《Journal of Immunotherapy and  Precision Oncology》杂志 2022年12月 13日刊载[6(2):74-83.]美国 Walter Reed National Military Medical Center的Ian J Robertson , Timothy A Gregory  , Steven G Waguespack ,等撰写的综述《垂体癌的最新治疗进展。Recent Therapeutic Advances in Pituitary Carcinoma》（doi: 10.36401/JIPO-22-25. ）。

垂体癌(PC)是一种罕见的进袭性恶性肿瘤，占所有垂体肿瘤的0.1-0.2%。PC在解剖学上被定义为一种转移到原发鞍内位置外的垂体肿瘤，作为中枢神经系统的不连续病变或转移到其他器官。与垂体腺瘤相似，PC起源于垂体的多种细胞类型，可为功能性或无功能性，以功能性为主。在大多数患者中，复杂的颅骨结构受压、激素分泌过多、治疗导致垂体功能受损以及全身转移导致衰弱症状和较差的生存结果。尽管采用多种治疗方法，包括手术切除、放射治疗、生化和细胞毒性治疗，PC仍经常复发。更好地了解PC的发病机制和分子特征以改进治疗策略是一个未满足的要求。随着我们对PC肿瘤发生和恶性转化中信号通路作用的理解的发展，我们的努力集中在靶向治疗上。此外，最近在使用免疫检查点抑制剂治疗各种实体癌方面的进展使人们对探索免疫疗法治疗进袭性难治性垂体肿瘤的作用产生了兴趣。在此，我们回顾了目前对PC发病机制、分子特征和治疗的了解。特别关注新兴的治疗方案，包括靶向治疗、免疫治疗和肽受体放射性核素治疗。

引言

大多数垂体肿瘤是垂体腺瘤(PAs)，这是一种常见的良性腺瘤，起源于腺垂体，并根据其内分泌细胞系进行分类。这些肿瘤在大小上也被广泛区分为大腺瘤(≥1cm)或微腺瘤(<1cm)。当患者出现症状时，无论是由于肿块效应还是由于泌乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH)等激素过量产生，都需要治疗PA。大多数有症状的PAs对手术切除和激素靶向治疗相结合有良好的反应，5年生存率>90%。不太常见的是，这些肿瘤具有局部破坏性，治疗抵抗性，复发率高，这是世界卫生组织(WHO)现在认定的进袭性垂体瘤(APT)的定义特征。在最极端的情况下，0.1-0.2%的肿瘤转移到其原发鞍内位置以外，成为中枢神经系统或全身的不连续病灶，成为垂体癌(PCs)。虽然PA、APT和PC之间没有明确的组织病理、分子或遗传差异，但PC的转移性使其成为临床独特的实体。为了避免在发现转移后需要将PAs重新分类为PCs, WHO建议将垂体肿瘤分类为垂体神经内分泌肿瘤，以涵盖这两个实体。

已经假设了PC的腺瘤到垂体癌的进展模型]，有限的证据表明罕见的新发肿瘤病例。研究报道，从腺瘤的诊断到第一次转移灶之间的潜伏期变化很大，平均约为5-6年，最晚可在初次诊断后29年发生。识别形态学、免疫组织化学或分子标志物来预测转移潜力的努力仍在进行中。超过70%的PC是功能性的，其中最常见的是促肾上腺皮质激素(ACTH)和催乳激素(泌乳素)肿瘤，其次是黄体生成素、生长激素或卵泡刺激素和促甲状腺激素(TSH)肿瘤。

PC起初的临床表现与侵袭性PA相同;大多数临床表现是由局部鞍区和海绵窦撞击引起的，包括头痛、视觉障碍、颅神经麻痹和激素失衡，如库欣病(高皮质醇症)。在确定转移性疾病之前无法做出诊断，此时治疗越来越困难。治疗策略包括手术切除、放射治疗、生化和细胞毒治疗。替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是一种烷基化化疗药物，已显示出治疗PC的疗效，但持续的治疗反应并不常见，经常出现疾病进展，2年生存率不超过50%。

由于诊断和治疗方面的挑战，在这篇综述文章中，我们通过回顾其诊断，分子表征和治疗的最新进展，总结了我们目前对PC的理解，特别关注免疫治疗在这种罕见的进袭性恶性肿瘤患者中的新作用。

发病机制及分子表征

PA的发病机制及其向APT和PC的转变是复杂的，目前尚不清楚;由于垂体细胞亚型之间的固有差异，阐明统一范式一直很困难。鉴于下丘脑激素对垂体前叶刺激的营养影响，下丘脑失调可能提供触发垂体细胞生长的初始增殖刺激。然而，似乎更有可能的是，垂体内因子，即选择性癌蛋白的激活或抑制因子的缺失，是肿瘤发生的主要驱动因素。

在一项研究中，在多达80%的PAs中发现Rb/p16/cyclin D1/cyclin依赖性激酶4通路的失调。垂体肿瘤转化基因是包括血管内皮生长因子(VEGF)/成纤维细胞生长因子在内的生长信号的后期调控因子和激活因子，在90%的腺瘤中被发现过表达，而在健康垂体组织中很少或不表达。也有理论认为，大多数PAs的良性性质可能部分源于癌基因诱导的衰老，这是一种早期基因组畸变(包括垂体肿瘤转化基因的改变)触发强大的内在肿瘤抑制活性的机制，主要通过p53/p21和p16/Rb抑制途径。大鼠垂体瘤实验模型表明，随着时间的推移，生长激素泌乳素细胞系在初始增殖期后，核p21水平增加。免疫组织化学研究还显示，所有垂体肿瘤中p16的核染色均低于正常垂体组织，其中6例PC的核染色下降最为明显。癌基因诱导的衰老机制的缺失似乎是在PC中观察到的恶性转化的一个复发因素。这些发现伴随着警告，即这些和其他衰老模式在垂体细胞亚型中并不一致。

此外，促血管生成因子的上调，尤其是表皮生长因子、VEGF和基质金属蛋白酶-9，也与PC的发病机制有关。许多其他介质，如细胞周期蛋白依赖性激酶的上调和凋亡蛋白(如Bcl-2)的下调，也被认为是进袭性行为和复发的潜在因素。由于从腺瘤到垂体癌的演变通常是渐进的，并且具有较长的临床潜伏期，因此确定这些异质性肿瘤恶性转化中的关键分子模式仍然具有挑战性。

目前，垂体肿瘤主要以增殖标记物为特征，WHO推荐使用Ki-67指数>3%， p53免疫反应性和有丝分裂计数升高作为临床进袭性的潜在标志。Ki-67作为预后标志物的有效性在许多肿瘤中得到认可，但尚不清楚其在垂体肿瘤中的应用。多项研究否定了其预后价值，而另一些研究则表明Ki-67指数与复发风险之间存在显著的负相关关系，以及基于Ki-67指数升高程度对非进袭性腺瘤、APTs和PC进行分层的能力。最终，虽然3%的临界值存在争议，但Ki-67在预测肿瘤复发和侵袭潜力方面似乎具有高敏感性但低特异性。因此，其他免疫组织化学标志物，如p53和其他临床特征，如对常规治疗方案的耐药性和重复切除后的再生长，也应用于更积极的早期治疗和更频繁的间隔成像和内分泌评估。

治疗

由于激素分泌过多或肿块效应以及对周围颅骨结构的冲击，PAs在临床上具有重要意义并能及时治疗。最初的治疗过程可能包括药物治疗，如泌乳素瘤，对于泌乳素瘤，多巴胺激动剂如溴隐亭或卡麦角林通常足以减小肿瘤大小并达到生化缓解，或者在产生ACTH-、GH-或TSH-的腺瘤的情况下进行初级手术切除。手术入路强调最大切除，首选经蝶窦入路，以减轻肿块效应并促进生化缓解。当手术不足以控制肿瘤或无法手术复发时，通常使用放射治疗。立体定向放射外科通常是首选，尽管当针对视交叉附近或内的病变时，通常使用分割放射治疗来降低视神经病变的风险。

PA和APT的药物治疗包括使用药物如生长抑素类似物(奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)和多巴胺激动剂(溴隐亭和卡麦角林)来减少功能性垂体肿瘤的过量激素分泌。生长抑素类似物对多种激素的释放具有反调节作用，包括GH、TSH和ACTH。溴隐亭和卡麦角林作为垂体D2受体的激动剂，通过增加多巴胺拮抗作用抑制生长激素、泌乳素和ACTH的释放。

PC的初始治疗包括再切除、再程照射、激素治疗和细胞毒性化疗等多学科评估。值得注意的是，再程照射已被证明有助于控制肿瘤的体积，但不一定能限制这些肿瘤的过量体液分泌。到目前为止，作为高级别胶质瘤标准治疗的烷基化剂TMZ显示出了最大的希望，目前已被确定为PC治疗的一线化疗选择。2018年，欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)发布了临床实践指南，其中包括在标准治疗失败后推荐TMZ单药治疗，每28天使用标准150-200 mg/m2剂量5天，三个周期后进行治疗评估，以及对最初的三个周期方案有反应的患者继续治疗至少6个月。最近几项更大规模的回顾性研究表明，TMZ单药治疗的中位无进展生存期(mPFS)持续时间为23至40个月。在最近一项涉及421例APTs或PC患者的21项研究的大规模荟萃分析中，发现mPFS持续20个月，患者队列的影像学反应率为40%，放化疗后提高到60%。虽然有些患者表现出更持久、持续的治疗反应，但相当大比例的PC患者对TMZ没有反应，或者在初始反应后出现复发。

鉴于这些发现，进一步的研究试图了解APTs和PCs对TMZ治疗反应的潜在预测因素。先前的研究已经证实，O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的低表达与各种胶质瘤的化疗耐药有关。MGMT是一种DNA修复酶，可以机械地抵消TMZ的烷基化作用。在一项对24例PCs患者的研究中，无反应者的肿瘤细胞核MGMT染色中位数为93%，而反应者为9%。一个独立的研究小组也报道了MGMT低表达与PC阳性治疗反应之间的关联。然而，其他研究提出了更模棱两可的关系，这可能由于研究间可靠性的冲突和免疫组织化学染色方法的不一致而复杂化。总的来说，证据不够充分，不能排除MGMT高表达患者的治疗;然而，前面提到的欧洲内分泌学会临床指南仍然推荐通过免疫组织化学来确定MGMT状态，作为指导治疗的工具(低证据推荐)。另一个与预测对TMZ的反应有关的DNA修复基因是MSH6，该基因编码DNA错配修复蛋白，该蛋白的突变与恶性肿瘤的风险增加有关，例如Lynch综合征。一个病例报道了一名PC和MSH6突变患者的TMZ耐药进化，该患者本来是MGMT阴性、p53突变的泌乳素细胞垂体癌，但却从免疫阳性转变为免疫阴性，这表明MSH6的缺失是TMZ耐药的驱动因素。对13例患者(其中10例为PC)的小规模回顾性分析表明，MSH6的免疫阳性与预后改善相关，而Ki-67、p53或MGMT的免疫阳性与预后改善无关

一项对13例患者(其中10例为PC)的小规模回顾性分析表明，MSH6的免疫阳性，而Ki-67、p53或MGMT的免疫阳性，与TMZ的改善反应相关，且疾病进展的可能性较低。

考虑到TMZ单药治疗后复发率高，人们一直在努力使用联合治疗方法来治疗PC。在一个病例系列中，同时使用放疗和TMZ使两名PC患者的治疗抵抗性神经外转移得到持续控制。在TMZ (CAPTEM)中添加卡培他滨是另一种已被证明有效的方案。卡培他滨是5-FU的前药，5-FU是一种抗代谢物，在体内已被证明与TMZ在治疗神经内分泌肿瘤中具有协同作用。[65]在144例晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的大型临床试验中，接受CAPTEM的患者mPFS持续时间为22.7个月，而单独接受TMZ的患者mPFS持续时间为14.4个月。在一个由4名促肾上腺皮质激素细胞PCs患者组成的病例系列中，2名患者病情完全消退，1名患者病情稳定。CAPTEM之后的四年半。然而，其他可用的病例报告显示了更多不同的反应;最终，需要前瞻性试验来阐明CAPTEM在PC患者中是否优于TMZ单药治疗。在TMZ无反应的情况下，病例报告显示了不同程度的挽救方案的成功，包括依托泊苷与顺铂/卡铂。在一例14岁时被诊断为促肾上腺皮质激素垂体癌的患者中，卡铂和5-氟尿嘧啶治疗延长了生存期;注意到患者在最初诊断后仍处于疾病缓解期超过十年。

靶向治疗

随着我们对血管生成生长因子和PI3KAkt//mTOR通路在恶性内分泌肿瘤发生中的作用的理解不断加深，靶向治疗已成为改善APT和PC临床预后的替代策略。

与非进袭性腺瘤相比，进袭性腺瘤和PC中VEGF的表达均上调，提示贝伐单抗靶向VEGF或舒尼替尼或索拉非尼靶向VEGF受体的作用。一份病例报告显示，在TMZ失效后的26个月内，使用贝伐单抗没有疾病进展，另一份报告显示，贝伐单抗与TMZ联合使用后，疾病稳定了5年。在检查点抑制剂(CPI)治疗的疾病进展后接受贝伐单抗治疗的患者带来8个月的无进展生存期(PFS)。靶向表皮生长因子的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)已被批准用于转移性HER2乳腺癌;在最近的一项治疗耐药泌乳素瘤的2期前瞻性试验中也进行了测试，并对3例局部侵袭性APT有效，但对伴有颅脊髓转移的泌乳素瘤患者无效。与抗VEGF和表皮生长因子治疗相比，迄今为止，通过使用依维莫司靶向mTOR，在单独使用或与激素治疗联合使用时，在PC中没有效果。尽管目前还没有具体的证据来验证这一假设，但这些和其他靶向治疗在精心挑选的具有更多激活突变的患者中更有效，这似乎是合理的。虽然目前关于在PC和APTs患者中使用靶向治疗的证据有限，但有一些初步证据表明，使用靶向治疗和细胞毒性治疗的组合方法对一部分患者有效。

免疫治疗

免疫肿瘤微环境涉及许多不同组织成分之间复杂的相互作用，包括浸润的免疫细胞、肿瘤细胞、常驻的组织细胞(如成纤维细胞和内皮细胞)以及细胞外基质。通过这些复杂的相互作用，肿瘤细胞通过几种机制逃避免疫应答，包括共抑制性细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性死亡配体1和2(分别为PD-L1和PD-L2)通路的上调，这些通路在不同垂体瘤亚型中以不同程度存在。最近一项对60例垂体瘤样本的分析表明，在更多的APTs中，PD-L2和CD80/CD86(能够与CTLA-4相互作用的共受体)的表达增加。此外，垂体炎和垂体功能减退是公认的不良事件，主要见于接受CTLA-4阻断治疗的患者。鉴于这些发现，在APT和PC中使用免疫疗法是有机制基础的。

最近一项PD-L1受体阻滞剂帕博利珠单抗治疗罕见肿瘤的2期试验纳入了4例PC患者。1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者在接受TMZ、CAPTEM和多轮靶向放疗后出现疾病进展。然而，帕博利珠单抗治疗后，患者的颅内和转移性疾病消退，并在治疗开始后持续了42个月。有趣的是，我们观察到该患者具有包括MSH2和MSH6突变的超突变表型。另一名接受立体定向放射外科和TMZ治疗后出现疾病进展的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者也显示出部分缓解，到研究结束时无进展生存期为12个月。另外2例患者，1例为无症状性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，1例为泌乳素细胞垂体癌，对帕博利珠单抗没有反应。

除了帕博利珠单抗单药治疗之外，5份个体病例报告也指出了双重免疫检查点阻断治疗在PC治疗中的成功。在接受纳武利尤单抗(抗PD -1)和伊匹单抗(抗CTLA-4)治疗的1例功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌肝转移患者中，5个周期的治疗使主要肝转移减少了92%，颅内复发减少了59%，在纳武利尤单抗维持治疗研究结束后6个月，疾病稳定。在1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中，伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后1年观察到疾病稳定，而另外2例患者报告使用该方案后疾病稳定了8个月。最近，一名接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗的泌乳素细胞癌患者在开始治疗24个月后达到了完全、持续缓解。据我们所知，这是迄今为止报道的唯一一个影像学和内分泌学完全缓解的病例。显然，虽然有一部分患者对CPI治疗有应答，但仍需要更大规模的前瞻性试验来进一步阐明这些药物的作用。正在进行中的研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02834013和NCT04042753)正在测试伊匹木单抗和纳武利尤单抗对APT和PC患者的疗效。在垂体癌患者中进行的关键免疫治疗试验的结果总结见表1。

最近一项专门针对APTs和PCs使用免疫疗法的系统综述指出，在观察到的病例中，有几个重要趋势，包括促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的治疗反应略好于泌乳素细胞垂体癌。这可能是由于功能性促肾上腺皮质激素肿瘤中浸润的CD8+ T细胞数量高于泌乳素肿瘤和其他肿瘤亚型。虽然提出的这种机制是合理的，但仍然需要确定用于预测CPI在其他实体肿瘤(如肿瘤突变负荷[TMB]、微卫星不稳定性、PD-L1和肿瘤浸润T细胞增加)中的治疗反应的生物标志物是否也可预测APTs和PC的治疗反应。

特别是，TMB(定义为肿瘤基因组的每个编码区体细胞突变的数量)已经成为一种新兴的临床生物标志物;假设，高TMB的肿瘤有更多的新抗原，这可以帮助天然免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞。TMB可能与PC有特别的相关性，因为使用TMZ后经常发生高频率的超突变，而且这种超突变通常预示着不良预后。然而，高TMB与免疫治疗反应的相关性已被证明具有肿瘤特异性，例如在黑色素瘤和肺中显示出良好的预后价值，但在胶质瘤中则没有。鉴于已证实的肿瘤特异性相关性，未来的研究必须确定高TMB是否可作为免疫检查点抑制剂(ICI)治疗应答的有用预测因素。基于最近在法国进行的一项回顾性观察性队列研究，该研究包括15例接受ICI治疗的PC和APTs, 4例PDL-1染色阴性的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，以及4例PDL-1染色阴性的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。1% CD8+ T细胞浸润显示部分缓解。这一结果表明，缺乏这些典型的预后良好标志物并不妨碍免疫治疗的应答。然而，目前还没有对高TMB和微卫星不稳定性进行专门研究。

表1对垂体癌患者的免疫疗法研究

肽受体放射性核素治疗

垂体肿瘤组织型已被证明广泛且异质性地表达各种生长抑素受体(SSTR)亚型，例如，生长激素细胞主要表达SSTR2和SSTR5，泌乳素细胞主要表达SST1和SST5。肽受体放射性核素治疗(PRRT)技术使用放射性标记的肽，包括生长抑素类似物，如177Lu DOTA-TATE，靶向SSTR受体并选择性地传递细胞毒性剂量的辐射。

PRRT在APTs和PCs中得到了有限的评估。在医学文献中发表的13例APT患者PRRT患者中，4例出现了临床反应，定义为肿瘤体积生长停止或缩小，临床体征和症状改善，或生化改善。根据我们的经验，一名转移性泌乳素瘤患者在单疗程PRRT后进展。迄今为止，有三个报道PC患者PRRT治疗成功。一名患者在开始治疗后病情稳定了4年多，另一名患者在影像学上保持稳定，在治疗诱导后40个月，一些脑膜柔脑膜结节完全缓解。最近的一份病例报告显示，在ipilumumab和nivolumab后给予四剂量的Lu DOTA-TATE，一名高度耐药的促肾上腺皮质激素细胞PC患者的临床稳定性持续了一年多，这表明PRRT和CPI之间存在协同反应。PRRT的一个值得注意的潜在优势是，它最终能够通过使用定量正电子发射断层扫描(PET)衍生的SSTR成像参数，有效区分临床应答者和无应答者。在PET/CT扫描中使用各种放射标记的生长抑素类似物的治疗前最大标准化摄取值(SUVmax)已被证明与PRRT反应密切相关，并可预测PRRT，在一些研究中敏感性或特异性超过95%。

相反，PRRT的局限性在于其毒性，骨髓抑制和肾毒性是主要的剂量限制性副作用，对于已经接受细胞毒性化疗的PC患者尤其值得关注。在一项更大规模的回顾性分析中，807例因神经内分泌肿瘤接受PRRT治疗的患者中，2.5%的患者出现骨髓增生异常综合征;33%的患者也出现了一定程度的肾毒性，尽管只有1%的患者出现了严重的肾毒性(3-4级)。

值得注意的是，目前有一项关于PRRT在SSTR+神经内分泌肿瘤患者中使用的2期临床试验，该试验将帮助临床医生进一步确定PRRT在PC患者中的疗效。

结论

PC是一种罕见的神经内分泌恶性肿瘤，由于没有明确的标准治疗方法，治疗仍然具有挑战性。治疗建议在很大程度上是由小型前瞻性和回顾性病例系列驱动的。大多数患者接受切除、局灶放疗和药物治疗，目的是减少激素分泌过多及其临床表现(生化治疗)，缩小肿瘤大小以改善肿块效应和相关神经系统症状(化疗)，纠正激素缺乏。TMZ仍是治疗PC的一线化疗方案，对上述标准治疗具有难治性。其他组合方法，如CAPTEM和针对VEGF和CPI的治疗，似乎提供了最大的改善结果的潜力。在PC中进行临床试验非常困难，因为这种疾病非常罕见，而且所有患者都无法进入专门的中心。因此，需要大规模的多中心临床试验才能对这种孤儿病进行有意义的研究。重要的是，未来的研究应侧重于建立一个全国性的肿瘤库和数据库，以扩大我们对APTs和PC的分子发病机制和对不同治疗方式的耐药性的理解。