年轻、无钙化、MRI信号高信号和瘤周水肿。幸运的是，使用这些已知危险因素的预后模型开发工作正在进行中，目的是将这一异质性疾病的治疗引入标准化。本文旨在概括实践模式不断发展的这一时刻我们所处的位置。
流行病学
许多研究试图阐明脑膜瘤和各种临床危险因素之间的关系。例如，研究发现，由于肿瘤抑制蛋白的功能缺失突变，神经纤维瘤2型患者极有可能发展为脑膜瘤和其他良性增殖性肿瘤。其他记录在案的风险包括女性和暴露于电离辐射。其他因素(如暴露于女性激素和体重指数(BMI)升高)是可能的危险因素，其对肿瘤生长的影响仍有争议。确定潜在危险因素的有效性和可靠性非常重要，这样患者和临床医师才能就这些肿瘤的适当治疗做出知情决策。
年龄
脑膜瘤的患病率和相对大小都随着年龄的增长而增加。许多研究试图确定年龄是否是肿瘤生长的独立危险因素。Pikis及其同事发现，年龄增长可预测肿瘤进展。此外，Behbahani及其同事进行的一项研究观察到，55岁以下患者的肿瘤增长率为0.10 cm3 /年，55 - 75岁患者为0.24 cm3 /年，75岁以上患者为0.86 cm3 /年。然而，研究者未发现年龄和肿瘤生长之间的统计学显著关系。相反，Thomann及其同事实际上发现，诊断时年龄较大对肿瘤进展具有阴性预测价值。这一发现得到了Kim及其同事对354名患者进行的一系列研究的支持，他们发现年龄与临床进展和不良预后显著相关;Romani及其同事的研究表明，年龄与65岁以上意外脑膜瘤患者的肿瘤稳定性显著相关，这些研究支持这一发现。许多其他研究支持年轻预示肿瘤生长更快的观点。这些混杂的结果可能是由于不同研究的异质性。为了准确识别年龄与肿瘤生长速度之间的关系，需要随访时间更长、统计学功效更大的大型研究，因为目前很难得出结论。
性别
文献中有一个强烈的共识，即意外脑膜瘤在女性中明显更为常见。虽然许多研究者已经发现女性性别与意外脑膜瘤风险增加之间存在关联，但女性性别与肿瘤进展或生长速度之间似乎并无相关性。Romani及其同事、Kim及其同事和Behbahani及其同事，近期所开展的多项回顾性研究得出结论，性别对临床或影像学进展无显著影响，这一结论得到了该领域其他研究者的一致支持。尽管女性可能是意外脑膜瘤的危险因素，但它与特定的生长速度或临床进展模式并不一定相关。
代谢和激素因素
Cerhan及其同事观察到，与女性一样，BMI升高也被认为是存在脑膜瘤的潜在危险因素。有人认为，这两项发现可能反映了在肿瘤进展中存在代谢和激素相关的影响。目前已知BMI与几种癌症相关，一些人认为这可以解释BMI与脑膜瘤之间的关联。然而，需要进行更多研究来阐明问题的机制。值得注意的是，虽然肥胖与脑膜瘤相关，但关于糖尿病是否也是危险因素尚未达成共识。有人提出了另外一种推测来解释女性脑膜瘤发病率增加，即现代口服避孕药和激素替代疗法(HRT)的使用增多。一项纳入270,000多名女性的欧洲大型多中心研究发现，HRT用药者和口服避孕药的女性发生脑膜瘤的风险较高。这些发现得到了另外两项大型研究的支持，这些研究也发现HRT使用与脑膜瘤存在正相关。然而，很少有研究尝试检验雌激素在脑膜瘤生长风险中的作用。Behbahani对102例脑膜瘤患者的系列研究未发现肿瘤体积或生长速度与暴露于女性激素之间有任何相关性。需要对单个激素的数据进行更大规模的研究来阐明这种潜在的关系。
影像学研究
脑部意外发现患病率的增加主要是由于神经影像学的进步，以及对脑损伤和非特异性神经症状的影像学筛查的更多使用。在基于人群的研究中，多达2.5%的脑部MRI可检出意外脑膜瘤。一项对10,000多例尸检进行的研究发现，2.3%的患者有意外脑膜瘤。这种效应可能被更先进的成像技术放大了。例如，一篇包含16个队列数据的系统综述报告，与单独使用标准分辨率序列相比，使用高分辨率MRI时意外偶然发现脑部病变的可能性较高(分别为4.3%和1.7%)。提示进行神经影像学检查，从而意外诊断为脑膜瘤的最常见症状是不相关的神经功能障碍、头痛、听觉前庭症状和头部损伤(图1)32放射学检查不仅拓宽了诊断能力，还为肿瘤的生长潜能提供了有价值的见解。意外脑膜瘤进展的几个预测因素已被确定，包括肿瘤大小、位置、T2加权MRI高信号、无钙化和瘤周脑水肿(表1)。
图1。颅脑MRI示右侧枕叶均匀强化肿块。这是一名成年女性在颅面创伤后的影像学检查中获得诊断的，(A:轴位;B:矢状位)。
表1评估意外脑膜瘤预后因素的文献综述。
肿瘤大小和位置
有充分的证据表明，肿瘤越大，生长潜力越大。这与Zhang和Zhang系统综述以及Lee及其同事的一项大型回顾性研究的结果一致。其他人注意到，生长潜能似乎也可以通过位置来预测，颅底肿瘤通常比凸面肿瘤生长得慢。一般而言，与生长速度相比，肿瘤位置更能预测切除的难度和并发症的风险。
众所周知，靠近功能区结构也会导致不良事件增加，这些发现也反映在有关放射外科的文献中。
MRI上肿瘤的相对信号
影像学上的各种模式可能与肿瘤进展的倾向相关。其中最主要的是MRI上的T2和T2液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号。目前认为这些高信号与高度微血管化和轴突缺失相关，并且已被证明是肿瘤进展的强预测因素。Lee及其同事和Zhang及其同事发现，T2高信号预示着肿瘤的快速生长，而Romani及其同事发现T2和FLAIR高信号与肿瘤进展强相关。这一观点得到了Kim及其同事的支持，他们发现T2高信号也与不良预后相关。这些发现与之前的报道一致，证实高T2信号是疾病进展的有效预测因素。
肿瘤钙化
虽然T2高信号提示肿瘤进袭性增加，但脑膜瘤钙化证据实际上预示肿瘤生长较慢。Romani及其同事在一项多变量分析中证实了这一点，他们发现钙化是预测肿瘤无进展和肿瘤稳定的最强影像学预测因素。Zhang和Zhang 、Lee和同事、Kim和同事以及其他人的研究结果支持这一发现。
存在瘤周脑水肿
任何特定脑膜瘤的侵袭程度由瘤周脑水肿的程度来表示，瘤周脑水肿是与颅内压升高、较高的癫痫发作风险和肿瘤复发可能性增加相关的征象，与之前的研究一致,Romani及其同事的多变量分析将脑水肿区分为影响肿瘤进展的最强的影像学因素,Kim及其同事发现水肿和临床进展之间存在相关性。这些结论得到了Lee及其同事的支持，他们发现瘤周脑水肿也与细胞增殖标志物MIB - 1.较高的标记指数密切相关。尽管脑水肿与脑膜瘤的进展广泛相关，但其发病机制尚不完全清楚。未来对脑膜瘤瘤周水肿发生的研究可能有助于确定相关生物标志物和预测因素，并指导临床医师制定适当的治疗策略，以最大限度地预防肿瘤。
管理
虽然许多意外脑膜瘤保持稳定且无症状，但一些可能发展为进袭性生长模式并压迫周围的神经血管结构。因此，推荐的意外脑膜瘤治疗方法在很大程度上取决于具体病例。意外脑膜瘤的治疗方案包括积极监测、SRS、分割放疗和手术，大多数临床医师倾向于保守治疗，直至认为绝对需要进一步干预(表2)。
表2评估意外脑膜瘤治疗方案的研究结果的总结。
保守管理
根据欧洲神经肿瘤学会(European Association of neurooncology)最近发布的指南，无症状脑膜瘤的最佳治疗策略是通过连续影像学观察。这一观点得到了Behbahani及其同事5年研究数据的支持，该研究纳入了64例未经治疗的意外脑膜瘤患者，其中没有患者出现肿瘤相关症状，61.1%的肿瘤显示出自限性生长模式。从2004年到2014年，决定观察良性脑膜瘤并避免手术干预的人数增加了13% 。一般认为WHO 1级脑膜瘤应5年每年接受MRI监测，因为具有生长潜能的意外脑膜瘤在此期间通常会出现一些影像学进展。事实上，Islim及其同事的一篇系统综述观察到，94%最终需要干预的无症状脑膜瘤将在诊断后5年内接受干预。虽然观察推迟了昂贵的、不必要的手术及其相关风险，但保守治疗的脑膜瘤总有可能突然出现快速增长，使手术成为唯一的治疗选择。未来研究的目标应该是为无症状的小肿瘤建立适当的随访间隔，因为这将帮助临床医师确定肿瘤生长情况，做出准确的组织病理学诊断，并在需要时将患者转诊接受干预。
放射治疗
另一种非侵入性治疗选择是放疗，主要是FSRT或SRS，也称为伽玛刀手术（Gamma Knife surgery ）。当手术会带来额外风险(由于肿瘤位置不可及、手术并发症发生率升高或年龄较大)时，这些方案尤其有用。预防性放疗也可用于特别容易出现继发于肿块占位效应的症状的区域，如岩斜交界或海绵窦。由于肿瘤大小和位置等混杂因素，FSRT和SRS难以直接比较，但研究发现两者的局部肿瘤控制率在很大程度上相似。
FSRT将辐射剂量分成若干次实施治疗，在脑膜瘤细胞乏氧程度最低和辐射敏感性最高时靶向这些细胞，以最大限度地提供治疗。一般而言，良性肿瘤接受FSRT的剂量为50 - 54 Gy，随后接受每周1.8- 2 Gy的5次分割。在接受FSRT治疗的1级脑膜瘤患者中，93% - 95%在5年时达到了无进展生存期(PFS)，近88%在10年时保持这一状态。对于可能位于关键结构附近的脑膜瘤，FSRT通常优于SRS。例如，这是视神经鞘脑膜瘤的最佳干预策略，已被证明可使近100%的患者在FSRT后达到肿瘤稳定或缩小，并使80% - 90%的患者症状得到控制或改善。
单次SRS治疗提供高剂量的辐射，并非常精确地靶向脑膜瘤细胞，损伤其DNA并缩小肿瘤体积。SRS已被证明可使90% - 100%的患者达到肿瘤控制，而不增加症状发生或发病的风险。几项比较积极监测和SRS的大型回顾性研究观察到，在他们的SRS队列中，肿瘤进展极少甚至无进展，两组的新发神经功能障碍发生率相似。SRS通常仅推荐用于小于10 cm3的病灶，因为它往往在较小的肿块中显示出较高的疗效。例如，一项研究表明，在肿瘤体积≤10 cm3的患者中，5年PFS为91%，在肿瘤体积> 10 cm3的患者中，5年PFS为68%。还有人担心较大的肿瘤可能有较高的发生与SRS治疗相关毒性的风险。在一项为期22年的研究中，肿瘤小于3.2 cm3患者的SRS治疗后并发症发生率为4.8%，是肿瘤大于9.6 cm3患者的近5倍。除了大小的限制外，SRS干预也仅限于远离关键结构的肿瘤。在意外脑膜瘤的治疗中，SRS往往比FSRT更常用，这可能是由于诊断时肿瘤通常较小。
与放射治疗相关的风险包括认知障碍、颅神经麻痹和瘤周脑水肿。之前的研究指出，这些并发症的发生率高达7% - 13%，但需要注意的是，这些队列由既往接受过手术干预、有症状的患者组成。在Kim及其同事审查的153例伽玛刀手术中，只有1例患者发生了需要手术的严重脑水肿，所有其他不良结局要么是一过性的，要么通过类固醇治疗缓解。在Islim及其同事审查的另一个由84例患者组成的队列中，只有5例在治疗后约6个月出现了与SRS治疗相关的头痛、视力模糊或癫痫发作。这些症状在使用皮质类固醇治疗后也消失。就像任何治疗一样，与放疗相关并发症的可能性必须与肿瘤生长和症状发展的风险相权衡。虽然SRS治疗似乎有可接受的并发症发生率，但需要更长期随访的研究来更好地了解放射外科的晚期后遗症。
手术
持续的临床进展或影像学增长超过每年1 cm3通常需要手术干预。在可能的情况下，为了减少复发的可能性，通常最好完全切除病变。肿瘤切除程度(EOR)通过Simpson分级标准进行描述，该分级范围为1- 5级。107例SimpsonI级和II级切除(构成肿瘤近全切除)的患者中位生存期高于较低级别切除的患者。一项研究报告，接受SimpsonI级切除的意外脑膜瘤患者中，92%获得良好恢复。由于Simpson分级是基于术中视觉评估，因此对评估者间可靠性的担忧引发了争议。然而，在现代，EOR可以在术中成像技术(如术中MRI (iMRI)、术中CT (iCT)、增强现实和超声检查)的辅助下实现更清晰的可视化(表3)。这些技术提供了术野的实时成像，可以帮助外科医生避开关键的神经血管结构，并在避免不良事件的同时实现最佳的EOR。
表3各种神经影像技术用于意外脑膜瘤的诊断和治疗总结。
虽然手术在年轻患者中被认为是预防肿瘤进展的合理选择，但在老年患者中情况略复杂。老年患者更易发生术后并发症，对手术的耐受性较低，总体预后较差。Yano及其同事观察到70岁以上患者的并发症发生率超过9%，而年轻患者的发病率只有一半。在Kuratsu及其同事的一项研究中，14名年龄大于70岁的患者的发病率几乎是年轻患者的8倍(23% vs 3.5%)。这一结论得到了另一项研究的支持，该研究发现格拉斯哥结局评分(Glasgow Outcome Score)与年龄呈强负相关。虽然这些统计数据可能会让老年患者感到不安，但有一些证据表明，随着时间的推移，这一初始发病率风险可能会被克服。Li和同事观察到，意外发现的前颅窝脑膜瘤的年龄大于65岁的患者住院时间更长，出院时Karnofsky一般表现状态(KPS)评分更低，但大多数患者在术后1年恢复。
无论患者年龄如何，特别是当肿瘤的位置有额外的风险时，决定是否对意外发现的脑膜瘤进行手术都是一个困难的问题。中后颅窝覆盖着颅底深部的重要血管和颅神经，全切除这些肿瘤对外科医生来说难度较大，对患者造成的伤害也较大。即使表面上直截了当地的凸面和矢状窦旁肿瘤也可能位于主要的运动、感觉或语言皮质区，更容易发生术后水肿。尽管如此，解剖位置危险的肿瘤尤其需要切除。例如，最近的一份病例报告强调意外偶然发生的1级后床突脑膜瘤，该瘤直到显示生长后才进行手术切除。结果，肿瘤明显复发，并造成明显的神经功能障碍。在另一份病例报告中，1例偶然发现的1级脑室内脑膜瘤患者接受了早期手术干预，在肿瘤完全切除后得以完全恢复。
早期或不必要的手术干预可能导致治疗中过度治疗。这一广泛讨论的问题。一些外科医生喜欢在意外偶发脑膜瘤生长并变得更难切除之前切除它们，因此，许多患者甚至在出现症状之前就接受了手术。Islim及其同事观察到25%的术后并发症需要治疗的风险，这一方法似乎不合理，特别是因为只有10%- 25%的患者表现出需要干预的生长。无论如何，由于术后并发症和不良事件，脑膜瘤的手术切除可能具有挑战性。正如Naslund及其同事所说，由于意外脑膜瘤即使在生长过程中也可能无症状，因此手术干预的决定因素应该是临床进展的程度。
最终，意外脑膜瘤的自然史是不可预测的，大规模研究的结局并不总是反映患者的个体需求。应仔细评估并与每例患者讨论手术切除意外脑膜瘤的决定，同时考虑生长潜能、肿瘤位置、年龄和并发症发生风险等因素。
临床意义
一般而言，无论采取何种干预措施，意外脑膜瘤均与特别不良的临床结局无关。在Islim及其同事进行的一项大型系统综述中，在608例未经治疗的意外脑膜瘤患者中，只有10%出现了症状，包括癫痫发作、颅神经麻痹或运动、认知和视觉障碍。尽管如此，仍有220例患者被转诊接受进一步干预，主要是因为影像学进展或症状出现。虽然意外脑膜瘤患者不太可能出现症状，但据报道生长的风险在10% - 70%之间，而且肿瘤进展增加了出现症状的易感性。症状发生和影像学进展缺乏可预测性通常是确定适当干预措施的主要障碍。某些临床医师团队正在努力设计预测建模方法，以便就最合适的行动方案做出更明智的决策。Islim及其同事一直在致力于验证他们的预后模型，即意外脑膜瘤:使用患者并存病和MRI测试的预后分析(prognostic Analysis Using Patient Comorbidity and MRI Tests, IMPACT)。IMPACT是一项回顾性多中心研究，根据多种临床和影像学特征(包括肿瘤体积、高信号、瘤周信号改变、接近重要神经血管结构、年龄、合并症和WHO体能状态)将患者分为低危、中危或高危组。该模型旨在根据进展风险确定主动监测管理策略。Lee及其同事开发的另一个模型，亚洲颅内脑膜瘤评分系统(Asian Intracranial meningoma Scoring System, AIMSS)，通过考虑脑膜瘤大小、钙化、脑水肿和T2-MRI强度来计算生长潜力，并为每个参数赋予不同的权重。Brugada-Bellsola 及其同事已经对AIMSS进行了验证，他们观察到低危组0%的患者、中危组12%的患者和高危组25%的患者快速增长。此类风险评估工具可用于识别可能需要早期干预的患者，以及限制对不太可能发生疾病进展的患者进行昂贵的长期随访。
总结
随着技术进步和神经影像学可及性的增加，脑膜瘤的意外检出率显著增加。意外脑膜瘤在女性和老年人中更为常见，较高的生长速度与无钙化、MRI T2高信号、瘤周脑水肿和较大的初始肿瘤体积等因素相关。目前对于最佳治疗方案尚无明确共识，每种治疗策略均有其独特的优缺点。积极监测最适合尚未显示生长的小肿瘤，而SRS和FSRT治疗最适合生长缓慢的小肿瘤。对于较大的肿瘤和进一步生长特别危险的患者应进行外科干预。由于大多数意外脑膜瘤为WHO 1级，因此通常建议采用保守方法。该策略将包括通过连续监测进行初始观察，然后在肿瘤生长或显示出高生长潜力的情况下加用放疗。人们一致认为，只有在经证实有必要时才应进行手术干预。为了建立意外脑膜瘤的系统性治疗方法，研究人员一直在开发预后模型，如IMPACT和AIMSS，这些模型使用已知的预测因素来评估生长潜力，并根据估计的进展风险开出不同的治疗策略。我们有必要验证这些模型并开展更大规模的前瞻性研究，从而就这一有争议但重要的话题得出结论。
临床治疗要点
意外脑膜瘤通常是无症状的、生长缓慢的肿瘤，在女性和老年人中更为常见。
除非放疗或手术切除术被认为是必要的，积极监测仍然是首选治疗方案。
已确定用于风险评估的预后模型的肿瘤生长的几个影像学预测因子。
