【中国声音】双侧苍白球内侧部脑深部电刺激术对Meige综合征患者运动症状、神经心理功能和情绪状态的影响 - 脑医汇 - 神外资讯

近期，北京大学人民医院神经外科刘如恩教授研究团队在神经外科国际知名期刊《Neurosurgery》（2022年影响因子/JCR分区：5.315/Q1）上发表了题为《Bilateral Pallidal Deep Brain Stimulation in Meige Syndrome: Effects on Motor Function, Neuropsychological Status, and Mood》的研究论文。研究基于大样本病例数据，首次综合探究了双侧苍白球内侧部脑深部电刺激术对Meige综合征患者运动症状、神经心理功能和情绪状态的影响。北京大学人民医院神经外科主任刘如恩教授为本文的通讯作者，北京大学郑文韬博士、北京大学人民医院影像科吕高泉主治医师为本文的共同第一作者。

[REF: Zheng WT, Lv GQ, Lu YW, et al. Bilateral Pallidal Deep Brain Stimulation in Meige Syndrome: Effects on Motor Function, Neuropsychological Status, and Mood. Neurosurgery. 2023;92(5):1073-1079. doi:10.1227/neu.0000000000002335] PMID: 36728352

引言

原发性Meige综合征是以眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍为主要临床表现的一种节段性肌张力障碍疾病，随病程的延长，可逐渐扩散累及颈部。随着病情的进展，患者可能因药物治疗或肉毒杆菌毒素局部注射治疗无效或不耐受而需要接受手术治疗。在长期的临床应用和随访研究中，双侧苍白球内侧部脑深部电刺激术（globus pallidus internus deep brain stimulation, GPi-DBS）已被认为是治疗原发性全身性或节段性性肌张力障碍疾病最为有效的术式之一。然而，目前关于GPi-DBS治疗Meige综合征的疗效及安全性的研究较少，且大多数研究主要专注于探讨术后患者运动症状的改善而较少探究非运动症状（如认知功能、抑郁症状等）的变化。因此，本研究不仅评估双侧GPi-DBS对药物难治性Meige综合征患者运动功能的影响，同时还探究患者术后非运动功能（包括生活质量、神经心理功能和情绪状态）的变化。

方　法

研究对象

本研究排除标准如下：（1）继发性肌张力障碍；（2）MRI提示存在脑结构改变；（3）曾接受过抗精神病药物治疗或开颅手术治疗；（4）合并严重认知功能障碍或精神障碍；（5）存在脑外伤、颅内感染或脑缺血疾病病史；（6）合并增加麻醉和手术风险的严重合并症；（7）随访资料缺失。

量表评估

使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评估量表（Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, BFMDRS）评估Meige综合征患者的运动症状和残疾程度。使用36项简明健康状况调查表评估患者的生活质量。使用简易智力状态检查量表及蒙特利尔认知评估量表评估患者的整体认知水平。使用Rey听觉言语学习测试及数字广度测试评估患者学习和记忆能力。使用连线测试及数字符号转换测试评估患者注意力及执行功能。使用波士顿命名测试评估患者语言能力。使用贝克抑郁量表及贝克焦虑量表分别对患者抑郁和焦虑程度进行评估。所有量表评估于患者术前、刺激后1年和刺激后3年时完成。

手术步骤（图1）

在局部麻醉下安装Leksell立体定向头架（瑞典Elekta公司），结合患者术前MRI及CT等影像学资料进行刺激靶点定位。采用微电极记录系统辅助定位GPi核团位置，多数情况下可记录到高幅、高频的特征性神经元放电模式。确定靶点后，使用四触点DBS电极替换微电极，术中进行试验性电刺激评估症状缓解程度和不良反应情况。若测试结果满意，则固定电极并使用相同方法在对侧植入电极。将电极通过延长线连接到植入锁骨下区域的脉冲发生器。术后对患者进行CT扫描以排除颅内出血，将术前MRI与术后CT影像融合以验证电极位置的准确性。

图1. MRI-CT融合图像和术中微电极记录结果。A.使用术前MRI-术前CT融合图像定位苍白球内侧部位置；B.微电极记录到的高幅、高频的神经元放电模式；C.术后CT图像；D.术前MRI-术后CT融合图像，图中可见刺激电极已被植入双侧苍白球内侧部。

统计方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。采用配对样本的Wilcoxon符号秩和检验评估基线和随访期间量表得分的差异。采用Bonferroni修正法对多重比较的显著性标准进行校正，以P<0.017有差异具有显著性。

结　果

患者临床特征（表1）

共有35名Meige综合征患者被纳入研究，其中男10例（28.6%），女25例（71.4%）。患者手术时平均年龄为58.1±8.5岁，平均症状持续时长为50.8±43.0个月。手术前8例（22.9%）患者表现为眼睑痉挛，3例（8.6%）患者表现为口下颌肌张力障碍，20例（57.1%）患者表现为眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍，4例（11.4%）患者表现为眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍合并颈部肌张力障碍。

表1. 患者的人口统计学和临床特征

GPi-DBS对Meige综合征患者运动功能的影响（表2和图2）

BFMDRS运动总评分的平均值如下：基线时为14.0±7.3；刺激后1年时为4.7±3.1（改善65%，P<0.001）；刺激后3年时为3.9±2.9（改善72%，P<0.001）。在刺激后1年和3年时，BFMDRS运动子评分显示：眼部评分降低了66%（P<0.001）和72%（P<0.001），嘴部评分降低了65%（P<0.001）和69%（P<0.001），言语/吞咽评分降低了62%（P<0.001）和67%（P<0.001），颈部评分降低了21%（P=0.102）和35%（P=0.109）。

BFMDRS残疾总评分的平均值如下：基线时为6.5±3.9；刺激后1年时为3.1±2.0（改善49%，P<0.001）；刺激后3年时为2.6±2.1（改善57%，P<0.001）。

表2. 术前、刺激后1年和刺激后3年时的BFMDRS量表运动和残疾评分

图2. 术前、刺激后1年和刺激后3年时的BFMDRS量表评分 A. 术前、刺激后1年和刺激后3年的BFMDRS量表运动总评分；B. 术前、刺激后1年和刺激后3年的BFMDRS量表运动子评分；C. 术前、刺激后1年和刺激后3年的BFMDRS量表残疾总评分

GPi-DBS对Meige综合征患者非运动功能的影响

生活质量（表3）

在刺激后1年时患者的生活质量评分即有显著提升，并且一直持续到刺激后3年时。36项简明健康状况调查表显示，在接受电刺激3年后，患者的总体健康（P=0.002），生理功能（P<0.001），生理职能（P<0.001），社会功能（P=0.001）和精神健康（P=0.003）相较于基线水平出现了显著提升。

表3. 术前、刺激后1年和刺激后3年时的SF-36量表评分

注：SF-36为36项简明健康状况调查表

神经心理功能（表4）

采用简易智力状态检查量表及蒙特利尔认知评估量表评估患者的整体认知功能，结果显示患者整体认知功能在刺激后3年、刺激后1年和基线状态下三者之间的差异均无统计学意义。同时，其他神经心理领域的量表结果（包括注意力、执行能力、学习和记忆能力、语言能力）在刺激后3年与基线及刺激后1年的结果对比中亦未见统计学差异。

情绪状态（表4）

在接受持续电刺激后患者的抑郁程度评分相较于基线（11.1±4.5）略有下降，刺激后1年贝克抑郁量表评分为9.8±5.1（P=0.083），刺激后3年为9.9±4.9（P=0.090），均未达到统计学差异。患者的焦虑程度在基线、刺激后1年和刺激后3年之间亦无统计学差异。

表4. 术前、刺激后1年和刺激后3年时的神经心理功能和情绪评分

并发症

术后2例（5.7%）患者出现手术相关不良事件，其中脑脊液漏1例（2.9%），术后癫痫1例（2.9%）。以上2例患者都接受了相应治疗，未出现后遗症。开始电刺激后，2例（5.7%）患者出现了构音障碍，1例患者（2.9%）出现了步态障碍，1例患者（2.9%）出现了肢体麻木。这些刺激相关不良事件整体较为轻微，经过调整刺激参数后上述不良反应基本可获得改善。然而，1例患者（2.9%）在经过多次参数调整后仍然存在构音障碍。无患者发生颅内血肿等严重并发症。

讨　论

在本研究中，35例Meige综合征患者在接受GPi-DBS后的1年和3年时其运动障碍程度相比于基线分别改善了65%及72%。其残疾评分相比于基线分别改善了49%及57%。刺激后1年和3年时，患者的生活质量相比于基线均出现了显著的提升。直至本研究结束，所有受试者均未出现神经心理功能和情绪状态的恶化。本研究随访结果表明双侧GPi-DBS能有效、安全地缓解Meige综合征患者的肌张力障碍症状并提高患者的生活质量，且其对患者的神经心理功能和情绪状态无不良影响。

本研究中，患者接受电刺激1年后运动障碍改善最明显的症状为眼睑痉挛（改善率66%，P<0.001），其次是口下颌肌张力障碍（改善率65%，P<0.001）和言语/吞咽（62%，P<0.001）。除了运动症状的明显改善外，患者的生活质量也获得了显著提升。生活质量的提高主要体现在总体健康、生理功能、生理职能和社会功能等方面，这些因素与运动症状的改善密切相关。超过80%的患者BFMDRS量表的运动总评分改善率超过50%，与既往研究一致，生活质量的改善很可能归功于运动症状的改善及功能障碍的缓解。

在持续的神经电刺激过程中，苍白球内部的解剖结构和功能的细分可部分解释脑深部电刺激在改善运动症状的同时而较少对认知功能的造成影响。首先，苍白球腹后部主要司感觉运动功能，同时这也是GPi-DBS的经典刺激靶点，与主要司认知情感功能的苍白球前内侧核存在一定距离，这可以解释为何GPi-DBS较少影响患者的神经心理功能和情绪。此外，与丘脑底核相比，苍白球附近的非运动神经纤维较少，这样的解剖特征也降低了刺激电流从运动区扩散至非运动区继而导致认知衰退的可能。此外，在接受苍白球毁损术的帕金森病患者中也观察到了相似的现象：后外侧核的损毁未对患者认知功能造成不利影响，而前内侧核的毁损则常常导致例如学习和记忆能力等认知功能损害。由于苍白球内部运动区和非运动区的分离，准确放置电极对最大限度发挥DBS的治疗效果和避免产生认知功能损害至关重要。

抑郁症状在帕金森病和亨廷顿舞蹈病等运动障碍疾病中也较为常见，但相比于帕金森病，却鲜有研究探讨肌张力障碍疾病患者的抑郁表现。在本研究中，共有23例（65.7%）患者在术前出现了不同程度的抑郁表现（贝克抑郁量表评分为10~22分），其中有10例（28.6%）患者在运动症状出现前即有抑郁表现。因此，难以区分抑郁症状是Meige综合征的原发表现，还是继发于运动障碍所致的社会心理障碍，又或是两者兼而有之。关于抑郁症状与运动症状两者严重程度之间的相关性尚存争议，一些研究认为两者存在正相关关系，而另一些研究则指出两者之间无相关性。值得注意的是，在本研究中，患者肌张力障碍严重程度与其抑郁严重程度之间并无显著相关性，这意味着抑郁症状可能是Meige综合征的原发表现之一，而非单纯继发于运动障碍导致的情绪损害。因此，情绪的改善程度可能与GPi-DBS术后运动障碍的减轻程度无显著关联，因为除肌张力障碍外，其他因素如疼痛、残疾及生活方式的改变也可能导致患者出现抑郁症状。然而，不可否认的是，一部分肌张力障碍患者的抑郁症状可能确实继发于运动障碍，因为在运动功能改善后也可观察到患者的抑郁症状出现好转，这一结果也与先前其他形式的肌张力障碍术后的随访结果相一致。鉴于情绪障碍在肌张力障碍患者中的普遍性，术前有必要常规对患者进行焦虑和抑郁程度评估，这样能使我们及时发现伴有情绪障碍的患者，并给予重点关注和干预。

在本研究中，GPi-DBS展现出了良好的安全性。与刺激相关的最常见的不良事件是构音障碍。除了1例患者出现了持续性构音障碍外，其余多数患者不良反应症状都较为轻微，经过刺激参数调整后均可获得解决。与手术相关的不良事件，如脑脊液漏、术后癫痫等都得到了及时处理，患者并未遗留永久性后遗症。所有患者均未出现与硬件相关的不良事件如导线断裂或感染。术后随访结果表明，GPi-DBS对Meige综合征患者来说是一种安全且耐受性良好的治疗手段。

结论

本研究基于大样本病例资料，首次综合探究了双侧GPi-DBS对药物难治性原发性Meige综合征患者运动症状、神经心理功能和情绪状态的影响。研究结果表明，GPi-DBS对于Meige综合征患者来说是一种有效、安全的治疗方案，其可显著改善患者的运动障碍、功能残疾及生活质量，且对患者神经心理功能和情绪状态无负面影响。神经心理功能及抑郁等非运动症状是Meige综合征的重要临床特征，在临床工作中应给予进一步关注。另外，还需要使用更全面的测试量表组合以进行更大规模的前瞻性研究，从而更加全面地评估GPi-DBS对Meige综合征患者运动及非运动功能的远期影响。

第一作者简介

郑文韬住院医师

北京大学第二临床医学院（北京大学人民医院）

临床医学博士，北京大学优秀毕业生，2023年博士毕业于北京大学临床医学（八年制本博连读）专业，师从神经外科专家刘如恩教授

博士就读期间曾荣获博士研究生国家奖学金、北京大学三好学生/三好学生标兵、北京大学优秀医学生奖学金、北京大学医学部优秀共青团员、全国无偿献血奉献奖银奖（2020~2021年度）等荣誉

以第一作者身份已发表的论文共5篇，其中SCI期刊论著2篇（累计影响因子10.73分，JCR分区均为1区）。SCI论著分别发表于神经外科国际知名杂志《Journal of Neurosurgery》（2022年影响因子：5.41分，JCR分区：1区）和《Neurosurgery》（2022年影响因子：5.32分，JCR分区：1区），中文文章均发表于神经外科国内知名杂志《中华神经外科杂志》和《中华神经医学杂志》

参编专著《周围神经外科学》，参译专著《功能神经外科与神经调控》

通讯作者简介

刘如恩主任医师

北京大学人民医院

医学博士，主任医师，北京大学教授，中科院、北京大学、南昌大学博士研究生导师，博士后导师

北京大学功能神经外科研究中心主任，北京大学神经外科学系副主任，北京大学人民医院神经外科主任

中国医师协会周围神经专业委员会主任委员，中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会神经外科分会主任委员，国家创伤临床医学中心颅脑创伤专业委员会副主任委员，中国医师协会神经外科医师分会常委，中华医学会江西省分会神经外科专业委员会名誉主任委员，中国医师协会微侵袭专业委员会副主任委员，中华医学会神经外科分会功能神经外科学组委员，中华医学会北京市分会神经外科专业委员会常委，国家创伤救治与神经再生教育部重点实验室PI，北京大学医学部临床医学专业器官系统副PI，北京神经内科学会全科医学专业委员会常委，北京医师协会神经外科专科医师分会理事，中华神经科学学会神经损伤与修复分会第二届委员会委员，中国抗癫痫协会神经调控委员会委员

中华神经创伤外科电子杂志副总编辑、中华实验外科杂志、中华行为医学与神经科学杂志、中华神经科与临床康复杂志、中国临床神经外科杂志、解剖与临床杂志、中国临床医师杂志、中国现代外科杂志编委

主持科技部等国家国家级课题7项，获省部级课题4项。科技部、国家自然科学基金、北京市科委等科技项目评审专家

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