日本东京庆应义塾大学神经外科的Ryota Tamura等分析与毛细胞型星形细胞瘤病理分类和生物学行为相关的分子、临床和组织学预后因素，结果发表在2023年3月的《Brain Tumor Pathology》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Tamura R, et al. Brain Tumor Pathol. 2023 Apr;40(2):109-123. doi: 10.1007/s10014-023-00453-w. Epub 2023 Mar 9.】
毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytomas，PA）是WHO I级脑肿瘤，年轻人多见；好发于小脑，其次是大脑、下丘脑、脊髓和脑干。PA分为3型；普通型、临床侵袭型和组织间变型；间变型预后最差。预测PA预后因素，包括年龄、切除程度、放疗、p53阳性、有丝分裂性高和PI3K/AKT通路激活。然而，PA的分子机制尚未完全明确。日本东京庆应义塾大学神经外科的Ryota Tamura等分析与毛细胞型星形细胞瘤病理分类和生物学行为相关的分子、临床和组织学预后因素，结果发表在2023年3月的《Brain Tumor Pathology》在线。
2014年至2017年期间在庆应义塾大学医院神经外科和骨科治疗的PA患者，肿瘤按其原发部位分为小脑、下丘脑和导水管、幕上、脑干和脊髓（图1）。研究者查阅病历确定肿瘤切除范围。肿瘤苏木精-伊红染色的病理学检查结果：细胞异型性（1：轻度；2：中度和3：显著），核异型性（1：轻度；2：中度和3：显著）、有丝分裂（0：不存在和1：存在）、内皮细胞增殖（0：无和1：有）和坏死（0：无和1：有）（图2）。未分化PA定义为具有高有丝分裂活性、深染增大的细胞核和多核巨细胞。临床侵袭型PA定义为充分治疗后仍有进展或术后一年内需要再次手术，但缺乏间变型组织学特征。通过免疫组织化学检测Ki-67、血管内皮生长因子（vas-cular endothelial growth factor，VEGF）、VEGF受体1、VEGF受体2、巢蛋白、程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、CD3、CD8、p53、ATRX、H3K27M和BRAF V600E的表达水平。从石蜡包埋组织的4μm切片中，提取代表性区域的DNA并进行比较基因组杂交。使用Applied Biosystems 3730xlDNA分析仪进行测序。使用FISH探针检测来自人类基因组克隆文库的KIAA1549-BRAF融合、19p13和19q13。通过RT-PCR分析CDKN2A/B纯合子缺失以及是否存在9p缺失。
图1. 38例PA的一般特征。A. 14例位于小脑、7例位于脊髓、8例位于下丘脑、6例幕上、3例脑干和1例导水管。B. 所有患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。C. 根据位置分类PFS的Kaplan-Meier曲线。
图2. PA组织病理学分析。A. 评分系统：细胞异型性；核异型性；有丝分裂；内皮细胞增殖和坏死。B. 低分病例显示低细胞异型性的双极性细胞组成。高分病例显示高有丝分裂活性、细胞核增大和内皮细胞增殖。C. 各位置和亚群组织病理学评分的平均值和标准误条形图。D. 各位置和各亚群Ki-67阳性细胞比例的平均值和标准误条形图。
该研究纳入38例PA患者，其中14例为15岁以下的儿童PA；位于小脑14例、脊髓7例、下丘脑7例、幕上6例、脑干3例和导水管1例。1型神经纤维瘤病分别存在于1例下视丘、1例导水管和1例脊髓的PA中。中位随访时间为7年，15例出现进展；其中11例在手术切除后进展，4例在手术切除伴放化疗后进展。3例诊断为临床侵袭型，分别位于桥脑背侧、脊髓和导水管。3例患者死亡，中位PFS为72个月。成人PA和儿童PA的PFS没有显著差异（P=0.77），而脑干和脊髓PA比其它部位PA的PFS明显短（脑干：P=0.00076，脊髓：P=0.021）。小脑、幕上、脑干、脊髓、下丘脑和导水管PA的切除程度有显著差异（P=0.072）。回顾所有肿瘤的病理切片确认PA的诊断，组织学高分和低分的典型病例见图2B。大多数小脑和下丘脑PA表现为轻度核异型性，未观察到有丝分裂、内皮细胞增殖或坏死，而幕上、脑干和脊髓PA可见中度至显著核异型性、有丝分裂和内皮细胞增殖。仅1例幕上PA发现坏死。幕上、脑干或脊髓PA的组织学评分显著高于小脑PA（脑干，P＜0.01；幕上，P＜0.01；脊髓，P＜0.05）。3例诊断为间变型PA，其中延髓PA为7分，中脑为9分和枕叶为9分。无论是组织学高分（≥5）还是间变型PA与PFS短无关（P=0.41和P=0.68）。脑干PA的Ki-67指数显著高于其它部位（P＜0.01），然而Ki-67指数≥3%和指数＜3%病例的PFS没有显著差异（P=0.37）。IDH1/2、FGFR1、PIK3CA、ATRX、KIAA1549-BRAF融合和BRAF-V600E突变在所有病例中均为阴性。38例中，20例（53%）显示KIAA1549-BRAF融合，包括11例小脑PA、6例幕上和4例脑干或脊髓PA。小脑PA的阳性率显著高于幕上（P=0.033）。3例间变型以及2例和3例临床侵袭型中，1例KIAA1549-BRAF融合呈阳性。在1例小脑和1例幕上PA中分别观察到BRAF-V600E突变。BRAF基因融合或突变与PFS延长无关（融合，P=0.23；突变，P=0.40；融合或突变，P=0.29）。5例表现为p53阳性染色，所有3例间变型均显示p53阳性。p53阳性染色的病例PFS明显短于p53阴性病例（P=0.048）。分别在1例脑干和1例脊髓PA中测序检测到组蛋白H3.3突变，其中脑干PA显示间变型（中度细胞异型性，并且显示有丝分裂和内皮增殖）。脊髓PA显示为普通型（轻度细胞异型性和KIAA1549-BRAF融合）。16例PA患者VEGF染色阳性，其中2例脑干PA（分别为临床侵袭型和间变型）为强阳性，27例显示VEGF受体1染色阳性，33例显示VEGF受体2染色阳性。所有临床侵袭型和间变型者均显示VEGF受体1/2染色阳性；仅在临床侵袭型和间变型PA中观察到VEGF受体1/2染色阳性。VEGF阳性患者PFS显著短于阴性患者（P=0.045）。VEGF受体1/2表达与PFS无关（P=0.35和P=0.41）。3例脑干PA的VEGF和VEGF受体1/2均呈阳性。多数巢蛋白阳性细胞比率低于10%，而脑干PA巢蛋白阳性细胞比率显著高于其它PA（P＜0.01）。临床侵袭型和延髓背侧间变型PA的Nestin阳性细胞比例≥15%。高Nestin阳性细胞比例（≥10%）患者的PFS明显短于低Nestin阳性细胞比率患者（P=0.0035）。与高级别胶质瘤相比，大多数PA中CD3+/CD8+T细胞密度较低，肿瘤位置与CD3+/CD8+T细胞数量无关，CD3+/CD8+T细胞数量与PFS无关。脑干和幕上PA中PD-1细胞数量显著高于其它PA（P＜0.05），但PD-1表达与PFS无关。幕上和脑干PA的PD-L1阳性率高于小脑PA。3个间变型PA均为PD-L1阳性。PD-L1评分高（≥2）的患者PFS明显短于评分为0和1的患者（P=0.029）。1例脑干间变型PA、1例导水管临床侵袭型PA和3例脊髓PA检测到染色体7q增加；6例脊髓PA检测到19号染色体增加。染色体7q增加和19号染色体增加的PA的PFS显著短于其它PA（P=0.0027和P=0.026）。1例间变型PA中检测到CDKN2A基因9p21染色体缺失。为确定PA的不良预后因素，通过Kaplan-Meier和对数秩和检验进行单变量分析，发现脑干或脊髓、切除范围、术后治疗、巢蛋白阳性细胞比例以及7q/19的增益与PFS较短显著相关。为排除混杂因素进行多变量分析，Nestin阳性细胞比例、染色体畸变和切除程度是预后不良的独立预测因素。
该研究结果表明，某些分子因素与PA侵袭性有关，包括TP53突变、VEGF通路上调、PD-1/PD-L1免疫检查点上调、巢蛋白表达以及7q/19号染色体增加。另一方面，切除程度、术后治疗、位于脑干/脊髓与早期复发有关。具有这些特征的PA可能死于早期肿瘤复发，对其应高度关注。
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