【中国声音】甲硫氨酸循环与烟雾病发病风险的相关性分析 - 脑医汇 - 神外资讯

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科赵继宗院士、张东主任研究团队在神经领域期刊《CNS Neuroscience & Therapeutics》发表了题为《Integrated analysis of the association between methionine cycle and risk of moyamoya disease》的研究论文。本研究针对于前期研究，基于靶向代谢组学分析结果对烟雾病发病风险的代谢因素进行了研究和探讨，建立了基于甲硫氨酸循环相关代谢物的风险评分模型，发现烟雾病患者风险评分显著高于健康对照，证明了甲硫氨酸相关风险评分，即甲硫氨酸循环失调，是中国烟雾病患者发病的独立危险因素，并在验证集中证明了甲硫氨酸相关风险评分的预测作用。

Li J, He Q, Liu C, Zeng C, Tao C, Zhai Y, Liu W, Zhang Q, Wang R, Zhang Y, Ge P, Zhang D, Zhao J. Integrated analysis of the association between methionine cycle and risk of moyamoya disease. CNS Neurosci Ther. 2023 May 14. doi: 10.1111/cns.14254. Epub ahead of print. PMID: 37183324.

背　景

烟雾病（Moyamoya disease, MMD）是一种罕见的慢性进展性脑血管疾病，累及双侧颈内动脉末端及其主要分支，并伴有颅底异常血管网形成。目前治疗主要以恢复大脑半球血供，改善缺血症状，降低再卒中风险为主，并不能逆转疾病进展。因此，探索烟雾病的发生发展机制和潜在治疗靶点具有重要意义。

既往研究发现甲硫氨酸循环相关代谢物水平与心血管疾病、卒中、动脉粥样硬化等发病风险密切相关。结合本研究团队前期前瞻性注册的病例对照研究结果，甲硫氨酸循环重要中间代谢物同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平与烟雾病发病显著相关。本研究团队近期研究结果发现甲硫氨酸亚砜（Methionine sulfoxide, MetO）作为甲硫氨酸氧化产物，其水平升高与烟雾病发病风险显著性相关。因此，本研究团队推测甲硫氨酸循环障碍及相关代谢物水平失衡可能与烟雾病发病风险有关。

方　法

根据纳入排除标准，本研究共纳入302名烟雾病患者及88名健康对照，所有参与者均签署知情同意并获取空腹外周血标本，采用液相色谱质谱法（liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS）检测甲硫氨酸循环相关代谢物水平。将所有烟雾病患者及健康对照按1:1比例随机分成测试集和验证集，其中测试集采用LASSO回归进行相关代谢物筛选，并建立甲硫氨酸循环相关风险评分模型，验证集用于检测模型稳定性及可靠性。将甲硫氨酸相关风险评分作为连续变量、二分类变量、三分类变量，采用单因素及多因素logistic回归分析甲硫氨酸循环相关风险评分在烟雾病及其亚型中的作用。

结　果

本研究首先对所有研究对象主要特征进行分析，结果显示在烟雾病患者中MetO和Hcy水平显著升高，甜菜碱和胆碱水平显著降低（表1），进一步分析结果表明在缺血型和出血型亚组中MetO和Hcy水平显著升高，甜菜碱和胆碱水平显著降低（表2）。

通过LASSO回归对测试集进行相关代谢物筛选（图3），并构建甲硫氨酸循环相关风险评分模型，其中MetO、Hcy、甜菜碱和胆碱为构成甲硫氨酸循环相关风险评分的主要变量（表3）。

根据风险评分模型公式计算所有个体风险评分，并分析比较烟雾病及其亚组与健康对照组甲硫氨酸循环相关风险评分分布情况。研究结果发现，烟雾病组患者风险评分水平显著升高，进一步亚组分析表明，缺血型和出血型患者风险评分均显著高于健康对照组，但亚组间风险评分水平无明显差异（图4）。

本研究进一步通过logistic回归，分析甲硫氨酸循环相关风险评分在烟雾病及其亚组中的作用（表6）。单因素logistic回归结果表明，甲硫氨酸循环相关风险评分是烟雾病发病的独立危险因素。纳入相关混杂因素后的多因素logistic回归结果表明甲硫氨酸循环相关风险评分与烟雾病发病显著相关，甲硫氨酸循环相关风险评分升高显著增加烟雾病发病风险，ROC曲线分析提示具有良好的预测价值（图5）。为验证甲硫氨酸循环相关风险评分在不同亚组中的作用，分别在缺血组和出血组中进行分析，结果相一致。根据甲硫氨酸风险评分的中位值分为高风险组和低风险组，结果表明高风险组与烟雾病及其亚组的发病风险显著相关。本研究进一步根据甲硫氨酸风险评分的三分位数分为高风险组、中风险组、低风险组，结果表明相比于低风险组，高风险组和中风险组与烟雾病及其亚组的发病风险显著相关。尽管中风险组与出血型亚组关系并不显著，但仍表现出相关趋势。

本研究通过验证集证明甲硫氨酸循环相关风险评分模型的稳定性及可靠性，并验证其在烟雾病及其亚组中的作用。研究结果表明甲硫氨酸循环相关风险评分是烟雾病发病的独立危险因素，高甲硫氨酸循环相关风险评分与烟雾病发病风险显著相关（表7、图6）。

结　论

本研究构建并验证了一个基于甲硫氨酸循环相关代谢物的风险评分模型，甲硫氨酸循环相关风险评分与烟雾病的发病风险显著相关。MetO、Hcy、甜菜碱和胆碱可作为烟雾病的潜在预防和治疗靶点。本研究为代谢异常和失衡在烟雾病发病机制中的作用提供了一个新的视角。

主要作者简介

李俊昇博士

首都医科大学附属北京天坛医院

博士研究生，主要研究方向为复杂脑血管病的多组学研究

作为课题主要成员参与国家自然科学基金1项，及科技部“十四五”国家重点研发计划“泛血管疾病早期筛查及识别研究”

获研究生国家奖学金、北京市优秀毕业生

以第一作者发表SCI论文9篇，包括Journal of Neurology、CNS Neuroscience & Therapeutics、Frontiers in Immunology等

多次参与国内外学术会议并做壁报展示，包括中华医学会神经外科学分会年会，美国神经外科医师协会年会（AANS）等

参与编译《神经外科手册（第9版）》

担任European Journal of Medical Research、Neurosurgical Review等杂志审稿人

葛培聪博士后

首都医科大学附属北京天坛医院

主治医师，医学博士，主要研究方向为复杂脑血管病的基础与临床转化研究

参与科技部“十四五”国家重点研发计划“泛血管疾病早期筛查及识别研究”，及多项国家自然科学基金

获王忠诚优秀研究生奖学金、研究生国家奖学金、北京市优秀毕业生、北京市优秀博士学位论文

以第一/通讯作者发表SCI论文36篇，累计IF=163，包括Stroke、European Journal of Neurology、Stroke & Vascular Neurology等

获批国家发明专利1项，实用新型专利3项

多次参与国内外学术会议并发言，荣获中华医学会神经外科分会优秀论文奖

参与编译4本神经外科学术著作

担任Frontiers in Immunology、European Journal of Neurology等杂志审稿人

通讯作者简介

赵继宗院士

首都医科大学附属北京天坛医院

中国科学院院士，香港外科医学院荣誉院士，神经外科学专家。国家神经系统疾病临床医学研究中心主任，北京脑科学与类脑研究中心专家委员会副主任，首都医科大学神经外科学院院长，北京天坛医院神经外科教授、主任医师。

赵继宗教授长期从事神经外科学临床和基础研究，在微创神经外科、脑血管外科和脑认知转化研究方面做了许多开拓性工作。主持国家9-5至12-5脑血管病外科治疗攻关（支撑）项目，攻克巨大动静脉畸形和复杂动脉瘤外科治疗关键技术。推广脑出血规范化微创手术技术，在全国普及烟雾病诊断和外科治疗。2016年赵继宗团队主持国家13-5项目“复杂性脑血管病复合手术新模式治疗”，提出“脑心同治”理论并付诸实施。2018年获国家自然基金委重大专项“脊髓损伤康复”。国内率先建立具有国际先进水平微创神经外科技术平台，将神经外科手术从脑结构性保护推向脑功能保护新高，使我国神经外科进入国际先进行列。作为学科带头人，引领神经外科与中科院、北大、清华等科研院所合作，开展认知障碍脑疾病临床转化研究。任世界神经外科联盟执委后，带领中国神经外科走上国际舞台。发表论文536篇，其中SCI收录195篇。主编出版《颅脑肿瘤外科学》、《血管神经外科学》和《微创神经外科学》等专著13部，主持制定了我国《临床诊疗指南-神经外科分册》和《临床技术操作规范-神经外科分册》。2018年获吴阶平医学奖，获国家和省部级科技进步奖11项，其中国家科技进步二等奖3项，北京市科技进步和中华医学会科学进步一等奖各1项。获全国和北京市先进工作者，北京市优秀科普工作者。

张东教授

北京医院

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

现任北京医院神经外科主任，曾任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科脑血管二病区主任，芬兰赫尔辛基医学中心访问学者，比利时自由大学Erasme医院访问学者

长期从事神经外科疾病尤其是脑血管疾病的显微外科治疗及临床基础研究，擅长颅内动脉瘤、脑血管畸形等出血性疾病、动脉粥样硬化等缺血性脑血管病的外科治疗，颅内外血管搭桥手术治疗烟雾病，达到较高的学术造诣；2015-2020年烟雾病、willis环等关键词相关论文发表数量世界第一

主持并参与“十一五”“十三五”“十四五”科技攻关等重大科研计划，以及多项国家自然科学基金项目；荣获国家科技进步二等奖，中华医学科技奖一等奖，北京市科技进步一等奖、二等奖等

出任国家卫健委脑卒中防治专家委员会缺血性卒中外科专业委员会副主任委员、中华急诊医学会心脑血管病学组委员、北京市脑血管病防治协会常务理事、中国研究型医院学会脑血管病学专业委员会常务会员、中国卒中学会脑血管外科分会第一届委员会副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会中老年医疗保健分会委员、国家卫健委第一届泛血管医学专家委员会常务委员、北京围手术期医学研究会神外专业委员会主任委员等职

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