基本信息：患者62岁 女性

既往史：患者2018年3月诊断为抑郁症，口服帕罗西汀20mg qn，喹硫平0.2g qn，2018年5月开始出现震颤，记忆力减退等，未给予重视。2020年出现视力下降，患者家属以为正常老花，未给予重视。2022年2月开始出现动作迟缓，偶有饮水呛咳，全身乏力，未予以重视。

现病史：患者入院前3天无明显诱因下出现言语欠清，表现为言语不连贯，音调低沉，左侧肢体乏力，行走不稳，易向前方倾倒，伴有饮水呛咳，无意识障碍，无肢体抽搐，无肢体麻木，无视物模糊视物呈双，症状持续不缓解，遂至我院急诊就诊，行头颅CT检查示：双侧基底节及放射冠区腔隙性脑梗塞；脑白质疏松症，脑萎缩，初步考虑“脑梗死？”收住入院。病程中患者神清，表情淡漠，白天多汗，精神一般，诉平时饮食及睡眠一般，二便难解，腹压增高时，有尿失禁表现，双手可见搓丸样不自主抖动，近期体重未见明显降低。

入院查体：

神志清楚，精神可，构音障碍，表情淡漠，肌张力正常，足背曲肌力4级，余肌力正常，双手可见不自主抖动，指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，闭目难立症阳性。双侧深、浅感觉检查未见明显异常。双侧Babinski征阴性。颈软，Kernig征、Brudzinski征均阴性。出汗较多。

入院查血常规、血生化、血凝、大小便常规、肿瘤指标、风湿、免疫等指标均未见明显异常。

MR表现

患者构音障碍，肌力下降，定位锥体束

有多汗、尿便问题定位自主神经

又不自主运动和闭目难立症异常定位于锥体外系

定性诊断：变性？代谢？遗传？

        依据：1.成年女性，起病及病程缓慢，多种损害，进行性加重 2.合并MR异常表现

根据定位定性诊断，我们继续完善基因检查和皮肤活检。

基因检测

皮肤活检

最终诊断：神经元核内包涵体病

神经元核内包涵体病是一种以中枢和周围神经系统神经元细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性进展性神经退行性疾病，临床表现复杂多样，可出现皮层、锥体束、锥体外系、小脑、周围神经以及自主神经等受损症状。最近国内外学者确定了NIID的致病突变为NOTCH2NLC基因的GGC重复扩展，同时发现该基因变异除了导致以发作性/进展性脑病、周围神经病和自主神经病等为主要表现的经典型NIID外，在少数阿尔茨海默病、帕金森综合征、多系统萎缩、特发性震颤等神经系统变性病患者中也检测到此基因变异。因此NIID疾病名称变更为NOTCH2NLC-相关重复扩展性疾病更为合适。我们对NIID的研究历程、病理改变特点、临床表型和辅助检查以及诊断和治疗新进展进行述评。

病因和流行病学

NIID的病因和致病机制尚未明确。NIID的神经元核内包涵体常见于形态学完好的神经元中，即使病理证实其大量存在，也不一定伴有神经元的丢失和变性，提示核内包涵体对神经元可能并无直接细胞毒性。NIID和多聚谷氨酰胺疾病中的核内包涵体均是泛素化的，并含有与泛素-蛋白酶体系统（细胞内蛋白质降解的主要途径）相关的蛋白。因此，认为核内包涵体是由在细胞核中过度聚集的降解蛋白所形成。参与泛素-蛋白酶体系统最重要的细胞核内结构之一为“核体”。核内包涵体可能起源于核体，即蛋白降解的核位点。在多聚谷氨酰胺疾病中，异常扩增的多聚谷氨酰胺疾病相关蛋白可能在核体中聚集形成核内包涵体。而对于NIID而言，异常蛋白的聚集或核内蛋白降解系统的功能障碍，可能是疾病进展的原因。

临床表现

NIID通常为亚急性或慢性起病，病程1-44年不等，患者从2岁到78岁均有报道，男女比例约为1:2。根据发病年龄可分为儿童型、青少年型和成人型（表）。其临床表现复杂多样，缺乏特异性。儿童及青少年患者常以共济失调或精神行为异常为首发表现，而成年起病者常以痴呆或肢体无力为早期症状。此外，本病也可出现假性肠梗阻、蛋白尿、狼疮肾炎等非神经系统表现。2016年，Sone等对57例成人型NIID进行研究，根据是否存在家族聚集现象将其分为散发型与家族型，根据早期临床表现的不同将其分成痴呆型和肢体（多为下肢）无力型，发现散发型多以痴呆起病，而家族型以痴呆起病和以肢体无力起病的比例相近。成人型NIID中以肢体无力起病者可在病程20年以后出现痴呆症状，而痴呆起病者中肢体无力症状少见。或可认为，两个亚型只是症状出现的先后顺序不同。回顾国内外现有的病例报道，归纳成人型NIID主要症状包括：（1）中枢神经系统受累：痴呆、共济失调、发作性意识障碍、行为异常、亚急性脑炎样表现、强直、震颤、癫痫发作、卒中样发作；（2）周围神经受累：感觉障碍、远端肌力下降；（3）自主神经受累：瞳孔缩 小、尿 失 禁、呕 吐、晕厥。

辅助检查

目前普遍认为，皮髓交界区的弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号是 NIID 的特征性影像表现，国内陈为安等学者将该征象命名为皮质下绸带征（subcortical lace sign），如出现需高度怀疑本病诊断。此外，T2和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上可见双侧弥漫对称白质高信号。近来有学者提出，小脑中脚及蚓部的FLAIR高信号也可提示NIID的诊断。此外，还有MRI上类似急性缺血样改变的报道。

在皮肤活检用于本病诊断之前，确诊NIID主要依靠尸检，此外，直肠及腓肠神经活检也较常用。大体观察主要可见脑萎缩，即脑组织体积缩小、重量减轻及脑沟增宽、脑回变窄。组织病理学特点为广泛存在于中枢、周围、自主神经系统神经元细胞核内的嗜酸性透明包涵体；光镜下可见此包涵体邻近核仁，呈圆形、直径1.5-10µm，苏木精-伊红常规染色呈嗜酸性，免疫组化染色可见泛素和p62阳性，电镜下可见其由无膜结构的纤维物质组成。此外，该包涵体在骨骼肌细胞和肝细胞之外的体细胞内也广泛存在，如脂肪细胞、汗腺细胞、肾小管细胞等。

2011年，Sone等对7例NIID患者外踝上方10cm处皮肤组织进行活检，发现细胞核中所见包涵体与神经元核内包涵体有着相同的病理学特点，但正常人和其他神经系统退行性疾病患者的皮肤组织细胞中并未出现。学者们认为，皮肤活检发现嗜酸性核内包涵体可作为诊断NIID的依据。因操作简便性和较好的可接受度，皮肤活检逐渐成为NIID的主要确诊手段。近日报道的1例散发性NIID，在确诊前12年的肾活检中标本中证实存在嗜酸性核内包涵体，提示对过去活检标本的检查或可以在没有额外皮肤活检的情况下诊断NIID。

正常成年人NOTCH2NLC基因5'区域GGC生理性重复次数不超过40次，重复次数超过60次具有致病性，我们的NIID数据库内患者最低重复次数为67次。临床表型以震颤为主要表现的患者GGC重复次数更接近60次，以帕金森综合征为主要表现的患者GGC重复次数在80次左右，认知障碍为主要表现的患者GGC重复次数在120次左右，而肌无力为主的患者GGC的重复次数达到200次。目前报道的成年型NIID病例均为杂合性突变导致的常染色体显性遗传。对于婴幼儿型和青少年型NIID要考虑是否存在纯合变异的可能。同一家系内不同代系成员中NOTCH2NLC基因GGC重复次数是否存在差异需要进一步研究。此外，NOTCH2NLC基因GGC重复扩展突变与核内包涵体之间的关系也有待深入研究。

其他辅助检查

（1）电生理检查：NIID患者正中神经、胫神经和腓总神经最常受累，可见运动及感觉神经传导速度减慢，而波幅降低在肢体无力型患者中相对多见。表现为癫痫发作的患者脑电图上有时可见痫样放电。

（2）脑脊液检查：较常出现脑脊液蛋白轻度升高，但也可完全正常。

诊断与鉴别诊断

NIID目前尚无统一的诊断标准，根据临床表现结合DWI皮髓交界区高信号可疑诊，通过皮肤、脑或神经活检发现特征性的嗜酸性核内包涵体，并行基因检测排除其他遗传性疾病方可最终确诊。

最易与本病混淆的是脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS），其临床症状和病理学表现和与NIID类似。最近，Padilha等报道FXTAS亦可出现DWI上的皮髓交界区高信号，使得两者鉴别难度加大，不过目前尚无FXTAS核内包涵体皮肤病理的相关文献报道，如发现X染色体智能低下1型（fragile X mental retardation 1，FMR1）基因突变可确诊FXTAS。

治疗

NIID尚无特异性治疗手段，还未发现能够使包涵体消失或神经功能恢复的方法，对症处理可能延缓某些症状（如癫痫发作、痴呆、帕金森综合征）的发展，但均不能阻断本病的进程。在表现为亚急性脑炎的病例中，短期大剂量激素冲击治疗对于减轻脑水肿和改善意识状态可能有效，但长期激素治疗效果尚未可知。本病儿童型平均生存期不超过10年，预后较差；青少年型病程稍长，但通常在20岁左右死亡；成人家族型患者生存期可达40余年。病程后期患者常因卧床不起、反复发生肺炎等死亡。

以上文献复习摘自： 中华医学杂志   2019年5月第99卷第17期