《Neurooncology Advances》杂志2023 年5月刊载[ 5(Suppl 1): i94–i104.]英国University of Manchester的Grace E Gregory, Abdurrahman I Islim,Cathal John Hannan,等撰写的综述《NF2型神经纤维瘤病患者脑膜瘤的临床、遗传和免疫状况。The clinical, genetic, and immune landscape of meningioma in patients with NF2-schwannomatosis》（doi: 10.1093/noajnl/vdac127）。

NF2型神经纤维瘤病（NF2-schwannomatosis） -是脑膜瘤最常见的遗传易感性综合征。脑膜瘤在NF2 -神经纤维瘤病是致死致残率的主要来源。这是由于同时发生的神经鞘瘤和室管膜瘤患者的肿瘤累加负荷，有时包括复杂的碰撞瘤（due to accumulative tumor burden in patients with synchronous schwannomas and ependymomas, sometimes including complex collision tumors）。

平衡多种干预措施对各种指数肿瘤的自然历史的影响，以及个体一生中肿瘤新生的持续风险，使得决策变得复杂。任何个体脑膜瘤的处理往往不同于类似的散发性肿瘤。通常更强调保守管理和容忍生长，直到达到风险边界，此时有可能出现症状恶化或预期未来治疗带来的更高风险。大规模多学科团队的管理提高了生活质量和预期寿命。手术仍然是有症状和迅速扩大的脑膜瘤的主要治疗方法。放疗具有重要作用，但与散发性疾病相比，其风险更高。虽然贝伐单抗对BF2相关的神经鞘瘤和囊性室管膜瘤有效，但对脑膜瘤的治疗没有价值。

在这篇综述中，我们描述了该疾病的自然历史，潜在的遗传、分子和免疫微环境的变化，当前的管理范式和潜在的治疗靶点。

脑膜瘤和NF2 -神经纤维瘤病

流行病学

NF2基因的遗传和获得性致病变异导致肿瘤易感综合征，即2型神经纤维瘤病，现在称为NF2-神经纤维瘤病这种高渗透性常染色体显性遗传病的发病率为1/25 000至1/33 000，典型特征为双侧前庭神经鞘瘤(VS)的发展。此外，NF2 -神经纤维瘤病患者经常在中枢神经系统(CNS)中出现其他非恶性肿瘤的生长，如脑膜瘤和室管膜瘤，分别见于48%-75%和高达65%的患者脑膜瘤占所有中枢神经系统肿瘤的38%，大多数发生在没有NF2 -神经纤维瘤病的患者中，并分别被世界卫生组织(WHO)分类为非恶性、不典型和间变性肿瘤的1-3级。然而，60%的散发性脑膜瘤有NF2基因的体细胞突变，提示散发性脑膜瘤和NF2相关脑膜瘤在病理生理上存在潜在的共性。散发性脑膜瘤在成年女性中比在成年男性中更常见，这种模式在NF2相关脑膜瘤中也有复制。女性NF2 -神经纤维瘤病患者颅内肿瘤发生率是男性的两倍，并发多发性脑膜瘤的风险也较高。然而，脑膜瘤往往出现在患有NF2 -神经纤维瘤病的男性中，发病年龄较小。

NF2 -神经纤维瘤病诊断标准

虽然存在双侧VS是NF2 -神经纤维瘤病的病理特征，但其他附加标准最近被认可为修订的曼彻斯特标准的一部分(表1)。在没有这些标准的情况下，多发性脑膜瘤患者或单发脑膜瘤的年轻患者(25岁)也可能诊断为NF2 -神经纤维瘤病，尽管可能性较低(分别为5%和40%)。与NF2致病变异一样，SMARCE1致病变异也可诱发多发性脑膜瘤(7%)和小儿脑膜瘤(14%)。考虑到这一诊断对患者及其后代的意义，对多发性脑膜瘤患者和单纯性脑膜瘤患者进行NF2 -神经纤维瘤病和SMARCE1变异的筛查以及遗传咨询可能是有价值的。儿科脑膜瘤和神经纤维瘤病1型(NF1)之间的先前联系已得到证实，但由于纳入了在NF2 -神经纤维瘤病被广泛接受为一种独特的肿瘤易感综合征之前诊断的患者，因此受到限制。作者提供的病例描述更符合NF2 -神经纤维瘤病，并且基于人群的NF1患者研究显示脑膜瘤形成的风险没有增加。

表1。修订曼彻斯特诊断NF2型 -神经纤维瘤病标准

1 . <70岁患者有双侧VS（前庭神经鞘瘤）

2.<70岁单侧VS和伴有NF2型 -神经纤维瘤病的FDR(I级亲属)

3.NF2型 -神经纤维瘤病FDR（I级亲属）或有单侧VS，并伴有胶质瘤、神经纤维瘤、非前庭神经鞘瘤、白内障或脑钙化其中1项。对于单侧VS和≥2个非皮内神经鞘瘤的患者，需要进行LZTR1（癌基因突变）阴性检测

4.有≥2个脑膜瘤和以下2项:VS（前庭神经鞘瘤）、胶质瘤、神经纤维瘤、非前庭神经鞘瘤、白内障或脑钙化

5血液中的组成性或嵌合性致病性NF2基因变异或2种不同肿瘤中的2个相同变异

NF2型神经纤维瘤病脑膜瘤的临床表现

缺乏关于NF2型神经纤维瘤病脑膜瘤表现模式的综合资料。一项对92例患者的358个脑膜瘤的纵向研究表明，约80%的患者属于无症状的，是在诊断检查中或间歇性监测期间通过颅脑和脊髓磁共振成像(MRI)发现的。其余的脑膜瘤，类似散发的脑膜瘤，会引起一般症状，包括头痛(13%)和癫痫发作(13%)，以及局灶性症状，如运动障碍(11%)和颅神经麻痹(10%)。大约10%的无症状与NF2相关脑膜瘤在随访期间表现出快速生长(生长速度≥2 cm³/年)，五分之一的患者出现新发脑膜瘤。鉴于此，任何新的症状或患者神经系统检查的变化都应提示影像学评估脑膜瘤疾病或任何其他NF2相关肿瘤的负担。

与NF2神经纤维瘤病相关的致病变异

NF2基因和突变变异

1993年，染色体22q12.2上编码之前未知的膜突蛋白、埃兹蛋白和根蛋白样蛋白(merlin)的基因被确定为NF2神经纤维瘤病的突变肿瘤抑制因子。NF2基因编码17个外显子，通过选择性剪接形成merlin的10个已知亚型。最常见的形式是亚型I和亚型II，分别由外显子1-15和17或1-16差异编码。

约50%的NF2神经纤维瘤患者是由NF2基因的遗传性致病变异体引起，但尚未描述外显子16和17的致病变异体。NF2神经纤维瘤病是Knudson“二次打击假说”的典型例子:患者的一个NF2等位基因有种系失活变异体，第二个等位基因的获得性体细胞突变是肿瘤形成的起始事件。轻至中度NF2神经纤维瘤病(以前称为“Gardner型NF2”)的遗传学特征是错义变异体、单个或多个外显子大片段缺失、外显子1的重复或截短变异体，或者影响NF2基因外显子8 -15的剪接位点变异体。重度、早发性“wishart型”NF2神经纤维瘤病在NF2基因的外显子2 - 13中有完全截短变异体，这使NF2蛋白失活，或者可能导致显性负性蛋白逃避无义介导的衰变。

作为家族遗传的替代，22q12.2 NF2基因位置是一个遗传不稳定性增加的区域，已发现在NF2-神经鞘瘤病例中有50%-60%的新发变异发生率。多达60%的患者携带受精后体细胞获得的新生NF2突变。因此，只有一部分细胞受到影响，导致嵌合表型，嵌合表型通常是NF2神经纤维瘤病的最轻微形式，可能包括解剖学上的节段性疾病。

脑膜瘤的NF2致病变异体可导致Merlin功能障碍

无论是体细胞还是机体，不同的NF2变异体都会导致脑膜瘤发生风险的变异。在一项纳入411例NF2神经纤维瘤病患者的研究中，研究表明，NF2基因外显子4 -6或1 -3内靠近5′端的变异体发生脑膜瘤的可能性最高(分别为81%和70%的患者)，而外显子14- 15内靠近3′端的变异体发生脑膜瘤的可能性较低(28%)。从机制上讲，在NF2的 3′端变异的患者中观察到的疾病较轻。可能是由于这些基因座的变异导致部分功能merlin蛋白的生成，因为这些变异映射到肌动蛋白结合的C末端。然而，基因5 '末端的高危变异体导致异常蛋白内的肿瘤抑制功能丧失，而是映射到merlin结构域连接子以及FERM(4.1，埃兹蛋白、根蛋白和膜突蛋白)区域的子结构域A和子结构域B。有功能的merlin充当支架蛋白，在细胞-细胞连接和细胞-基质相互作用中，参与连接肌动蛋白细胞骨架和跨膜蛋白。这与其作为肿瘤抑制蛋白的关键功能相关，该蛋白在健康组织中维持接触抑制并调节致癌信号通路，如图1所示。

图1。NF2基因产物merlin是一种关键的肿瘤抑制蛋白。NF2基因产物merlin作为支架蛋白，通过整合素和CD44等跨膜蛋白将肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质(ECM)连接起来，以维持接触抑制。此外，merlin与受体酪氨酸激酶(RTK)相互作用，并作用于连接钙黏蛋白和细胞内肌动蛋白丝的细胞-细胞紧密连接和黏附连接。活性（Active） merlin通过负性调节细胞增殖和存活信号通路来抑制异常细胞分裂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过结节性硬化症复合体1/2 (TSC1/2)和Ras脑富集同源物(RHEB)，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/c-Jun氨基末端激酶(PI3K/Akt/JNK)， Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(Ras/Raf/MEK/ERK)， Src/黏着斑激酶/Rac/p21激活激酶(Src/FAK/Rac/PAK)。被活性merlin下调的蛋白质用醒目的红色轮廓表示。然而，merlin通过激活大肿瘤抑制激酶1和2 (LATS1/2)来启动yes相关蛋白1/转录共激活因子pdz结合基序(YAP/TAZ)的降解来上调Hippo通路。此外，干扰素基因刺激因子(STING)通路被merlin通过干扰素调节因子3 (IRF3)相互作用正向调节，从而使RNA和DNA感知发生在健康细胞内。

与NF2相关脑膜瘤的自然史

细胞和发育起源

尽管对人类脑膜发育起源的研究相对较少，但该领域的一项具有里程碑意义的研究利用了发育阶段(相当于排卵后3 - 8周)的人类胚胎脑膜切片，证明了脑膜解剖学上离散区域的不同胚胎起源作者确定神经嵴和中胚层细胞都有助于脑膜的形成，后来的工作扩展了这一发现，确定前颅底、脑凸面、天幕和大脑镰的脑膜主要来自神经嵴，后颅窝的脑膜来自中胚层。解剖上不同脑膜区域的个体胚胎起源可能与脑膜瘤的发展有关。神经嵴起源的脑膜和NF2突变的脑膜瘤之间存在显著的共定位，在对350多个脑膜瘤的遗传分析中，发现77%的神经嵴来源的脑膜瘤具有单核苷酸致病性变异或NF2的大缺失。尽管NF2突变脑膜瘤倾向于从神经嵴起源的脑膜中出现的因果机制尚未明确确定，但merlin调节的Hippo通路与神经嵴来源组织的发育和迁移有关。

肿瘤生长模式和多样性

超过一半的NF2 -神经纤维瘤病患者存在脑膜瘤，到70岁时累计发病率高达75%，在一项119例患者的研究中，多发性是常见的，每位患者平均脑膜瘤数为5个。脑膜瘤的位置各不相同，但在出现脑膜瘤早期的儿科患者中，脑膜瘤常沿颅底分布。另一方面，成人的肿瘤通常发生在凸面、镰旁和矢状窦旁。这些肿瘤的生长模式在个体患者中差异很大。对未经治疗的与NF2相关脑膜瘤的自然史的第一项研究追踪了17例患有135个脑膜瘤的患者，并报告了四种不同的生长模式:静止的肿瘤（quiescent tumors），在6个月内生长<0.03 cm³;肿瘤在两个时间点之间呈线性生长>0.03 cm³;肿瘤呈跃变生长模式，以静止和线性生长交替的时期为特征，最后肿瘤呈指数增长模式。图2给出与NF2相关脑膜瘤中每种生长模式的例子。随后对与NF2相关脑膜瘤的大规模自然史研究发现，经过长时间观察，大多数(60%-83%)脑膜瘤或是没有生长，或是生长非常缓慢(定义为最大直径增加1mm或体积增加<2cm³ /年)。

图2。与NF2相关脑膜瘤的自然病史。每一行显示的是与NF2神经纤维瘤病患者的T1加权、增强冠状MRI扫描。每次扫描间隔一年，最近一次扫描在右侧。(A)静止:右侧凸面脑膜瘤，随访期间体积无明显变化。(B)跳跃式:左侧天幕脑膜瘤在第一次和第二次扫描之间显示初始体积增加，随后稳定。(C)线性:随访期间多发凸面和矢状窦旁脑膜瘤体积缓慢进行性增加。(D)指数型:右侧矢状窦旁脑膜瘤，肿瘤体积在第一次和第二次扫描之间小幅增加，一年后体积急剧增加，导致神经功能障碍，需要手术切除。

生长的临床和影像学预测因素

对与NF2相关脑膜瘤长期自然史的首次研究发现，发病年龄较小和女性性别是诊断后脑膜瘤进展风险增加的因素。一种最初用于意外偶发散发性脑膜瘤的放射学评分系统，最近已被证实可用于与NF2相关脑膜瘤。Asan颅内脑膜瘤评分系统对体积较大的脑膜瘤给予较高的评分，在MRI上显示T2高信号，与肿瘤周围脑水肿相关，影像学上没有病灶内钙化，并且已被证明可以很好地估计散发性和与NF2相关脑膜瘤快速生长的风险。然而，没有一个单独的因素或评分系统可以完全预测与NF2相关脑膜瘤的未来行为，这突出了对确诊为NF2神经纤维瘤病的患者进行终身影像学随访的必要性。

与NF2相关脑膜瘤的肿瘤微环境

细胞外基质

与NF2相关脑膜瘤的肿瘤微环境(TME)还包括浸润性免疫细胞、分泌的细胞外基质(ECM)蛋白、ECM蛋白酶、细胞因子和生长因子，如图3所示，ECM成分的差异表达和分泌已被用于区分WHO 1级和2级脑膜瘤及其单个亚型，但未用于区分散发性和与NF2相关脑膜瘤。层粘连蛋白、纤维连接蛋白、IV型胶原蛋白和蛋白多糖是在人体组织中普遍表达的高分子量蛋白，是ECM中必不可少的结构成分。肿瘤中基质重塑与广泛纤维化、血管塌陷和TME缺氧加重有关；纤维化在脑膜瘤中很常见，并与肿瘤复发有关基质金属蛋白酶(MMPs)可以降解ECM的较大成分，如IV型胶原，这是脑和骨侵袭性脑膜瘤的关键蛋白。更具体地说，在进袭性脑膜瘤亚型中，MMP2或MMP9的高表达与复发率增加和脑侵袭相关。当合并MMPs抑制剂TIMP金属肽酶抑制剂1 (TIMP1)的低表达时，邻近脑实质形成微囊和脑水肿的风险增加。

图3。与NF2相关脑膜瘤的肿瘤微环境。与NF2相关脑膜瘤的TME中，分泌蛋白、蛋白聚糖和酶的细胞外基质(ECM)散布于表达主要组织相容性复合体I (MHC I)的蛛网膜和硬膜边界细胞衍生的脑膜瘤肿瘤细胞中。血管化发生在蛛网膜和硬膜边界细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)以及巨噬细胞的过程中，这些细胞刺激血管生成和血管通透性增加。脑膜瘤位于血脑屏障外，允许外周髓源性免疫细胞外渗到肿瘤组织中，如单核细胞极化为M1/M2 TAM。M2 TAM过表达，CSF1R结合生长因子CSF1，表达PD-L1和MHC II。淋巴免疫细胞，如显示T细胞受体(TCR)和PD-1的T细胞，以及B细胞和自然杀伤细胞(NK)细胞在肿瘤微环境(TME)中受到抑制，从而降低抗肿瘤免疫。

免疫微环境

除了对中枢神经系统的机械保护外，脑膜现在被认为是一种免疫活性屏障，对炎症信号进行采样和反应。例如，脑脊液和脑实质间质液中的细胞因子和分子有助于脑膜淋巴血管中的免疫细胞活化。大多数脑膜免疫细胞室由髓系细胞组成，如单核细胞及其巨噬细胞衍生物，这反映在脑膜瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的高比例，占其他浸润性免疫细胞类型的主导地位。到目前为止，还没有研究确定脑膜瘤是否显著调节周围的脑膜免疫景观，或者脑膜淋巴系统是否影响免疫细胞募集到脑膜瘤的TME，从而影响肿瘤生长或症状严重程度。然而，已知蛛网膜和硬脑膜边界细胞分泌的血管内皮生长因子可促进血管生成，增加血管通透性，使免疫细胞进一步浸润脑膜瘤。

经典活化的巨噬细胞，被称为M1巨噬细胞，在脂多糖的刺激下极化，分泌促炎细胞因子，如白细胞介素IL-1β和IL-18。这在肿瘤组织中促进了促炎、抗致瘤作用，被认为是22q缺失或单体的特异性脑膜瘤中占主导地位的巨噬细胞亚型。然而，在大多数脑膜瘤中，高达18%的肿瘤由可选择性激活的M2巨噬细胞组成，它们具有抗炎、促致瘤的特性IL-4、IL-13和集落刺激因子1 (CSF1)刺激M2巨噬细胞分泌IL-10和转化生长因子等抗炎细胞因子。一项对30例患者的研究证实了M2巨噬细胞浸润与脑膜瘤生长和复发增加之间的相关性，证明了M2 TAM的致瘤活性。有趣的是，在29例恶性脑膜瘤患者中，M2 TAM上CSF1受体(CSF1R)的表达升高，同时血液中CSF1水平升高，这有可能被用作肿瘤负荷的生物标志物。此外，脑膜瘤中M2:M1巨噬细胞的比例与脑膜瘤复发的增加相关，因此可能作为脑膜瘤患者的预后指标。

髓样细胞、淋巴样细胞如T细胞、自然杀伤细胞和B细胞(在较小程度上)也被发现聚集在脑膜和脑膜瘤的血管周围间隙中。T细胞表达程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体，这对抑制强效的促炎反应很重要，但代价是损害抗肿瘤T细胞反应。然而，一些脑膜瘤表现出PD-L1的过度表达，PD-1的配体在细胞毒性T细胞上，因此介导下游抗肿瘤免疫的抑制。因此，T细胞在脑膜瘤肿瘤中表现出抗原体验和衰竭。

临床管理和生活质量结果

支持决策的因素

与NF2相关脑膜瘤的治疗应在多学科团队的大的中心进行，这可以提高生活质量(QoL)和预期寿命。由于大多数脑膜瘤无症状且生长缓慢，因此主动监测是脑膜瘤治疗中最广泛采用的初始策略。然而，如前所述，脑膜瘤的生长特征在患者之间和患者内部是不同的，因此监测的间隔仍然不确定，尽管是终生的。手术是有症状和/或快速生长的肿瘤的一线治疗方法。脑膜瘤手术的原则是在保留神经完整性的同时最大限度地切除脑膜瘤。这些原则往往是相互矛盾的，尤其是在NF2型神经纤维瘤病中，手术是肿瘤控制的主要手段，但不应增加病情的发病率。放疗和放射外科手术是为复发肿瘤和生长肿瘤保留的手术挑战性的位置。由于有恶性转化、辐射诱发肿瘤的风险和认知缺陷的风险，应谨慎使用辐射。一些NF2 -神经纤维瘤患者表现出进行性颅内压升高，与上矢状窦或其他静脉窦肿瘤负荷有关；在这些患者中，眼科监测很重要。有时需要脑脊液分流以防止视力丧失。总体而言，管理方法是高度个性化的，并考虑患者的年龄、功能状态、存在的肿瘤及其可能的自然病史、不同同时发生肿瘤的优先级，并涉及围绕治疗目标、疾病控制的持久性、不良反应和可能的健康相关生活质量结果的共同决策。

手术

手术仍然是有症状和迅速扩大的脑膜瘤的一线治疗方法，目的是缓解或预防神经系统恶化，维持生活质量，并获得用于诊断的组织。手术入路应考虑附近是否存在脑膜瘤，这些脑膜瘤可能在不增加手术发病率和死亡率的情况下进入手术，并且由于T2加权MRI高信号和肿瘤周围脑水肿等高风险特征，可能需要在不久的将来进行干预。考虑到NF2型神经纤维瘤患者一生中可能接受的手术次数很多，在计划手术切除与NF2相关脑膜瘤时，必须考虑以前的切口和开颅手术的位置。大多数与NF2相关的脑膜瘤发生在脑凸面或沿大脑镰，因此远离颅底的神经血管结构，但影响视神经器官和颅底的复杂肿瘤确实发生，需要使用全面的显微镜和内镜技术进行治疗。在大脑凸面，当脑膜瘤侵袭或包围上矢状窦时，应特别注意手术入路。对于散发性肿瘤，一些神经外科医生主张完全切除包括海绵窦内的肿瘤，然后进行海绵窦重建，但这与较高的致死致残率相关。为了避免静脉梗死和潜在神经功能障碍的风险增加，根据残余脑膜瘤的体积和肿瘤分级，目前更倾向于采用次全切除术后主动监测或辅助放疗的混合方法手术入路，也可考虑存在的其他症状性肿瘤，如碰撞性神经纤维瘤-脑膜瘤肿瘤，由于其不稳定的生长行为，可迅速损害听力和脑干功能。如果可能的话，近期有贝伐单抗使用史的患者应推迟手术切除，因为已知贝伐单抗的使用与伤口裂开有关。

手术后出现症状和生长的与NF2相关脑膜瘤在组织学上比散发性脑膜瘤更具进袭性(52% WHO分级为2级和3级)。此外，在接受小的全切除的肿瘤中，随后的复发率和未来再干预的需求更高。没有研究评估与NF2相关脑膜瘤的围手术期发病率，然而，一项基于人群的184例患者的研究显示，30天内没有病例死亡，与散发性肿瘤患者的死亡率相似。与NF2 -神经纤维瘤病患者存在的脑膜瘤会损害QoL。然而，尚不清楚脑膜瘤手术对这些患者生活质量的影响。在散发性肿瘤中，手术可缓解神经功能障碍并改善短期生活质量。从长期来看，生活质量显著下降，尤其是认知困难、情感和社交功能障碍、睡眠障碍和疲劳生活质量恶化的危险因素，包括肿瘤负担增加和手术次数增加，因此，与NF2型神经纤维瘤病患者可能长期存在这种缺陷，部分原因是脑膜瘤和随后的治疗。

放射外科及放射治疗

几个病例系列提倡立体定向放射外科(SRS)治疗生长的或有症状的与NF2相关脑膜瘤。这些研究包括12至39例患者(脑膜瘤数量99-204个)，中位随访期为4至9年。5年局部控制率为90%。无恶性转化病例报道。在一些研究中，脑膜瘤的总体负荷或远处失效率在27%至51%之间。此外，在一项研究中，远处失效的风险与SRS治疗的次数有关。总体死亡率从17%到33%不等。关于分割放疗使用的数据有限，但显示出相似的局部控制率。

放射治疗似乎可以改善局部控制，但仍然存在对恶性转化和放射诱导肿瘤的担忧。在这些系列中死亡的患者中，死因数据或尸检报告并不总是可用的。然而，尽管一些病例(占总研究人群的3%-33%)将死亡原因描述为“多发新生”和“进展性”脑膜瘤，但尚未认识到转化为具有进袭行行为的更高级别脑膜瘤的风险。此外，在一项对74例患者平均随访9年的大型自然史研究中，新生脑膜瘤形成的风险为16%，比这些报告中报道的局部失效率低19%。重要的是，放射治疗与NF2 -神经纤维瘤病随后的恶性/恶性进展之间的明确联系。最近在一个更大的确定的放疗NF2 -神经纤维瘤病患者队列中得到了证实，包括恶性进展到3级脑膜瘤。

放射治疗的脑膜瘤患者的总体生活质量可能低于手术治疗。具体来说，在一项118例NF2患者的研究中，治疗包括任何形式的放疗的患者的生活质量比不接受放疗的患者差，尽管值得考虑的是，放疗的需要可能是由于更严重的疾病进程，也预示着更差的生活质量。

因此，建议在NF2脑膜瘤使用放射治疗时要谨慎。通过评估放射野内外新肿瘤的发生率以及与健康相关的长期生活质量，有必要进行长期研究，以充分评估恶性转化和辐射诱导肿瘤的风险。

新疗法和临床试验

靶向异常分子途径

对抗几种异常分子通路的药物已经或正在研究中(表2)。研究雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点AZD2014和RAD001的两项II期试验已经完成。最近使用mTORC1/mTORC2双抑制剂AZD2014治疗NF2 -神经纤维瘤病和进行性或症状性脑膜瘤患者的试验中，有12/18患者因副作用退出研究(NCT02831257)。相反，RAD001试验的完成率为90%，并显示脑膜瘤生长减慢，尽管与基线相比，没有肿瘤体积缩小(NCT01419639)。一项评估RAD001和奥曲肽的联合II期研究表明，与研究前三个月的0.02%和治疗后3至6个月的0.48%相比，RAD001和奥曲肽在体外对脑膜瘤具有加性抗增殖作用的中位增长率从16.6%放缓。20例患者中有4例发生NF2 -神经纤维瘤病对8名接受拉帕替尼(表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性抑制剂)治疗的患者的分析表明，与不接受治疗相比，接受治疗的脑膜瘤体积增长速度较慢显然，还需要做更多的工作，目前正在进行其他试验(表2)。

表2。已完成或正在进行的研究NF2 -神经纤维瘤病脑膜瘤药物治疗的临床试验

靶向免疫微环境

鉴于脑膜瘤中存在的主要免疫足迹，使用基于免疫的药物和疗法具有增强抗肿瘤免疫的巨大潜力。由于在TME98和使用抗PD-1药物nivolumab（纳武单抗）的II期试验中PD-L1表达不佳，PD-1/PD-L1轴的检查点抑制等传统途径在脑膜瘤中可能不那么有效，通过抑制CSF1R靶向TAM极化可能是一种更好的选择。人类恶性脑膜瘤的临床前小鼠模型表明，单克隆抗体阻断CSF1R可显著降低肿瘤生长并诱导TAMs的转录重编程。除了使用药物之外，过继细胞疗法（adoptive cell therapies）利用患者自身的肿瘤特异性免疫细胞在体外扩增并重新引入以产生强大的抗肿瘤反应。针对免疫检查点B7-H3的嵌合抗原受体T细胞被部署在一名间变性脑膜瘤患者中，虽然产生了有效的应答，但发现复发的肿瘤组织下调了B7-H3。因此，NF2 -神经纤维瘤病脑膜瘤患者的免疫治疗是一种很有希望的治疗方法，但免疫编辑和抗原丢失是这些治疗成功需要克服的主要障碍。

未来研究的建议和领域

NF2型神经纤维瘤病患者脑膜瘤的治疗提出了一个实质性的挑战。实践要点主要来自单中心回顾性和前瞻性研究，并将受益于脑膜瘤自然史的更大的多中心研究和比较干预研究。推荐以下实践要点:

1.NF2型神经纤维瘤病患者应通过大型的多学科中心进行治疗。

2.无症状脑膜瘤的一线治疗策略应该是积极的影像学监测。这应该是终生的。目前尚无研究对监测的间隔时间提出建议，尽管有地方政策，一旦确定脑膜瘤，建议每年进行MRI检查，直到确定个体的生长速度。

3.手术应用于有症状的、迅速扩大的肿瘤或肿瘤生长到危险边界，进一步生长可能导致神经功能障碍、增加并发症发生率或降低预期的未来治疗效果。对于手术风险较高的部分患者，放疗可在中短期内达到适当的局部肿瘤控制，但由于存在恶性转化的风险，应谨慎使用。建议进行眼科随访。

4.临床试验的选择应与患者共同探讨。

未来的研究可能会关注脑膜瘤生长和术后预后的预测因素，使用“脑膜组学”方法结合患者、影像学、肿瘤和血液特征来分层治疗和优化随访。这也将允许开发非侵袭性生物标志物来监测疾病状态和评估治疗目标。生活质量的研究对于评估手术、放疗和其他治疗方案的影响也很重要，有助于决策。对NF2相关脑膜瘤中异常分子通路和免疫系统的研究正在进行中，并有可能为NF 2神经纤维瘤患者找到新的治疗方法。