《Neuro-OncoloGy》杂志2022年4月刊载[Apr 1;24(4):503-515.]日本Kurume University School of Medicine等单位的Hideo Nakamura , Hirokazu Takami , Takaaki Yanagisawa, 等21为专家联合撰写的《日本神经肿瘤学会关于中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断和治疗指南。The Japan Society for Neuro-OncoloGy guideline on the diagnosis and treatment of central nervous system germ cell tumors》（doi:10.1093/neuonc/noab242.）。

原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GCTs)是一种罕见的肿瘤，主要见于儿童和年轻成人。根据原始生殖细胞是细胞起源的假设，这种病理学的组织病理学检查涉及反映胚胎发育维度的多种成分。化疗和放疗是主要的治疗手段，手术对诊断和治疗后残留组织的清除作用有限。虽然近几十年来通过调整放疗范围和选择合适的化疗已经实现了更好的治疗，但规范化治疗仍然具有挑战性，部分原因是每个医疗机构的病例数量都很低。由于包括日本在内的东亚地区的发病率较高，因此日本神经肿瘤学会(Japan Society for neurooncoloGy)成立了一个多学科工作组，以制定CNS GCTs的循证指南。本指南对CNS GCTs的临床管理提供了多个维度的建议，特别关注包括血清学标志物在内的诊断措施，包括手术、放疗和化疗在内的治疗方案，以及目前研究较少但重要的领域，如复发病例的治疗、长期随访方案和远期后遗症。本指南旨在帮助医疗专业人员在日常临床实践中了解这种罕见疾病患者的最新知识和管理标准，并通过认识到对这种肿瘤尚未满足的需求，推动未来的转化和临床研究。

引言

原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GCTs)是一种罕见的肿瘤，多发生于儿童、青少年和年轻成人。WHO认可的五种组织学分类:生殖细胞瘤;畸胎瘤(成熟或未成熟);卵黄囊瘤;绒毛膜癌;和胚胎癌。累及多种组织学亚型的GCTs表现为混合性GCTs[germinoma;teratoma(mature or immature); yolk sac tumor; choriocarcinoma; and embryonal carcinoma.1 Tumors involving more than one histological subtype exist as mixed GCTs.]。生殖细胞瘤是最主要的类型，占60-70%，其次是混合性GCTs，而除畸胎瘤外的非生殖细胞瘤性GCTs (NGGCTs)极为罕见。中线结构，即神经垂体(下丘脑/垂体后叶)和松果体是发病的优先部位。两个部位同时发生的病变被称为“双灶性”肿瘤（“bifocal”tumors），当肿瘤标志物为阴性时，大多数表现为生殖细胞瘤，但也有例外。症状在很大程度上取决于发病部位;松果体区GCTs常伴有导水管梗阻性脑积水导致的颅内高压和中脑四叠体受压或浸润导致的向上凝视麻痹（upward gaze palsy）。在大多数情况下，神经垂体GCTs可引起视野缺损和激素紊乱(包括尿崩症)等症状。基底节区或丘脑的GCTs可观察到瘫痪、感觉缺陷和精神损害。局部区域的性别优势明显，大多数松果体GCTs发生于男性患者，神经垂体GCTs呈均匀分布或女性略占优势。

通过影像学、血清/脑脊液(CSF)肿瘤标志物[甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、β-HCG]和任何手术标本的组织病理学特征进行诊断。这些诊断方法中的每一种都至关重要，因此诊断算法的标准化对于预防导致治疗不足或过度的误诊至关重要(图1)。

图1根据WHO组织学分类总结的影像学、组织病理学表现、免疫组织化学表现和肿瘤标志物。

GCT的发病率存在明显的地理差异，东亚国家的发病率是西方国家的3-8倍。根据日本脑肿瘤登记系统，GCT占原发性脑肿瘤的2.7%，占儿童脑肿瘤的15.3%。相比之下，在西方国家，这种肿瘤仅占儿童CNS肿瘤的1-3%。

从生物学角度来看，GCT的起源细胞被假设为原始生殖细胞(PGC)，PGC在错误迁移到CNS结构后作为异位胚胎细胞存活，并发生肿瘤。这种肿瘤的发生可以通过遗传异常(包括MAPK和PI3K通路的突变)和以12p获得为代表的染色体不稳定来解释。生殖细胞瘤中的整体DNA低甲基化被认为反映了PGCs中的相同情况。生殖细胞瘤的特征是表达与干细胞和多能性相关的基因，而NGGCTs表现出与神经发育、WNT/ β -catenin（连环蛋白）通路、侵袭和上皮-间充质转化相关的特征。已经发现特征性的miRNA表达，包括miR-371-373和miR-302/367簇，并且具有潜在的临床效用。

5年总体生存率(OS)因组织学类型而异，但生殖细胞瘤的OS约为90-95%，因此健康相关生活质量(HR-QOL)成为接受放化疗(CRT)的生存者的一个重要问题。在过去的几十年中，NGGCT的预后得到了改善，5年无进展生存率(PFS)提高到70%。针对每种主要组织学分类(主要是生殖细胞瘤和NGGCTs)的临床试验正在北美通过儿童肿瘤学组(COG)、欧洲通过国际儿科肿瘤学会(SIOP)、韩国通过韩国儿科神经肿瘤学会(KSPNO)和日本通过日本儿童癌症学组(Japan Children’s Cancer Group)进行。这些试验的目标是在减少长期治疗相关后遗症的同时更好地控制肿瘤。值得注意的是，西方国家目前采用的分类方法是将生殖细胞瘤和NGGCT分为两个广泛的治疗组，而日本传统上采用的是基于组织病理学的三级分类系统，以更好地反映致瘤潜能的差异。

在制定临床管理标准方面的国际合作已证明是富有成效的，在全球范围内举行了5次国际GCT研讨会，并开展了共识过程，从而认可了类似的临床实践。与此同时，许多领域在临床实践中继续表现出差异，部分原因是临床诊疗很少，并且缺乏记录在案的标准。

日本神经肿瘤学会(Japan Society for neurooncoloGy,JSNO)成立了一个工作组，旨在为治疗CNS GCTs患者的临床医师制定指南。定义治疗标准和回答突出的临床问题是本综述的目的。由于临床试验的缺乏，CNS GCTs的治疗仍有许多不确定的领域，因此制定本指南的目的是为专家提供最新的最佳证据和知识，以定义当前的疾病管理标准。

方法

JSNO发起了一个多学科工作组，包括神经外科、儿科肿瘤学、放射肿瘤学和神经病理学等多学科领域的医学专家做出了贡献。本指南旨在帮助参与原发性CNS GCTs患者管理的卫生医疗保健专业人员，作为当前医疗标准的知识来源。检索MEDLINE数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)，包括Cochrane Library和Web of Science，纳入截至2018年12月31日的英文/日文文献。使用敏感和特异的关键词以及各种关键词组合进行检索，包括“生殖细胞肿瘤”、“生殖细胞瘤”、“非生殖细胞瘤”、“颅内”、“中枢神经系统”、“放疗”、“化疗”和“手术”[“germ cell tumor,”“germinoma,”“non-germinomatous,”“intracranial,”“central nervous system,”“radiotherapy,”“chemotherapy,”and“surgery.”]。本指南参考并使用了医学信息网络分发服务(Minds)指南(https://minds.jcqhc.or.jp/docs/minds/guideline/pdf/MindsHB2014.pdf)。我们选择了6个主题和10个临床问题，如表1所示。我们创建了一个算法地图，以方便对这些临床问题进行指引(图2)。本文列出了建议以及证据强度(A-D级)和推荐级别(1:强或2:弱[建议])。最后，包括其他领域的医疗专业人员、法律专家和患者代表在内的各种合格人员对指南进行了外部审查，并根据提供的建议对指南进行了修订。根据需要，本文还包括上述系统综述之后发表的最新信息。这些修改在参考列表中被高亮显示为*。尽管如此，对于每个临床问题的建议仍按照最初的声明来保持。

表1 受试者、临床问题、推荐意见和推荐级别

图2 CNS GCTs管理流程流程图及各临床问题在流程图中的位置。

话题1诊断和分类

肿瘤标志物(AFP和HCG)的意义

临床问题（CQ）1:检测肿瘤标志物(AFP和HCG)对治疗CNS GCTs有用吗?

除非有医学禁忌证，怀疑原发性CNS GCT时，建议测定血液和CSF中的肿瘤标志物(AFP和HCG)浓度(1A级)。

对于原发性中枢神经系统GCTs的诊断，当有典型的影像学和临床表现时，首先测定肿瘤标志物进行评估。HCG轻中度升高见于生殖细胞瘤，而HCG高度升高则为绒毛膜癌的征象。AFP升高尤其见于卵黄囊瘤，而未成熟畸胎瘤可能表现为HCG和AFP升高。表2列出了全球临床试验中使用肿瘤标志物区分生殖细胞瘤和NGGCT的标准。值得注意的是，在鉴别具有恶性组织学成分的NGGCTs时，没有确定的HCG和AFP值能够允许遗漏组织学诊断。此外，在朗格汉斯细胞组织细胞增生症中也可观察到HCG升高，因此需要谨慎，尤其是轻度升高的病例。由于COG和SIOP的NGGCTs临床试验标准均包含分泌HCG的生殖细胞瘤，其临床表现与一般NGGCTs不同，因此与日本研究组以组织病理学诊断为治疗原则的结果进行比较时需谨慎。

表2日本、北美、欧洲、韩国和中国台湾地区基于肿瘤标志物的生殖细胞瘤和NGGCT诊断标准

肿瘤标志物也有助于鉴别放化疗期间（CRT）肿瘤进展和“畸胎瘤生长综合征(growing teratoma syndrome)”，因为后者的特征是尽管肿瘤生长，但肿瘤标志物仍正常。此外，监测肿瘤标志物在评估治疗应答中发挥作用，并提供了一种检测复发的高敏感性方法，

组织病理学诊断的必要性

对CNS GCTs有必要进行组织病理学诊断吗?

怀疑GCT时，建议行组织病理学诊断以获得明确诊断(2C级)

虽然影像学检查和肿瘤标志物对于诊断是必不可少的，但如前一部分所述，这些无创检查在诊断方面存在局限性。例如，在有/无对比增强的T1加权成像和MRI的表观弥散系数水平诊断的85例GCT患者中，1例在组织病理学检查中被发现为非GCT。10例双灶性肿瘤中，3例组织学诊断为NGGCTs，β-HCG正常，AFP正常或轻度升高。此外，89例双灶性肿瘤患者中，3例(3.4%)伴有尿崩症和肿瘤标志物阴性，病理学诊断为NGGCTs。这些报告主张对双灶性肿瘤进行积极的组织病理学诊断。在SIOP-CNS-GCT-96试验中，149例诊断为NGGCT(未成熟畸胎瘤)患者中有10例(6.7%)不符合或者HCG>50 IU/L或者AFP>25ng/ml的标准。所有5例经组织病理学证实的畸胎瘤均显示AFP升高。这些发现重申，可能会遇到标志物阴性的NGGCT、标志物阳性的生殖细胞瘤和非GCT，诊断仅基于肿瘤标志物、影像学或临床表现有局限性。生殖细胞瘤和HCG水平升高患者可能被过度治疗，这是一个令人担忧的问题，在肿瘤标志物为阴性的情况下，未成熟畸胎瘤、胚胎癌或包括这些成分的混合肿瘤的情况下，治疗不足也是一个问题(尽管大多数此类病例将接受组织病理学评估)。尽管如此，对于强烈怀疑NGGCT时是否需要手术活检仍存在争议。值得注意的是，手术探查可能使患者面临肿瘤播散、与手术相关并发症(如出血和感染)以及无法确定的组织病理学结果的风险。考虑到这些问题，指南基本建议进行组织病理学诊断，但当肿瘤标志物明显升高(见CQ1，表2,HCG≧2000mIU/ml或AFP≧2000ng/ml)，且临床病程和影像学表现均典型时，可考虑不进行组织病理学诊断而同步放化疗（CRT）。

话题2外科的作用

生殖细胞瘤

临床问题3:是否有必要积极切除生殖细胞瘤?

强烈反对积极切除生殖细胞瘤(1B级)。

由于放化疗对生殖细胞瘤是有效的，外科干预的目的是获得肿瘤标本，以便进行组织病理学诊断。已知生殖细胞瘤的预后在切除仅限于活检而非减瘤时不劣于活检。考虑到积极切除存在一定的手术风险，不建议手术切除。活检手术包括开颅手术、经蝶手术、立体定向手术和内镜手术，根据肿瘤位置选择。

由于活检标本通常很小，标本可能不能充分反映整个肿瘤，可能导致诊断不足。诊断为生殖细胞瘤的6例患者中有1例在放化疗后随访中β-HCG升高，提示存在NGGCT。另一份报告发现，16例生殖细胞瘤患者中有1例在放化疗后出现AFP升高和非完全缓解(non-CR)，导致手术切除残留肿瘤后被诊断为未成熟畸胎瘤。这些报告提醒我们，由于对整个标本的低估，在活检病例中存在治疗不足的潜在风险。尽管指南建议对怀疑生殖细胞瘤的患者进行活检，而不是积极切除，但收集和整合临床表现、肿瘤标志物和组织病理学对于最大限度地减少漏诊NGGCT成分的风险很重要，当发现不一致时，发现有更恶性的可以指导适当的诊断和治疗。

NGGCT

临床问题4:是否需要手术切除NGGCT?

1.对于成熟畸胎瘤，强烈建议切除(1B级)。

2.对于未成熟畸胎瘤的NGGCT，强烈建议化疗(和放疗)后切除残留肿瘤(1C级)。

一些报告描述了成熟畸胎瘤患者在不接受辅助治疗的情况下，单独手术切除后的长时间无复发生存。鉴于这些发现，德尔菲（Delphi）共识将全切除确定为成熟畸胎瘤的确定性治疗。

如临床问题（CQ1）中所述，当肿瘤标志物极度升高时，可以考虑放化疗，但在其他情况下，建议首先进行组织病理学诊断，以指导适当的治疗。在COG ACNS0122研究中，如果在先期化疗后达到CR则进行放疗。若未达CR，则行二次探查手术，随后行放疗或大剂量化疗(HDC)。化疗后的组织通常是畸胎瘤或其他非肿瘤组织。CRT期间肿瘤标志物水平正常的生长被称为“畸胎瘤生长综合征”，需要组织病理学证实和切除。多达21%的NGGCT病例显示畸胎瘤生长综合征。考虑到一定比例的NGGCT患者在化疗前未经组织病理学确诊而临床确诊，且根据组织病理学评估可诊断畸胎瘤生长综合征，CRT后切除残留肿瘤对解读后续管理方案具有重要意义。此外，残余肿瘤显示出较高的复发率，证实了对残余肿瘤进行手术干预的意义。值得注意的是，生殖细胞瘤的残留肿瘤并无不利适应证。通常任何增强的病变都可以被识别为残余肿瘤，但在干预决策方面的大小临界值仍未探索。传统上，日本在放化疗后进行残留肿瘤的手术切除，但COG和SIOP在临床试验中仅在化疗后进行。二次探查手术的最佳时机有待进一步探讨。

脑积水的手术

临床问题5:是否需要外科干预与 CNS GCT相关脑积水?

强烈建议采用内镜下第三脑室底造瘘术等外科干预治疗脑积水(1B级)。

神经内镜下第三脑室底造瘘术(ETV)联合鞍上区和松果体区肿瘤活检术是治疗梗阻性脑积水同时获得组织病理学诊断的安全有效措施。手术并发症通常很少，因此无需脑室-腹腔分流术(VPS)或脑室外引流(EVD)。据报道，ETV不会增加与该手术相关的脑脊液播散风险，但这是基于相对较少的出版物。在由于解剖学原因(如鞍上较大病变或基底动脉位置异常)而无法实施ETV的情况下，EVD可提供解决脑积水的另一种方法。值得注意的是，CRT可使肿瘤缩小，从而缓解脑积水。关于VPS引起CNS外播散的潜在风险，对与原发性CNS肿瘤分流相关的CNS外转移进行的系统评估显示，106个与分流相关的CNS外转移中有25个是生殖细胞瘤，均在腹腔内。因此，ETV被推荐用于治疗与CNS GCT相关脑积水。

话题3生殖细胞瘤的治疗

化疗和放疗在生殖细胞瘤中的作用

临床问题6:生殖细胞瘤是否需要化疗和放疗?

1.对于无脊柱播散的生殖细胞瘤，强烈推荐全脑室系统放疗联合化疗(1B级)。

2.对于无脊柱播散的生殖细胞瘤，不推荐预防性脊柱放疗(1C级)。

3.强烈建议不要仅使用化疗治疗生殖细胞瘤(1B级)。

已知生殖细胞瘤可诱导肿瘤沿脑室壁进展，单纯局部放疗无法充分预防放疗野外的复发。在SFOP TGM-TC-90研究中，非播散患者在卡铂、依托泊苷和异环磷酰胺化疗后，在肿瘤区域加2cm边缘外扩进行40Gy的局部放疗，60例患者中有10例出现复发，其中8例为脑室周围复发。单用局部放疗有很高的复发风险，因此全脑室照射(WVI)是必要的同样，SIOP CNS GCT-96研究比较了非播散性生殖细胞瘤的24 Gy全脑脊髓照射(CSI)+16Gy局部放疗与40Gy局部放疗+化疗。单纯手术组125例患者中4例局部复发，单纯手术组65例患者中7例复发，其中6例为放疗野外脑室内复发。当联合化疗时，WVI再次被认为是必要的。

关于照射剂量，SIOP CNS GCTII临床试验和已完成的日本临床试验均使用24Gy WVI作为标准剂量，因为这被认为是下丘脑-垂体系统的最大耐受剂量。相比之下，目前COG临床试验ACNS1123对化疗后达到CR的病例使用18GyWVI联合12Gy局部放疗。未达CR者接受24Gy WVI+12Gy局部放疗。

CSI已被证实有效，生殖细胞瘤的5年无病生存率(DFS)超过90%。然而，由于很少有报道在没有预防性脊柱放疗的情况下发生脊髓复发，因此生殖细胞瘤几乎没有向脊髓进展。此外，基于对180例生殖细胞瘤病例的回顾性研究，脊柱放疗被证明在生存方面没有比局部或全脑放疗(WBI)更多的益处。此外，在儿童和年轻成人的生长和发育方面，WBI和CSI有巨大的影响（tremendous repercussions），这些儿童和年轻成人有望显示出长期生存。认知功能障碍和内分泌缺陷等问题可能成为幸存者的终身负担。因此，对于位于典型部位(神经垂体、松果体和脑室)的生殖细胞瘤患者，应避免WBI和CSI，这些患者有望获得长期生存。关于基底节区和丘脑生殖细胞瘤的治疗，方案可能有所区别。由于基底节区和丘脑的生殖细胞瘤容易浸润到脑实质，在40-45Gy的局部放疗之外，全脑照射(20-24Gy)比全脑室照射(WVI)更可取。

关于生殖细胞瘤的化疗，临床试验通常采用以铂类为基础的联合疗法，其中包括依托泊苷和/或其他烷化药物，如异环磷酰胺。鉴于目前尚无证据表明顺铂或卡铂、铂类药物联合依托泊苷或这两种药物联合烷化剂具有优效性，考虑到治疗毒性，我们建议对生殖细胞瘤采用铂类药物联合依托泊苷治疗。在日本研究小组的一项临床试验中，75例无脊柱播散的生殖细胞瘤患者接受了3个疗程的卡铂和依托泊苷(CARE)，同时进行了24 Gy的扩大局部放疗（extended local radiotherapy）。在2.9年的中位观察期内，92%的患者达到CR,12%的患者出现复发。10年OS率为97.5%。这种“扩大局部放疗（extended local radiotherapy）”与WVI相同，只是第四脑室下半部分未被覆盖。同样，20例生殖细胞瘤患者接受了卡铂和依托泊苷化疗，随后21.6Gy WVI和局部推量(30-30.6Gy)，获得了良好的预后，3年无复发生存率为89%，3年OS率为100%。日本一项正在进行的临床研究(jRCTs031180223)正在研究使用CARE（carboplatin 和 etoposide，卡铂和依托泊甙）方案将WVI剂量降低至23.4Gy。在未来的临床试验中可以考虑进一步降低照射剂量。

最近开展的一项COG临床试验(ACNS1123第2层ACNS1123 stratum2)也在使用卡铂和依托泊苷联合治疗局限性生殖细胞瘤，然后使用基于应答的辐射剂量进行WVI和局部加量(结果尚未发表)。SIOP的临床试验将卡铂和依托泊苷与异环磷酰胺和依托泊苷(CarboPEI)交替给药。由于两种方案均观察到良好的治疗反应，因此很难评估哪种方案更好。

为了消除放疗的毒性，已尝试用单独强化化疗来治疗生殖细胞瘤。然而，在几项研究中，约有一半的患者出现复发。因此，不推荐单独化疗。

话题4对NGGCT的治疗

临床问题7:化疗和放疗治疗NGGCTs有效吗?

强烈推荐对排除成熟畸胎瘤的NGGCT行放化疗(1B级)

在日本，NGGCT包括除纯生殖细胞瘤之外的所有GCTs。相比之下，COG和SIOP使用相同术语的方式略有不同;临床试验将NGGCTs定义为含有非生殖细胞瘤成分或肿瘤标志物升高的病变。日本临床试验历来将生殖细胞瘤以外的GCTs分别作为中风险或高风险治疗。中风险定义为:a)未成熟畸胎瘤;B)畸胎瘤恶变;或c)生殖细胞瘤/畸胎瘤成分为主的混合性GCT。高风险定义为绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎癌、以这些恶性成分为主的混合性GCT，或肿瘤标志物水平过高的病例(见CQ2)。这种不同国际地区间NGGCT分类的差异，在比较治疗结果时明显会造成混淆。此外，NGGCTs包括从主要组织学亚型为卵黄囊瘤、胚胎癌和绒毛膜癌(这些肿瘤通常对标准治疗耐药抵抗且预后较差)，到仅通过手术切除即可治愈的成熟畸胎瘤。NGGCT分类的多样性导致了NGGCT治疗的复杂性。

在日本，“东京大学系列”(1963—1994年)和由前卫生福利部癌症研究基金资助的日本儿童脑瘤研究小组进行的一项多中心前瞻性研究(1995—2003年)将如上所述的NGGCT病例分为中风险组和高风险组，从而导致不同的治疗结果。根据中位观察期为3.7年(最终报告即将发布)的中期报告，中风险组患者接受扩大局部照射/WVI(23.4Gy)+局部放疗(总50.4Gy)和CARE联合化疗的PFS率为89%。对于高风险NGGCT，进行CSI和异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷联合化疗(ICE)，获得了中等的生存获益。日本目前正在进行的临床研究基本遵循了之前的方案，将HCG升高(一般≦50mIU/ml或低于医疗机构标准水平)的生殖细胞瘤转为预后良好组，扩大的局部照射野改为WVI。

在COG中，ACNS0122采用卡铂、依托泊苷与异环磷酰胺、依托泊苷与36Gy CSI和18Gy局部加量交替循环。这导致5年无事件生存率和OS率分别为84±4%和93±3%。在COG ACNS1123试验中，使用了相同的化疗方案，但放疗约束至30.6 Gy的WVI，对于局限性NGGCTs，局部推量至50.4Gy。3年PFS率和OS率分别为88±4%和92±3%。SIOP CNS GCT-96采用局部照射54Gy的ICE治疗局限性疾病，30GyCSI局部推量54 Gy治疗播散患者。前者5年PFS率和OS率分别为(72±4%)和(82±4%)，后者5年PFS率和OS率分别为(68±9%)和(75±8%)。该研究还确定了AFP>1000ng/ml以及治疗后残留病变是不良预后因素。

对无脊柱播散的NGGCT治疗的照射野仍存在争议。SIOP研究提示，忽略CSI已足够。在北美(COG ACNS0122)和日本的临床试验中，局部推量的CSI已成为标准治疗，目前COG和SIOP仅推迟了转移性NGGCT患者的CSI，而使用局部放疗(SIOP28)或WVI+局部推量(COG)治疗局限性NGGCT。

对于中风险NGGCTs(通常代表有生殖细胞瘤成分的混合性GCTs)，需要进一步研究局部放疗是否足够或是否需要WVI(目前的方案)。高风险NGGCT的治疗效果仍不理想，早期出现治疗抵抗，早期复发或播散。

与生殖细胞瘤不同，NGGCT可发生于3-4岁以下的幼儿。这类患者更容易受到强CRT的影响，可能需要采取不同的治疗策略。这些患者最好在更专业、更专业的机构接受治疗，这些机构有能力进行外科手术和系统性CRT，可能会在临床试验的基础上进行治疗。

话题5复发的治疗策略

生殖细胞瘤复发

临床问题8:对复发性生殖细胞瘤是否需要补救性治疗?

强烈推荐以治愈疾病为目的的治疗(1B级)

根据基于病例报告、病例系列或回顾性分析的描述性研究，复发性生殖细胞瘤据报道可通过补救疗法治愈。虽然这些报道显示了复发时进行补救性治疗的重要性，但规范治疗一直很困难。在25例复发病例的治疗报告中，17例(68%)经治疗后好转。同步放化疗13例(CSI[颅脑脊髓照射]8例，局部放疗4例，WVI[全脑室照射]1例)全部存活，11例单纯放疗(局部放疗)7例死亡，1例单纯化疗死亡。7例单纯放疗失败患者均行局部放疗。4例存活患者中，2例行CSI,2例行局部放疗。该研究得出结论，单纯局部放疗可能是不够的。另一份报告分析了11例复发病例，主张CSI作为预后因素以噻替派为基础的HDC联合自体干细胞补救治疗对9例复发患者有效，7例(78%)获得DFS(中位时间，48个月)。其中4例未行放疗，2例行全脑放疗，1例行CSI。KSPNO S-530临床试验对9例复发病例采用HDC治疗。7例单纯HDC治疗的患者中4例存活，HDC后放疗的2例患者均存活。

一份报告提示HDC未引起严重不良事件或显著影响QOL，但报告的病例数量较少，因此尚未实现复发性生殖细胞瘤的规范化治疗。

复发性NGGCT

临床问题9:补救性治疗对复发性NGGCTs有效吗?

推荐以缓解为导向的治疗，但在治疗应答不佳时也推荐姑息治疗(2C级)。

复发性NGGCT的预后无疑是差的。与复发性生殖细胞瘤患者相比，关于复发性NGGCT患者补救治疗的报道更少。

在一份评估基于噻替派（thiotepa）的HDC联合自体干细胞挽救疗效的报告中，12例患者中有4例(33%)达到了DFS(中位时间，35个月)。HDC仅与初始治疗期间未接受放疗的患者联合应用。在KSPNO S-530临床试验中，11例治疗耐药或复发的患者中，4例获得DFS，均经化疗达CR。这些研究得出结论，化疗后的CR是最重要的预后。其中3例复发时放疗剂量为23.4-39.6Gy，其中1例原发部位(松果体和下丘脑)放疗剂量为75.6Gy(初始剂量为45Gy，复发时为30.6Gy)。1例未行进一步放疗。对于SIOP CNS GCT-96临床试验纳入的32例复发患者，作者比较了接受HDC的22例患者和接受标准化疗(卡铂或顺铂、异环磷酰胺、依托泊苷等[carboplatin or cisplatin, ifosfamide, etoposide,etc])的10例患者的5年OS.后一组的5年OS为0，前一组的22例患者中有3例生存5年。仅1例存活病例接受了放疗。根据这一结果，复发时的放疗似乎不影响预后。

NGGCT复发时的补救性治疗受初始治疗方案的影响，尤其是放疗方案。即使采用HDC，也很少达到缓解。此外，关于治疗后的障碍和对生活质量的影响的知识积累很少。虽然已经报道了成功的HDC或大剂量放化疗的病例，但生存率仍不高，需要新的治疗方法。

话题6长期预后

临床问题10: 对CNS GCT患者是否需要随访?

强烈建议尽可能长时间随访(1B级)。

在大多数报告中，CNS GCT的随访期长达约10年。5-10年似乎达到一个生存平台期。然而，根据SEER数据库(1973-2005)中405例生殖细胞瘤和94例NGGCT病例的报告，从更长远的角度来看，Kaplan-Meier生存曲线几乎始终以比一般人口统计学数据快得多的速度下降。在生殖细胞瘤5年期间的46例死亡中，与疾病相关死亡仅占16%(其中约一半是由于复发)，复发后的中位生存期为9.1年。换句话说，与原疾病相关的死亡似乎发生在最初的20年内。相应的，除了与疾病直接相关的死亡原因外，其他死亡原因是导致生命后期存活率不断下降的原因。例如，据报道，与卒中相关的死亡率约为人口统计学常模的59倍，中位生存期为23.8年。在放疗后的前20年，脑血管事件的累积总体风险估计为12-20%。胶质瘤是放射治疗后最常见的继发性肿瘤，脑膜瘤则以迟发性肿瘤为主，潜伏期较长(18.7±10.2年)。照射野的海绵状血管畸形和黑色素瘤也是值得关注的问题。因此，认识到CNS GCT的随访永无止境似乎是合理的，应针对疾病、治疗相关并发症、QOL（生活质量）和社会福利进行终身管理和照护。

具体随访事项，特别是神经症状、认知功能、社会生活、垂体前叶和垂体后叶功能、生育力、脑和脊柱MRI和肿瘤标志物，在补充文件1中分别进行讨论。

结论

本指南代表了撰写本文时的知识现状。指南将根据正在进行和未来的临床试验以及回顾性临床研究进行更新。对于这种主要为儿童和年轻成人的肿瘤，需要多学科团队治疗方法，不仅包括手术、化疗和放疗等疾病管理，还包括眼科、内分泌科和生殖科医护，以及关注疾病复发、与治疗相关副作用、认知功能和社会生活的长期随访。该指南阐明了患者的治疗路径，并阐明了需要进一步的转化和临床研究来更好地了解这一复杂、多方面的疾病，并促进改善治疗的需求。