进袭性或转移性垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的治疗方法很少。肽受体放射性核素治疗(PRRT)广泛用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，如果其他治疗方法不可行或无法控制疾病进展，则已成为进袭性或转移性PitNETs的潜在选择。然而，关于在这种情况下使用PRRT的数据很少，主要来自少数病例报告或小系列病例。在此，我们回顾了关于PRRT治疗侵袭性或转移性PitNETs的有效性和安全性以及PRRT对其他癌症患者垂体功能的影响的已发表数据。
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)通常是良性的，生长缓慢；然而，在某些情况下，他们可能会表现出进袭性，并对常规治疗产生抵抗耐药性。进袭性或转移性PitNETs的治疗选择有限，目前主要由替莫唑胺组成，其他新兴方法的经验很少，包括肽受体放射性核素治疗(PRRT)。
生长抑素受体在PitNETs中的表达解释了生长抑素类似物治疗PitNETs的有效性，特别是那些高分泌垂体激素，如生长激素或促肾上腺皮质激素。这种受体在垂体肿瘤细胞中的表达为使用PRRT治疗进袭性或转移性PitNETs患者提供了理论依据。然而，PRRT在这种情况下的疗效仍未确定，因为目前关于这方面的知识仅基于少数患者报告和小系列患者，本文对此进行综述。
迄今为止，共报道了30例PRRT治疗的患者:23例进袭性PitNETs, 5例垂体癌，2例未明确恶性状态。在27例已发表的关于PRRT反应的患者中，5例(18%)显示部分反应，8例(30%)病情稳定，14例(52%)病情进展。没有重大不良反应的报道，垂体或非垂体神经内分泌肿瘤患者在PRRT后出现临床相关垂体功能减退的风险也没有增加。如果其他治疗方法不可行或无法控制疾病进展，PRRT可能被视为进袭性或转移性PitNETs患者的安全选择，多达五分之一的患者出现肿瘤缩小，而约三分之一的进袭性垂体肿瘤可能达到疾病稳定。本文回顾了PRRT在进袭性垂体肿瘤患者治疗中的数据，以及PRRT对其他PRRT治疗的癌症患者垂体功能的影响。
1. 介绍
垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)起源于腺垂体细胞，约占所有颅内肿瘤的15%。虽然PitNETs通常是良性的，但高达30-45%的PitNETs会侵袭海绵窦或蝶窦，偶尔也会表现出进袭性，侵袭周围其他组织，生长迅速，多次复发和/或对常规治疗产生耐药性。罕见地，PitNETs也可能转移。
核医学使用放射性药物进行成像和治疗，并在对与内分泌相关癌症，特别是神经内分泌肿瘤(NETs)患者的管理中发挥关键作用。基于肽受体放射性核素治疗(PRRT)的治疗方法，专门针对表达高水平生长抑制素受体(SSTRs)的肿瘤，已被证明在NETs患者中有效和安全，并且现在已成为进袭性PitNETs或垂体癌(现在称为转移性PitNETs)患者的潜在治疗选择。
本文综述了靶向PRRT治疗进袭性或转移性PitNETs的有效性和安全性的现有临床数据，以及PRRT对其他接受PRRT治疗的肿瘤患者垂体功能的影响。
2. 肽受体核素治疗(PRRT)的原理、有效性和安全性
PRRT被设计用于局部和选择性地传递细胞毒性辐射，其包含一种放射性核素，通过螯合剂连接到结合细胞表面SSTRs的生长抑素受体配体(图1)。用于治疗目的的两种最常用的放射性肽是90Y-DOTATOC(90钇- DOTA -Tyr3-Octreotide)和177Lu-DOTATATE(177镥- DOTA -Tyr3- Octreoate)。另一方面，使用γ -发射同位素(如68Ga或111In)进行功能性SSTR成像可能具有很大的治疗意义，因为它可以预测治疗性放射性药物的行为和有效性，还可以进行生物分布评估，这超出了它在几种癌症(特别是NETs)的诊断和分期中的公认用途。
图1肽受体放射性核素治疗(PRRT)原理。治疗性放射性药物(177Lu或90Y)通过结合螯合剂(DOTA或DTPA)与生长抑素受体配体(TOC或TATE)结合，在靶向SSTR阳性肿瘤组织之前稳定放射性同位素并避免其在体内解离。然后，生长抑素受体配体将与肿瘤细胞表面的SSTR结合，之后该复合物被内化。一旦进入细胞，SSTR和生长抑素受体配体就会发生降解，辐射就会传递到双链DNA上，造成损伤和细胞死亡。DNA, 脱氧核糖核酸deoxyribonucleic acid; DOTA, 四氮杂环十二烷-四乙酸tetraazacyclododecane-tetraacetic acid; DTPA, 二乙烯三胺五乙酸diethylenetriamine pentaacetic acid; Lu,镥 Lutetium; SRL,生长抑素受体配体 somatostatin receptor ligand; SSTR,生长抑素受体 somatostatin receptor; TATE, tyr3-奥曲肽octreotate; TOC, tyr3-奥曲肽octreotide; Y, 钇Yttrium.
DOTANOC对SSTR2的亲和力非常高，对SSTR3和SSTR5的亲和力较低，而DOTATATE只与SSTR2结合;因此，放射性标记生长抑素类似物的PRRT的主要靶标是SSTR2。由于NET中SSTR2的高表达水平，PRRT已被成功用于治疗NETs，但PRRT也可能对其他癌症有效，如原发性脑肿瘤、副神经节瘤或甲状腺癌。
PRRT已成为晚期NETs的关键治疗方法，基于NET -1试验，PRRT现已被批准用于转移性SSTR阳性胃肠胰NETs。PRRT用于NET患者的再治疗是有效和安全的，对于表达SSTR的支气管肺NETs也是如此。SSTRs在其他肿瘤中的高表达扩大了PRRT的临床应用。脑肿瘤可能表达高水平的SSTRs，特别是脑膜瘤(其中90%表达SSTR2)，但星形细胞瘤和胶质瘤也表达SSTRs，这使得这类肿瘤适合PRRT。PRRT治疗副神经节瘤也有效，疾病控制率为67-80%，其中包括一例原发性鞍区恶性副神经节瘤。此外，PRRT已被用于髓样和非髓样甲状腺癌，疗效不一。
由于PRRT是一种靶向治疗，与其他常规形式的放疗或化疗相比，全身不良反应的风险较低。总的来说，PRRT是安全的;然而，可能发生的副作用很少。肾毒性是最常见的不良反应，由于肾脏排泄放射性标记的生长抑素类似物。应给予氨基酸输注，以减少肾脏对放射性药物的摄取，从而最大限度地减少肾损伤的发生。其他常见的副作用包括短暂且通常是轻微的血液毒性，如贫血、白细胞减少或血小板减少。在一项使用177Lu-DOTATATE的非盲前瞻性II期试验中未观察到3-4级血液学毒性，但在另一项研究中，这些毒性发生在32.1%的患者中，尽管没有患者发生骨髓发育不良或血液学肿瘤。在另一组包括1631名接受PRRT治疗的患者的研究中，1.8%的患者在中位时间为43个月后出现了与治疗相关的髓系肿瘤。PRRT的其他不良反应包括恶心(主要由氨基酸输注引起)、呕吐、轻度腹痛和暂时性脱发。
3.PRRT治疗进袭性或转移性垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)
3.1. 进袭性和转移性PitNETs
进袭性PitNETs是一种肿瘤，尽管使用了最佳的常规治疗方法，但仍表现出异常快速的生长速度或临床相关的生长速度。然而，目前仍然缺乏对进袭性PitNET的一致定义。进袭性PitNETs的患病率在不同的研究中有所不同，但总体而言，这类病例仍然相对罕见，只有不到2%的垂体大腺瘤表现出进袭性病程。在极少数情况下，PitNETs会发生颅脑或全身转移(更常见的是肝脏，其次是颈部淋巴结、骨骼和肺部)，通常被称为垂体癌，或者最近被称为转移性PitNETs。转移性PitNETs占所有垂体肿瘤的0.2%，主要源自促肾上腺皮质激素细胞性或泌乳素细胞肿瘤，且与预后不良相关。
许多研究试图确定进袭性PitNET行为的标志物;然而，只有少数进袭性标志物被识别，包括影像学侵袭(进入海绵窦/蝶窦或骨侵蚀)，增殖性标志物Ki-67，有丝分裂计数和p53染色，以及一些组织类型，如稀疏颗粒性生长激素细胞瘤，零细胞瘤或Crooke细胞瘤。为了改善PitNETs的预后评估，提出了一种临床病理分类，并在进一步的研究中得到验证。进袭性PitNET疾病的其他标志物已被研究，包括以下领域:(i)遗传学，AIP和MEN1基因的种系突变，或GPR101的重复，以及基因ATRX或TP53的体细胞突变，导致更具进袭性和抵抗性的PitNETs ;(ii)转录和转录后调控;(iii)基于血清炎症的生物标志物;(iv)肿瘤微环境。然而，没有单一的标志物能够预测进袭性或复发性PitNETs，并且上述大多数标志物在预测进袭性或恶性PitNET疾病方面仍需要验证。
进袭性或转移性PitNETs患者的治疗目标是控制肿瘤生长和肿块占位效应，以及控制垂体激素超量综合征，同时尽可能地保持患者的生活质量，延长无进展生存期(PFS)和总体生存期。进袭性或转移性PitNETs的治疗具有挑战性，因为根据定义，这些病例对手术、标准药物治疗或放疗等常规治疗没有最佳反应。常规治疗之外的其他选择有限，目前主要包括替莫唑胺。目前正在研究和/或实验使用的其他非常规药物包括抗血管生成药物，如贝伐单抗、mTOR抑制剂(依维莫司)、酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和舒尼替尼)，以及最近的免疫检查点抑制剂，如伊匹单抗和纳武单抗。由于PRRT在NETs和其他表达sstr的肿瘤治疗中的有效性，以及在PitNETs中SSTR的高表达，PRRT已成为治疗进袭性或转移性PitNETs患者的可能选择。
3.2. PitNETs的生长抑素、生长抑素受体(SSTRs)和生长抑素类似物
生长抑素作为一种抑制性多肽激素的发现，很快就以生长抑素类似物的形式用于治疗，现在广泛用于治疗胃肠胰网，以及某些亚型的PitNETs患者，特别是那些高分泌生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或促甲状腺激素(TSH)。生长抑素是由下丘脑产生的一种普遍存在的神经肽，对多种激素的分泌具有抑制作用，并抑制外分泌、细胞增殖和血管生成等多种生物功能。生长抑素的作用是由SSTR介导的。SSTR有5种不同的亚型(SSTR1至SSTR5)广泛表达于许多不同的组织和器官中，它们都与生长抑素有高亲和力结合。
生长抑素的抗增殖和抗分泌作用引起了肿瘤学领域，特别是NETs的极大兴趣。由于其半衰期短(约1.5分钟)，生长抑素本身的用途受到限制，这导致了具有更高稳定性和更长的半衰期的生长抑素类似物的发展。尽管与生长抑素相比，这些类似物对SSTR的亲和力较低，但它们对NETs和PitNETs都有效。目前，有三种生长抑素类似物被批准用于临床:奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽。
正常垂体和PitNET组织一般都表达这五种SSTR(表1)。不同SSTR亚型的表达随PitNET亚型的不同而不同。分泌GH-和TSH的PitNETs主要表达SSTR2(90%以上表达SSTR2)，但也有少量表达SSTR5。分泌ACTH的PitNETs的主要亚型是SSTR5，但它们也表达SSTR2。促性腺激素肿瘤主要表达SSTR3，在泌乳素瘤中，SSTR1和SSTR5是最具代表性的亚型(表1)。SSTRs，即SSTR2的表达水平与对生长抑素类似物的反应相关，而对这些药物的耐药主要见于缺乏SSTR2的PitNETs。
表1生长抑素受体在正常垂体和肿瘤垂体中的表达谱。
用高亲和力的生长抑素类似物有效靶向SSTR，使得一种以放射标记的生长抑素类似物为中心的治疗方法得以出现，这种治疗方法使用具有诊断目的的放射性同位素(111In和68Ga)，但也具有治疗意图(90Y和177Lu)。功能SSTR成像可有效评估PitNETs中SSTR的表达，有助于预测PRRT的适用性。据报道，超过三分之二的分泌GH和TSH型PitNETs患者、至少一半的无功能PitNETs (NF-PitNETs)患者以及约40%的泌乳素瘤患者的111In -奥曲肽显像摄取呈阳性。68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE正电子发射断层成像与111In - Octreode - scititigraphy（奥曲肽成像）相比取得了重大进展，定量放射性同位素摄取与各自组织中的SSTR2表达呈正相关。
3.3. PRRT治疗进袭性或转移性PitNETs的临床应用数据
尽管有广泛的证据表明SSTRs在PitNETs中表达，PRRT很少用于治疗进袭性或转移性PitNETs患者。据我们所知，迄今为止，仅在30例已发表的患者中报道了PRRT的应用，总结如表2。在30例报告的接受PRRT治疗的患者中，23例(82%)为进袭性PitNETs, 5例(18%)为垂体癌(2例未提供恶性状态[103]):11例为NF-PitNETs 、5例泌乳素细胞瘤、3例生长激素细胞瘤、2例促肾上腺皮质激素细胞瘤、1、生长激素泌乳素细胞瘤、1例促甲状腺素细胞瘤、9例未知亚型(图2)。
图2 PRRT治疗进袭性或转移性垂体肿瘤。数据的汇编和分析考虑三个方面:(i)垂体腺瘤与癌;(ii)垂体肿瘤亚型;(iii)对PRRT的反应。数据在图表中以患者的绝对人数和括号内的百分比表示，仅涉及可获得特定信息的病例;已发表的病例报告如果遗漏了相应的数据，则不在图中考虑，并被视为“未知”。每个图表下面显示了具有“未知”数据的案例数量。ACTH，促肾上腺皮质激素垂体瘤;GH, 分泌GH垂体瘤;PitNET，垂体神经内分泌肿瘤;PRL，分泌PRL的垂体瘤;PRL + GH、PRL与GH共分泌垂体瘤;PRRT，肽受体核素治疗;TSH，分泌TSH的垂体瘤。
表2已发表的接受PRRT治疗的进袭性或转移性垂体肿瘤患者的总结。
在已发表的27例病例中，有关于PRRT反应的可用信息，5例(18%)显示部分反应，8例(30%)病情稳定，14例(52%)病情进展(图2和表2)。值得注意的是，一些患者对PRRT的反应是显著且持久的，如一名患有进袭性泌乳素细胞瘤的女性患者在5个PRRT周期后明显缩小。从63.1 mL (PRRT治疗前体积)降至28.2 mL(两个周期后)，再降至15.3 mL(四个周期后);在该病例中，PRRT的长期疗效得到了证实，在接下来的7年中，PRRT进一步显著减少至3.1 mL, PRRT后的PFS估计为108个月。在这个病例中，最初的肿瘤对卡麦角林(0.5 mg/天)有耐药性;然而，PRRT后卡麦角林恢复相同剂量。因此，目前尚不清楚观察到的长期疗效是否仅归因于PRRT，还是PRRT与卡麦角林之间可能存在协同作用。有趣的是，PRRT和检查点抑制剂之间的协同效应被记录在一个多次治疗的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中。该病例最初对ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）有良好的反应，但最终逃逸，疾病进展，需要一种新的治疗方法，包括四个周期的PRRT治疗。在第四个周期后，她的病情立即稳定下来，并继续使用纳武单抗;值得注意的是，6个月后肿瘤体积缩小60%，同时血清ACTH水平下降。该病例表明检查点抑制剂(已越来越多地用于垂体肿瘤)和PRRT衍生的放疗可能是治疗进袭性或转移性PitNETs的补充。正如在其他癌症中已经看到的那样，与PRRT辐射相关的细胞裂解可能揭示了抗原位点，触发了促炎细胞因子的释放，和/或具有免疫调节作用，导致免疫原性表型并使PitNETs对检查点抑制剂敏感，从而增强了PitNET患者免疫治疗的有效性。
超过50%的已发表病例在PRRT后病情进展(即对PRRT无反应)，尽管这些垂体肿瘤在PRRT前的功能影像学上通常有显著的SSTR2表达，这表明PRRT的杀瘤作用需要肿瘤表面SSTR2表达和结合以外的其他特性。仍需在PRRT前进行SSTR功能成像，以确定进袭性PitNETs中SSTR的表达，从而确定治疗的适用性；然而，在预测其疗效方面仍然存在挑战，因为功能成像不能充分预测对PRRT的反应。从已发表的无反应病例中可以得出的另一个观察结果是，PRRT似乎对快速进展的疾病没有任何益处，这些疾病通常经历很少的PRRT周期(一或两个周期)，可能不足以稳定疾病或诱导反应；同样，低Ki-67增殖指数与更好的PRRT结果相关。Maclean等报道了一例进袭性分泌GH/ PRL型PitNET患者，该患者病情进展明显，在第三个PRRT周期前死亡；另一例静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤患者，虽然只接受了一个周期的PRRT治疗，但病情进展迅速，PRRT治疗“失败”。另有6例仅在1或2个PRRT周期后被标记为进展。因此，总的来说，14例PRRT后疾病进展的患者中有8例(57%)实际上只进行了1或2个周期的PRRT治疗，这可能反映了在高度进袭性和快速进展的肿瘤中，PRRT的选择是无效的，无论治疗类型如何，这些肿瘤都可能进展。最终，这可能导致严重低估PRRT在治疗进袭性(但不是迅速进展的)垂体肿瘤中的疗效和有用性。相反，表现良好且病情进展缓慢的患者可能更有可能从PRRT中获益，包括在未实现退缩的情况下稳定肿瘤生长。
PRRT的反应或耐药似乎与患者的年龄或性别无关，与使用的放射性核素/肽或剂量无关，也与PitNET亚型无关。事实上，在功能性和无功能性肿瘤中均观察到有部分反应。然而，Giuffrida等人描述了PRRT耐药性与之前使用替莫唑胺治疗之间的关联。目前，已发表的5例PRRT后部分缓解的患者中有3例(60%)，8例PRRT后病情稳定的患者中有6例(75%)实际上对未接受过替莫唑胺有效，而在14例病情进展的患者中，至少有11例(79%)既往接受过替莫唑胺。这些数据与Giuffrida等人的发现一致，即先前接触替莫唑胺与对PRRT的反应性较低有关。虽然目前尚不清楚是否存在解释这种关联的生物学机制，或者相反，存在某种患者选择偏差，因为以前对替莫唑胺无反应的肿瘤可能更具进袭性，对其他形式的治疗(包括PRRT)不太敏感。从理论上讲，尽管最近进行了放射治疗，但仍发生进展的PitNETs可能相对耐辐射，因此不太可能从PRRT中获益；此外，放疗后血供的变化也可能限制PRRT向垂体肿瘤的输送。然而，既往的放疗不应排除使用PRRT，因为有先前接受外部放疗的病例在PRRT后部分缓解或病情稳定。
总的来说，PRRT的耐受性良好，进袭性或转移性PitNET患者接受PRRT治疗后，除了短暂性细胞减少症和1例第一次PRRT周期后面部疼痛增加外，未见重大副作用的报道，尽管影像学研究指出PitNET进展是其可能的原因。也有报道称，一名患者在PRRT后约1年发生垂体卒中，这引发了一个问题，即卒中是否可能是PRRT期间辐射暴露的晚期后果。然而，没有其他关于PRRT后垂体卒中的报道，即在PRRT后随访超过3年的PitNET患者。Komor等报道了一名NF-PitNET患者在PRRT后8年多垂体功能完好，而Maclean等报道了一名接受PRRT治疗的无功能垂体癌患者病情稳定40个月，无需调整其替代治疗；此外，在进袭性催乳素瘤给予PRRT后的9年中，残留的垂体功能没有改变。这些报告以及NET患者的研究数据(下文将讨论)表明，PRRT后进袭性或转移性PitNETs患者的残留垂体功能可能不会受到显著影响。
根据最新的进袭性或转移性PitNETs指南，在其他治疗方法不可行的情况下，PRRT可被视为进袭性肿瘤患者的一种治疗选择。总体而言，30%公布的病例病情稳定，18%出现部分缓解(图2)；因此，对于进袭性、难治性和进行性垂体肿瘤患者，PRRT后阳性结果(即疾病稳定或部分缓解)的可能性可能高达近50%，高达五分之一的病例可能显示肿瘤缩小。这样的反应率与进袭性PitNETs患者的其他(少数)治疗选择没有太大区别，包括替莫唑胺和其他全身治疗。因此，PRRT可以被认为是进袭性或转移性PitNET患者在PRRT前功能成像显示SSTRs高表达后的安全选择。
为了进一步了解PRRT在这种情况下的作用和有用性，以及优化PRRT相关的反应率和结果，需要进行临床研究和前瞻性研究。未来的研究可能会探索不同的途径，包括:(i)早期使用PRRT在进袭性PitNETs患者管理算法中的作用;(ii)使用新的放射性配体，如放射性标记的生长抑素拮抗剂或对其他SSTR而非仅对SSTR2有亲和力的放射性配体(可能是一种能够结合所有SSTR的通用放射性配体);(iii) PRRT与其他药物联合使用，如能够上调SSTRs表达的药物或可能具有协同作用的药物，如免疫疗法;(iv)以前接触替莫唑胺和放疗等其他治疗在确定PRRT的有效性和安全性方面的潜在相互作用和影响;(v) 评估PRRT前功能成像的同位素摄取程度是否与治疗反应相关或预测治疗反应。
4. PRRT后垂体功能
正常内分泌器官的SSTR密度没有NETs的高；然而，这些器官中存在的SSTR使它们在PRRT期间暴露在一定程度的辐射下。正常垂体前叶表达SSTRs(表1)，主要表达SSTR2、SSTR5和SSTR1。不同SSTR2亚型的表达因垂体细胞类型而异，大鼠研究表明SSTR2在生长激素细胞和促甲状腺素细胞中表达最高。与此一致，SSTR成像显示垂体前叶摄取，提示垂体细胞可能在PRRT期间暴露于辐射。体外放射治疗继发垂体功能减退症已得到广泛认识，随着放射剂量的增加和照射后时间的延长，风险成比例地增加，GH和促性腺激素轴对放射更敏感，而ACTH和TSH轴则明显更耐药。因此，从理论上讲，接受PRRT的患者可能有发生垂体功能低下的风险，这促使一些研究小组研究PRRT对垂体功能的影响。表3总结了四项研究，评估了PRRT对接受PRRT的非垂体神经内分泌肿瘤患者垂体功能的影响。总的来说，这些研究的数据表明，暴露于PRRT的患者发生临床相关垂体功能减退的风险没有显著增加。
表3 PRRT治疗后垂体功能的研究。
4.1. 性腺激素轴
在绝经后妇女中，两项研究显示PRRT后血清促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)水平降低，这可能提示PRRT对促性腺激素有潜在影响，尽管促性腺功能减退与绝经后妇女的性腺功能减退没有临床相关性。相比之下，先前的一项研究显示，在PRRT之前和之后24个月，黄体生成素和卵泡刺激素(以及雌二醇和抑制素B)的水平没有变化，另一项更长的随访研究显示，PRRT治疗的女性和对照组的继发性性腺功能减退率没有差异，两个亚组之间的FSH水平也没有差异;此外，经PRRT治疗的绝经后妇女中没有出现FSH和LH水平过低的情况。
在男性中，在PRRT治疗后不久促性腺激素升高，同时抑制素B降低；然而，在PRRT治疗后18-24个月，两者都恢复到基线。PRRT治疗后随访期间，总睾酮下降，与性激素结合球蛋白(SHBG)下降一致，但非SHBG结合的生化活性睾酮没有变化。Elston等人发现PRRT治疗组与对照组男性继发性性腺功能减退的发生率没有差异，PRRT也不是男性性腺功能减退的预测指标。
综合这些数据，生殖腺功能可能会在PRRT治疗后发生微妙的变化，但从长期来看，临床相关的继发性性腺功能减退似乎不是PRRT治疗患者的问题。接受PRRT的男性可能会出现短暂且可逆的精子发生障碍，类似于接受放射性碘治疗的男性甲状腺癌患者。尽管在研究中尚未系统地进行精子分析，但观察到抑制素B显著降低，同时FSH升高，在PRRT几个月后两者都恢复到基线，表明精子发生暂时受损。事实上，睾丸支持细胞产生的抑制素B在精子发生过程中起着至关重要的作用，也是FSH的主要(负反馈)调节因子。
4.2.生长激素轴
两项研究评估了PRRT治疗患者的生长激素轴，该轴被认为是对放射最敏感的，也是反映辐射效应的第一个垂体轴。Sundlöv等人显示，PRRT治疗后血清胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平下降，随访19-24个月和48个月时估计分别为- 15%和- 30%，这与PRRT周期数和吸收辐射剂量相关。这被解释为垂体相关的生长激素缺乏症，因为随访期间白蛋白水平没有变化，因此IGF-1下降不太可能是肝损伤的结果；此外，大多数患者在基线时已经接受了固定剂量的生长抑素类似物，该剂量保持稳定，因此也不能解释随访期间IGF-1的下降。在另一项研究中，34名患者中有1名(3%)在PRRT后55个月出现生长激素缺乏症，Elston等报道了PRRT治疗组与对照组相比，IGF-1 Z -评分较低的生长激素缺乏症趋势。虽然生长激素缺乏症的发展可能最终解释了PRRT治疗患者可能报告的体质症状，如疲劳或身体成分变化，但PRRT后发现生长激素缺乏症不会改变治疗方法，因为生长激素替代治疗是活动性恶性肿瘤患者的禁忌证，也不应排除临床医生为进行性和潜在威胁的神经内分泌肿瘤开PRRT处方。
4.3. 促甲状腺素轴
Sundlöv等人和Elston等人报道PRRT没有导致促甲状腺素轴的变化，而早期的两项研究表明，PRRT后3至24个月，游离甲状腺素(FT4)水平下降，TSH和T3没有变化。原发性甲状腺功能减退在PRRT治疗的患者中也不常见，仅占3%。PRRT后逆转录三碘甲状腺原氨酸(rT3)水平也降低。考虑到潜在恶性疾病的慢性和严重程度及其对甲状腺轴的影响，目前尚不清楚这种变化，特别是血清FT4的变化是PRRT作用的继发，还是由于癌症相关的非甲状腺疾病，也不清楚这些患者长期是否会发展为甲状腺功能减退，需要甲状腺素替代治疗。
4.4.下丘脑-垂体-肾上腺（ Hypothalamo-Pituitary-Adrenal）轴
在三个研究PRRT后肾上腺功能的研究中，接受PRRT的患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴保持完整这些研究主要依靠测量基础血清ACTH和皮质醇，而Teunissen等通过低剂量ACTH刺激试验研究肾上腺储备。所有患者在PRRT前和PRRT后24个月的ACTH刺激试验中均出现充足的皮质醇反应(<550 nmol/L);然而，PRRT前的平均峰值皮质醇反应高于PRRT后(909±57 vs 822±35 nmol/L);p <0.001)。尚不清楚PRRT后平均峰值刺激皮质醇的这种细微差异是否反映了任何部分辐射引起的肾上腺功能不全或仅仅是患者压力较轻的状态;然而，这种差异在临床上并不具有相关性，因为所有患者均未通过ACTH刺激试验，因此不会被诊断为肾上腺功能不全，也不需要糖皮质激素替代治疗。
5.结论
进袭性垂体瘤对手术、放疗或药物治疗均有抵抗性。当常规手段失败时，替莫唑胺被推荐作为进袭性或转移性PitNETs的一线治疗;然而，替莫唑胺后长期复发率高。其他治疗方法正在成为某些病例的可能选择，包括PRRT。SSTRs在PitNETs中的表达，以及生长抑素类似物在某些PitNETs亚型中的有效性，为PRRT用于进袭性或转移性PitNETs铺平了道路。然而，只有少数病例使用了这种治疗；因此，关于PRRT在这种情况下的疗效和安全性的数据很少。
从公布的30例,似乎PRRT可能引起部分反应。在高达五分之一的情况下,稳定大约三分之一的疾病,而大部分患者不会对PRRT有应答,有疾病进展(图2)。
安全性方面，PRRT对PitNET患者似乎是安全的，并且PitNET或非垂体net患者接受PRRT后，新发(或加重)临床相关垂体功能减退的风险没有增加。
目前，如果其他方法不可行或无法控制疾病进展，PRRT可被视为进袭性或转移性PitNETs患者的治疗选择。然而，为了充分确定PRRT在进袭性垂体肿瘤患者治疗中的作用和有用性，还需要进一步的研究和前瞻性研究。
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