《Neurosurgery Clinics of North America》杂志2023年7月[Jul;34(3):437-446.]刊载美国University of North Carolina的Dominique Higgins , Ashish H Shah , Ricardo J Komotar , 等撰写的综述《不典型和间变性脑膜瘤的治疗。Management of Atypical and Anaplastic Meningiomas》（doi: 10.1016/j.nec.2023.02.011.）。

脑膜瘤是起源于中枢神经系统的最常见的原发性肿瘤，虽然这些肿瘤大多数是良性的，但有一小部分表现出进袭性特征，具有高复发率、多形性组织学和对标准治疗的总体抵抗性。恶性脑膜瘤的标准初始治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行局部放疗。尚不清楚化疗在这些进袭性脑膜瘤复发过程中的作用。恶性脑膜瘤预后差，复发率高。文章概述了不典型和间变性“恶性”脑膜瘤、它们的治疗以及正在进行的寻找更有效治疗方法的研究。

要点

●不典型和间变性脑膜瘤总体发病率较低;然而，这些肿瘤仍具有进袭性且难以控制。

●尽管恶性脑膜瘤接受了积极的治疗，但据报道平均5年生存率仍在30%-60%。

●手术全切除肿瘤仍然是获得总生存的最佳一线治疗方法;然而，对于大多数患者，还建议进行辅助放疗。

●预测总生存率的因素包括肿瘤大小、年龄、部位、组织病理学结果等

●最近的甲基化和突变状态，对脑膜瘤生长的生物学基础的新认识确定了几种令人兴奋的靶向治疗干预措施，这些干预措施显示出改善当前药物治疗方案的希望。

引言

虽然脑膜瘤通常被认为是良性病变，但有一小部分表现出更强的进袭性行为。虽然难以评估其发病率，但最近的数据支持1.5%的脑膜瘤并非良性。这些进袭性脑膜瘤可以是新发的，也可以是较低级别肿瘤的复发。事实上，约20%- 35%的良性脑膜瘤以不典型(世界卫生组织[WHO]II级)的形式复发，1%- 3%为间变性(WHOIII级)。虽然良性脑膜瘤的复发率较低(约10%)，但不典型和间变性脑膜瘤的进袭性在特征上更强，其复发风险分别为29% - 52%和50%- 94%。良性脑膜瘤似乎与雌激素水平相关，在女性中更常见，而不典型和间变性脑膜瘤在男性中更常见。他们似乎对大脑凸面也有更大的偏好。随着WHO分级的每次更新，不典型和间变性脑膜瘤的定义也在不断变化，符合诊断标准的肿瘤百分比也随之增加。

手术仍然是治疗由先前影像学检查生长或产生症状的脑膜瘤的主要方法。通常，神经外科医师的目标是Simpson 1级切除术(全切除术[GTR]，切除硬脑膜尾部和覆盖受侵袭的颅骨)。如果无法实现全切除，临床医师可以选择次全切除(STR)和辅助放疗(RT)。辅助放疗的决定是基于切除程度和肿瘤的组织病理学特征，通常在不典型和间变性脑膜瘤病例中添加。遗憾的是，当这一标准初始治疗对患者无效时，目前的治疗可选择的治疗方案非常有限，这些患者的致死致残率显著增加，原因是进袭性生长导致的神经功能恶化、肿瘤对神经结构的压迫和瘤周水肿。

近年来，随着生物技术的快速发展，人们对脑膜瘤在分子水平上的认识有了很大的提高，尤其是在肿瘤基因改变和甲基化改变方面。因此，人们对靶向治疗产生了兴趣，目的是治疗传统治疗失败的进袭性脑膜瘤。其中许多研究的结果发人深省，但依维莫司和贝伐珠单抗等药物也显示出一些前景。目前有几项临床试验正在进行中，人们希望这将很快增加对抗这一具有复原力的疾病的装备。

患者评估概述

不典型和间变性脑膜瘤的临床表现与良性脑膜瘤相似，在获得组织之前很少有提示其进袭性的线索。常见症状包括头痛、癫痫发作和与肿瘤部位相关的局灶性神经功能缺损。随着诊断性影像学应用的增加，许多肿瘤也被偶然诊断出来。雌激素在高级别脑膜瘤的发病机制中似乎不像在良性脑膜瘤中那样起作用。事实上，与良性脑膜瘤(在女性中发病率高得多)相反，不典型和间变性脑膜瘤在男性中增加了两倍。与不典型和间变性脑膜瘤一致相关的一个因素是电离辐射，特别是在年轻患者中。有几份报告表明，患者因各种肿瘤接受了颅脑照射，之后发展为高级别辐射诱发的脑膜瘤迄今为止，脑膜瘤的恶性尚无可靠的影像学指标。MRI上的几个特征，包括瘤周水肿增加、不均匀外观、弥散加权成像上的高信号和脑-脑膜瘤界面的特征性液体衰减反转恢复表现，已被发现具有一定的预测价值，但所有这些特征也见于良性脑膜瘤(图1)。小型研究中使用了磁共振波谱，显示非良性脑膜瘤的脂质和乳酸峰增加。但我们需要开展更多工作来验证这一点，并评估该方法在临床实践中的作用。PET显像，特别是基于生长抑素类似物的DOTATE-PET，也已被证明在诊断复发性脑膜瘤方面具有效用，并且越来越多地用于指导治疗。

图1。一例不典型右额叶脑膜瘤患者手术前后的轴位MRI表现(A) MRI T2快速自旋回波液体衰减反转恢复显示明显的瘤周水肿。(B)弥散序列明显高信号，常见于高级别脑膜瘤。(C) T1快速扰相梯度回波增强显示脑膜瘤轮廓不规则，强化不均匀，符合高级别脑膜瘤。(D)肿瘤全切除后的术后MRI, T1序列增强。

肿瘤的位置已被证明与患者的复发机会和异型性相关。一组研究发现，非颅底部位的患者发生II/III级病变的风险增加了2倍。此外，在不典型脑膜瘤中，颅底部位与较长的无进展生存期相关。然而，发现的许多与各种脑膜瘤亚型相关的转录标志物与部位相关，而无不良预后。

虽然库欣在20世纪30年代就认识到脑膜瘤的恶性潜能，但直到2000年才有统一的分级系统被广泛接受。20世纪90年代，梅奥医学中心(Mayo Clinic)研究小组基于对其大型系列研究的分析，提出了一套不典型和间变性脑膜瘤的标准，该标准表明，在无明显间变性的情况下，脑侵袭是复发风险的一个非常重要的预测因素，即使在其他组织学表现为良性的肿瘤中也是如此。这促使将脑侵袭纳入不典型脑膜瘤的标准之一，并显著增加了目前被归类为不典型脑膜瘤的肿瘤数量。基于这些发现，WHO采用了2007年不典型和间变性脑膜瘤的统一分级标准，见表1。对2000年至2007年间符合这一标准的患者系列所做的分析表明，不典型和间变性脑膜瘤的组织化学特征与WHOI级脑膜瘤相似。上皮细胞膜抗原(EMA)、波形蛋白(vimentin)阳性，S-100蛋白阴性或弱阳性。组织学上，间变似乎是早期死亡的最重要的危险因素。在之前提到的梅奥医学中心(Mayo Clinic)病例系列中，间变性脑膜瘤的中位生存期仅为1.5年。在有脑侵袭但无间变的肿瘤中，形态良性的肿瘤的中位生存期为14.9年，形态不典型的肿瘤的中位生存期为10.4年。这一差异未达到统计学显著性。一些报告也发现，高MIB-1标记指数与复发相关，但梅奥研究小组最初的结论是，MIB-1标记主要用于交界性病例的分级。Ki-67增殖指数也有助于预测不典型和间变性脑膜瘤患者的肿瘤复发和总生存期。

进袭性脑膜瘤患者生存和复发的另一个预测因素是年龄。CTBRUS数据提示年龄对诊断为恶性脑膜瘤后对生存率的影响最大，24 - 44岁患者的10年生存率为84.4%，如果大于75岁，则为33.5%。就诊时较大的肿瘤体积也预示着较差的生存率，主要是因为肿瘤能够包裹神经血管结构。间变性脑膜瘤的总体治疗仍然很差，据报道平均5年生存率为30%- 60%。

2021年发布的WHO CNS5分级标准继续以这些发现为基础，重点关注与不典型和间变性相关的分子标志物。不典型脑膜瘤的标准基本保持不变，除了存在脑侵袭外，脊索样和透明细胞的组织学亚型与2级相关(见表1)。我们发现透明细胞亚型与SMARCE1突变高度相关(通过免疫染色中细胞核表达缺失和转录表达降低确定)。然而，间变性脑膜瘤不再单独基于组织学(乳头状和横纹肌样)进行分类。即使在没有组织学标准的情况下，TERT启动子突变或CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤是自动被归类为3级。BAP1突变与横纹肌样亚型相关，但不能自动触发间变性亚型诊断。未来脑膜瘤分类的迭代可能会考虑更广泛的分子变化，如甲基化和染色体丢失。有人提出了考虑这些因素的综合分级系统。例如，Nassiri及其同事20根据与临床结局相关的DNA、RNA和甲基化组分析确定了4种分子亚型(免疫原性、良性NF2野生型、高代谢型和增殖型)。

表1不典型和间变性脑膜瘤的WHO CNS5分类。

手术治疗方案

手术是所有类型脑膜瘤的主要治疗方法，可以明确组织病理学诊断和可能的治愈。不典型和间变性脑膜瘤的手术目标和技术与良性脑膜瘤基本相同。在安全可行的情况下，完全切除病变，周围留有健康硬脑膜的边缘，或SimpsonI级切除。任何受累的骨头都应钻孔取出。不典型和间变性脑膜瘤常与下层皮质粘连，使完整切除更具挑战性。切除程度似乎是最重要的可改变的远期结局预测因素，数项研究显示GTR明显获益。一般而言，脑膜瘤通常富含血管。因此，对于术前影像学显示血供丰富的大肿瘤，尤其是在认为肿瘤的血供不能在手术早期得到控制时，栓塞有时有助于切除肿瘤。这通常使用液体栓塞剂，如Onyx，但也使用其他方法和剂。然而，栓塞也有其自身的风险，如对脑血管系统的血管内操作，以及游离栓塞剂无意中阻塞健康分支。因此，重要的是要记住，只有在认为栓塞和切除栓塞的联合风险小于直接切除肿瘤的情况下，栓塞才值得。

与良性脑膜瘤一样，不典型和间变性脑膜瘤通常可以切除，严重并发症的风险低。然而，在容量大的中心进行脑膜瘤手术时，在保持最大安全切除理念的情况下，致死致残率显著较低。我们对45例不典型脑膜瘤进行了62次手术，其中8例出现术后并发症这些并发症中只有一例与再次手术有关。术后切口感染5例，术后血肿1例，深静脉血栓形成1例，脑脊液鼻漏1例最近在一项大型脑膜瘤系列研究中研究了静脉血栓栓塞并发症的具体风险，其中20%为不典型或间变性。他们报告7%的患者发生了静脉血栓栓塞事件，并确定体重和术后制动为主要危险因素。组织学分级对血栓栓塞并发症的发生率无影响。

许多中心常规使用围手术期抗惊厥药，因为术后期癫痫发作可能对患者产生潜在的破坏性影响。然而，在一项包含19项研究和698例脑膜瘤(大多数为良性)患者的荟萃分析中，脑膜瘤常规使用抗惊厥药未能证明对预防术后早期和晚期癫痫发作有益。但对于术前出现癫痫发作或在随访期间出现癫痫发作的患者，通常需要长期抗癫痫治疗。在我们机构，我们将左乙拉西坦作为一线治疗，并安排癫痫医师进行随访，进行长期医疗。

近距离放射疗法（BRACHYTHERAPY）

放射性粒子植入已尝试用于复发性不典型和间变性脑膜瘤患者。在一项研究中，植入后的中位生存期为8年。然而，27%的患者发生了需要手术干预的伤口破裂，另有27%发生了放射性坏死，其中一半需要再次手术。尽管如此，近距离放疗在不能进行放射外科手术的情况下为肿瘤提供了一种治疗选择。

放射治疗方案

对不典型脑膜瘤使用放射治疗的决定仍有争议，因为目前尚无明确的辅助治疗指南。首先，决定对这些患者进行放疗主要取决于肿瘤的切除程度。几项研究表明，对于接受STR或活检的患者，辅助放疗可改善无进展生存期。一般来说，神经外科社区接受不典型和间变性脑膜瘤STR后的辅助分割外放疗或立体定向放射外科，因为单独手术后的复发率高(IC级推荐)。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)现行指南建议，对于可及的肿瘤，应单独进行全切除术，对于不完全切除或复发的不典型和WHO I级脑膜瘤，应保留辅助放疗。然而，由于即使在全切除术后，仍有高达30%的不典型脑膜瘤病例出现疾病复发风险增加，因此最近对这些病变的治疗模式已经令人满意。

不典型脑膜瘤全切除术后放疗与5年局部控制改善相关。在我们小组最近的一项系统综述中，与全切组相比，全切除+放疗组患者的5年局部控制率提高了11% (p= 0.057) 36此外，辅助放疗的复发率也显著提高，从34%提高到15% (p= 0.005)。然而，在复发后接受辅助放疗和挽救性放疗的患者中，总生存期并没有改善。表2显示了接受GTR和GTR + RT治疗的不典型脑膜瘤的局部复发率。通常情况下，外照射RT的放疗剂量为54- 60 Gy，分割时间为6周，但立体定向放射外科也可能有效，这取决于病变的大小和位置。最近一项评估间变性脑膜瘤放疗的研究建议在所有手术切除后放疗。本组63例先手术后放疗。2、5、10年总生存率分别为82%、61%、40%，无进展生存率分别为80%、57%、40%。在近50%的复发患者中，再次手术有显著的生存获益。必须在更新分级标准的背景下重新审查这些数据。

表2初始接受全切除或全切除联合放疗的不典型脑膜瘤的复发率。

药物治疗方案

对于具有进袭性病理特征的难治性不典型和间变性脑膜瘤，偶尔需要药物治疗。几项研究免疫治疗和激素药物益处的临床试验结果显示益处甚微。由于之前的化疗药物(包括羟基脲)失败，人们开始寻找靶向治疗。研究发现，一些类型的脑膜瘤高表达某些分子靶点，包括血小板源性生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子-β。虽然关于表皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体的临床试验结果不理想，但其他靶点，如血管内皮细胞生长因子，已经显示出一些早期的前景。在我们小组最近的一篇综述中，基于对三个独立患者组的系统综述，使用贝伐珠单抗治疗难治性脑膜瘤使无进展生存期达到18个月(n =44)。贝伐单抗静脉给药/治疗的剂量在5 - 10 mg/kg之间。

在激素过多时期，激素对脑膜瘤生长的影响已得到充分证实。内分泌标志物(孕酮和雌激素)的免疫组化与肿瘤进展之间的相关性促使人们寻找激素药物治疗。然而，雌激素调节剂对脑膜瘤几乎没有疗效，这是由于其低表达率。在最近一项针对难治性脑膜瘤的研究中，三苯氧胺仅在19例患者中的3例显示出微小反应。然而，孕激素受体似乎在脑膜瘤的细胞表面更丰富;因此，我们开始寻找潜在的抑制剂。使用米非司酮(RU486)(一种抗孕酮药物)进行的早期研究显示，在约30%的患者中获得了影像学消退的一些有前景的早期结果。然而，西南肿瘤学组(Southwest Oncology Group)开展的更大规模研究未能证明，RU486对尽管接受治疗但仍有近90%疾病进展的难治性脑膜瘤有任何显著益处。生长激素受体在脑膜瘤中也几乎普遍存在。因此，潜在的生长激素拮抗剂可能通过调节胰岛素样生长因子-1来抑制肿瘤生长。使用生长抑素或类似的激素疗法治疗后已显示出一些部分治疗效果。

治疗耐药抵抗性/并发症

对于接受放疗的疾病进展或残留病变患者，临床医师必须通过评估潜在的假性进展或放射性坏死来监测疗效。脑膜瘤在放射治疗后可能发生变化，这取决于放射治疗的类型和时间。放疗后脑膜瘤的肿瘤肿胀和可疑假性进展通常在最初6个月内对皮质类固醇有效。放疗后6个月的病变进展引起了放射性坏死或真正的肿瘤进展的怀疑。对于可疑肿瘤进展或放射性坏死的患者，应连续监测影像学改变或症状恶化。手术和放疗难治性脑膜瘤患者仍然难以治疗。对于复发性WHOII/III级脑膜瘤，6个月时的无进展生存率仅为29%，治疗流程变得更加复杂。对于可耐受此类干预的患者，再次手术切除仍然是最佳选择。如果患者在肿瘤复发后接受近全切除并随后接受RT，则观察到患者获益优于在肿瘤复发后接受GTR并随后接受RT。这提示，在这些复发进袭性脑膜瘤中，尝试实现GTR有时可能与风险增加相关。因此，最好的理念是在第一次和第二次手术中最大限度地安全切除。图2提供了不典型/间变性脑膜瘤的建议治疗/管理方案。

图2。不典型和间变性脑膜瘤的管理模式。EBRT，外照射放疗;SRS，立体定向放射外科。

试验性疗法

某些难治性脑膜瘤患者可能是试验性疗法的候选者。激光间质治疗依靠基于立体定向导航的导管系统对靶病变进行热消融。对于多发性脑膜瘤患者、适合手术治疗的患者或手术无法触及的病变，激光间质治疗可能是细胞减灭术的替代方案。包括交变电场在内的其他非药物治疗方案也可能是高进袭性脑膜瘤的理论选择。交变电场（Alternating electric fields）通过校准到肿瘤位置的外部装置，在细胞分裂后期干扰细胞有丝分裂。对于具有高增殖指数的复发性进袭性脑膜瘤，另一种潜在的治疗方法是肿瘤电场治疗，最近作为一项临床试验进行了研究，结果尚未得出(NCT01892397)。最后，我们仍在分离出其他肿瘤标志物，如PDL1的增加，PDL1已被证明可增加侵袭性脑膜瘤的表达，这可能促使我们使用检查点抑制剂53这些分子靶点目前正在作为临床试验的潜在靶点进行研究。

结果评估和长期建议

不典型/间变性脑膜瘤治疗后，必须密切监测疾病进展。RANO标准通过测量治疗后的最大横截面积和临床结果来帮助监测治疗反应。疗效分为完全(病灶消失)、部分(>50%影像学改变)、稳定(<50%影像学反应)或进展(大小增加25%)。虽然RANO标准明确适用于胶质瘤，但使用RANO标准评估脑膜瘤的反应也可能有助于指导治疗方案。根据病理学、增殖性指数、切除程度和症状学，可能需要每3 -6个月进行一次系列对比增强MRI仔细监测。

总结

不典型和间变性脑膜瘤只占脑膜瘤的一小部分，分类标准不断发展。然而，这些高级别肿瘤仍然具有进袭性，且难以治疗。手术仍然是不典型和间变性脑膜瘤的首选治疗方法，但复发仍然较为复杂和难以治疗。过去几十年，手术、放疗和药物治疗的进展使总生存期略有改善，但我们仍需要更多前瞻性数据。在对进袭性脑膜瘤不断研究的基础上，新的微创技术和创新性的靶向治疗干预措施的发展带来了越来越多有前景的临床试验。

临床医疗要点

●在可行和安全的情况下，不典型和恶性脑膜瘤的全切除被强烈推荐作为这些肿瘤的一线治疗。

●推荐对所有次全切除的II级和III级脑膜瘤进行辅助放疗或放射外科治疗。

●多中心临床试验正在研究全切除后不典型脑膜瘤的辅助放疗。