《Revue Neurologique (Paris)》杂志 2023年3月27日在线发表意大利University and City of Health and Science Hospital的A Pellerino , D Garbossa , R Rudà , R Soffietti撰写的《神经科医生在脑转移瘤和癌性脑膜炎的诊断和治疗中的作用。The role of the neurologist in the diagnosis and treatment of brain metastases and carcinomatous meningitis》（doi: 10.1016/j.neurol.2023.03.005.）。

传统上，大多数实体瘤的中枢神经系统转移与仅需要姑息治疗的疾病晚期有关，而迄今为止，在全身性疾病得到控制的患者中，它们越来越多地发展为早期和/或孤立性复发（early and/or solitary relapse）。这篇综述将涵盖脑和柔脑膜转移（brain and leptomeningeal metastases）的现代管理的所有方面，从诊断到不同的治疗方案，无论是局部(手术，立体定向放射外科，全脑放疗与海马回避)或全身。特别强调的是新的靶向药物，允许针对特定的驱动分子改变。这些新的化合物在监测疗效和不良事件方面提出了新的问题，但与历史对照相比，它们越来越多地改善了结果。

1. 简介

中枢神经系统转移是癌症最具挑战性的并发症之一。实体瘤患者寿命较长，因此中枢神经系统转移更为常见，从而证实大脑可能是一个避难所。中枢神经系统转移的日益流行为更好地了解其生物学和治疗带来了紧迫性。未来在临床环境中的进展可能只有在参与医疗模式的不同专业人员之间的严格合作中才会发生。在这方面，神经学家的作用越来越重要，因为它正在从诊断环境中的排他性地位转变为深入参与监测新疗法的疗效，特别是靶向药物，并认识到其特殊的副作用。

2. 脑转移瘤

2.1. 流行病学和临床表现

由于更有效的全身性治疗(尤其是靶向治疗)的出现，以及磁共振成像(MRI)在初始诊断和监测中的应用越来越多，实体癌脑转移瘤(BM)的发病率随着时间的推移急剧上升。总的来说，脑转移留的发病率是原发性恶性脑肿瘤的十倍。肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肾癌患者发生BM转移的风险最高。疾病分期晚、年龄小是脑转移的临床相关因素，部分原发灶的分子亚型表现出不同的脑转移发生率。NSCLC患者报告的发病率为9% - 39%，SCLC患者报告的发病率为18%-24%。在NSCLC患者中，腺癌的发病率高于鳞状细胞癌，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变型患者脑转移的发生率高于EGFR野生型患者(35% - 46% vs 30% - 33%)。此外，其他分子变异，包括ALK、ROS1和MET重排导致较高的BM率。据报道，乳腺癌脑转移的发病率为6% - 11%。人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性肿瘤的发病率最高，其次是三阴性肿瘤，而激素受体(HR)阳性/HER2阴性肿瘤的发病率最低。有趣的是，HER2阳性患者接受了几线有效的特异性抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)全身性治疗后，往往会出现首次和孤立性脑内复发，部分原因是此类药物在辅助治疗阶段无法有效穿过血脑屏障(BBB)并保护大脑。相反，三阴性患者代表的预后较差亚组(也是由于缺乏有效的治疗方法)，往往在与其他全身转移相关的早期脑内复发。黑色素瘤是所有癌症中最容易扩散到脑的肿瘤，脑转移的发生率为6-9%- 18.5%。而在结直肠癌中，BM转移相对少见(0.5 - 2.3%)。后者显示与其他肿瘤类型相比，转移到小脑的频率较高(图1)。在大多数实体癌中，除了NSCLC(尤其是腺癌)之外，初始诊断时BM的发生率较低，NSCLC甚至可以在没有原发病灶的情况下出现BM(所谓的“原发肿瘤不明的BM”)。BM的临床表现为非特异性，包括局灶性神经功能障碍、颅内压增高症状、认知障碍和癫痫发作。约10-20%的脑转移瘤患者出现癫痫发作，高达35%的患者在病程中至少发生过1次癫痫发作。癫痫发作的发生率因原发肿瘤而异，最高的是黑色素瘤(60%以上的患者)和肺癌。

图1 -结直肠癌右侧小脑转移

2.2.用于诊断、监测和筛查的影像学检查

对比增强MRI是诊断的金标准:最近发表了临床试验和常规临床应用的共识建议。典型表现为皮层下边界清楚的单发或多发增强病灶，伴明显的瘤周水肿。随着病变的扩大，可能出现中央坏死区(所谓的“边缘强化病变”)。黑色素瘤、肾脏或卵巢原发灶的BM可能出血，T1加权像出现高信号。

对于既往被诊断为癌症的患者，根据MRI特征出现疑似脑转移的病变应始终提高对脑转移的怀疑，但更一般地，还应根据临床情况，在脑转移与其他肿瘤性和非肿瘤性疾病之间进行鉴别诊断。特别是在老年患者中，胶质母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和脑膜瘤可能存在鉴别诊断问题，而这方面弥散加权成像(DWI)、磁共振波谱(MRS)和灌注MRI可能有帮助，但表现无特异性，不同疾病之间存在明显重叠。对于治疗后长期存活的患者，应考虑第二中枢神经系统恶性肿瘤（second CNS malignancies），特别是胶质母细胞瘤或脑膜瘤。特别是在有免疫抑制治疗史的患者中，细菌性或真菌性脓肿，可能发展为类似BM的环形强化病变:DWI表现(即脓肿内坏死部分弥散受限)可能有助于鉴别。在表现为多个病变的非肿瘤性疾病中，炎症过程(如多发性硬化(尤其是年轻女性)或急性播散性脑脊髓炎和结节病)可能很少成为鉴别诊断。对于既往无癌症史的患者，如果怀疑原发癌有BM，则应在进行活检或切除术前进行全身分期(更多情况下为全身18F -D-葡萄糖(FDG)成像)。

在初始治疗后，需要对脑转移患者进行密切的MRI监测，前两年每2 - 3个月进行一次扫描。在多达30%的患者中，立体定向放射外科治疗(SRS)后的MRI显示了一过性的对比增强体积增加、中央坏死和水肿，这些情况在治疗后6周至3年发生，且无肿瘤进展的证据。即使没有复发的迹象，局灶性异常和强化也可能永远不会完全消失。这种现象被称为“假性进展”(或经组织学证实的放射性坏死)，反映了辐射对血脑屏障的损伤。鉴别肿瘤假性进展和真性进展在最初的扫描上并不容易，可以通过先进的MRI技术和正电子发射断层扫描(PET)来提高，但没有特异性的线索。另一个重要的问题，尤其是在临床试验中，是评估对新型全身性靶向药物的反应:在这方面，鼓励测量病变体积，而不是面积。

对于脑转移风险高的患者，如SCLC、晚期NSCLC和晚期黑色素瘤患者，指南包括脑MRI筛查。对于大多数其他原发疾病，神经影像学检查保留在出现神经系统症状时。关于无症状HER2阳性转移癌患者的脑部MRI筛查，目前仍有一些争议。

2.3. 支持性治疗

支持性治疗包括治疗血管源性水肿、癫痫发作、静脉血栓栓塞和认知障碍。地塞米松是缓解水肿引起的神经系统症状的首选糖皮质激素，因为其盐皮质激素活性低，半衰期相对较长。4 - 8 mg/d剂量(每日1次或2次)适用于中度症状患者。因颅内高压(多见于多发性脑脊髓炎)而有明显症状的患者需要较高的剂量(高达16 mg/ d)。应尽量减少皮质类固醇治疗的时间，以防止远期并发症。

接受免疫治疗的患者应尽可能不使用或只使用最小剂量的类固醇。无症状患者不适用预防性类固醇，但接受可能加重脑水肿的SRS手术的患者可接受短期预防性治疗。

一个临床相关的问题是假性进展/放射性坏死的管理。由于这一并发症的基础是对血脑屏障的重要损害导致血管源性水肿，因此首选糖皮质激素;如果他们被证明不成功，现代的方法是使用小剂量贝伐单抗(每两周5 mg/kg)。少数患者可选择手术切除或激光间质热疗(LITT)。

对于惊厥患者，应首选不经肝系统代谢的药物，以避免与大多数传统细胞毒性药物或小分子TKI发生负相互作用。左乙拉西坦（Levetiracetam）是最常用的一线药物，对于难治性癫痫发作，可加用布洛芬、拉莫三嗪、丙戊酸钠或吡仑帕奈（lacosamide,lamotrigine, valproate, or perampanel）。不建议对无惊厥发作的脑转移患者进行预防治疗;但对于有致痫潜能的局部治疗，如SRS、神经外科手术切除或激光间质治疗(laser interstitial therapy, LITT)，短期抗癫痫药物可能有用。

已有研究提示脑转移患者有发生静脉血栓栓塞的高危因素。抗凝，尤其是低分子肝素，被认为是相对安全的。然而，最近的一项重新评估报告，接受抗凝治疗的脑转移患者的脑出血风险中度增加，尤其是患黑色素瘤或既往颅内出血的患者。

使用药物(如多奈哌齐、哌甲酯或美金刚[donepezil, methylphenidate or   memantine])治疗或预防神经认知症状迄今取得了一定的效果，但新的方法正在研究中。

2.4. 预后指数

识别显著影响脑转移瘤患者预后的因素是至关重要的，以便根据生存概率调整不同的治疗方案。众所周知的阳性预后因素是年龄<65岁，Karnofsky评分≥70，原发肿瘤控制，无颅外转移。基于对接受WBRT患者的大型RTOG数据库中这些因素的分析，Gaspar等(1997)开发了第一种预后评分，确定了中位生存期(7.1-2.1个月)缩短的三个(1、2、3)预后分级。

随后，一种新的预后评分，分级预后评估(GPA)被开发和完善，纳入了具有预后/预测价值的新分子标志物:乳腺癌的分子亚型，NSCLC的EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，以及黑色素瘤的BRAF突变。

2.5. 手术和激光间质疗法

部分患者手术切除可保证神经功能快速改善，减少或停用激素。对于新诊断的BM数目有限(1- 3个)的患者，尤其是病灶直径≥3 cm(有症状或无症状)、病灶表现为坏死或囊变且有脑水肿/占位效应、病灶位于后颅窝伴脑积水、病灶位于有症状功能区的患者，应考虑手术切除。

当全身疾病无或控制，Karnofsky评分≥60分时，建议手术切除，可以延长生存期。当全身性疾病处于活跃状态，但有有效的治疗方案(即具有可药物治疗的分子改变的肿瘤)或原发肿瘤相对放射抵抗(即黑色素瘤、肾癌、结肠癌)时，手术切除是一种选择。

与分块切除相比，整块切除与术后软脑膜扩散的风险降低相关。

关于外科手术，有几个问题需要进一步解决。术后早期MRI可检测到高达20%的患者存在残留肿瘤:因此术后MRI(36小时内)应是强制性的。高达80%的患者可实现脑转移瘤的全切除，但尚不清楚功能区是否需要清醒手术。

术中，5-氨基酮戊酸(5-ALA)诱导的肿瘤组织(高达40%的转移灶)荧光可以提高与正常脑组织边缘的肿瘤细胞检测:提高切除程度的可能性有待前瞻性研究证实。在未来的手术中，应该越来越多地提供用于分子特征鉴定的组织，因为在多达50%的患者中，原发肿瘤和BM之间存在的分子差异。

MRI引导下LITT是一种微创手术技术，对于治疗放射性坏死或复发转移灶，尤其是位于深部的具有良好的应用前景。

2.6. 放射治疗

放射治疗仍是大多数BM患者的主要治疗手段。外照射包括全脑放疗(WBRT)伴或不伴海马回避或SRS。

历史上，WBRT是多发性脑转移例患者的首选治疗方法，对于单发脑转移瘤手术切除或SRS治疗后的患者，WBRT是首选治疗方法。然而，对于后一类患者，与观察或单纯SRS治疗相比，WBRT只能改善局部控制，但不能改善总生存期。相反，WBRT可能对生活质量和认知功能，尤其是记忆产生负面影响(图2)。人们已经研究了减轻WBRT后认知功能下降的新方法(“温和WBRT”)，包括在WBRT期间回避海马(HA-WBRT)，以保留神经干细胞和记忆功能，或者使用神经保护药物(如美金刚)。最近的3期试验NGRCC001报告，与标准WBRT +美金刚相比，HA-WBRT +美金刚6个月时的认知失败风险显著较低。因此，联合或不联合美金刚的HA-WBRT被认为是无海马区/附近病灶的脑转移患者的新标准治疗。然而，对于不能接受手术或放射外科治疗且预期寿命有限(<3个月)的单发或多发脑转移瘤患者，单独姑息治疗(通常为类固醇)所提供的神经症状缓解价值与WBRT相似。立体定向放射治疗(SRT)是一种高度适形的放射治疗方式，对于较大的病灶可采用单次高剂量分割(SRS)或多次中等剂量分割(SRT)。根据近期临床试验的结果，对于局限性颅内转移(1- 4个)，仅采用SRS/SRT作为初始治疗，并在挽救时进行密切的MRI监测和延迟WBRT，已成为广泛采用的策略。在一些机构，特别是在美国和日本，基于观察性研究表明，接受SRS治疗2- 4个病灶的患者与接受SRS治疗5- 10个病灶的患者的结果具有可比性，采用现代设备的SRS，也被应用于>4个BM的患者。

图2 -全脑放疗后的弥漫性脑白质病

由于单纯手术后局部复发风险高，根据一些随机研究的结果，对切除瘤腔进行SRS/SRT越来越多地被采用。然而，术后SRS与不可忽视的放射性脑坏死或柔脑膜复发风险相关。几项试验正在研究术前SRS在降低上述风险并有望改善结局方面的作用。放射性坏死的危险因素可能是接受大剂量脑体积、既往脑部照射、同时使用的全身治疗，包括免疫治疗、肿瘤组织学和固有的放射敏感性。

2.7. 系统治疗/靶向治疗

由于肿瘤细胞固有的低化疗敏感性以及铂类化合物、紫杉烷、依托泊苷等药物不能通过血脑屏障，细胞毒性化疗在实体瘤BM中的活性有限。近年来，在NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤的亚组患者中发现了可采取行动的分子改变，并且这些亚组的许多脑转移瘤患者已被证明对活性更高和跨血脑屏障能力更强的药物敏感。对于EGFR突变的NSCLC患者的BM，第三代EGFR抑制剂奥希替尼(osimertinib)比第一代化合物(吉非替尼，厄洛替尼)[gefinitib, erlotinib]显示出更好的颅内疗效，对复发性肿瘤和T790M耐药的肿瘤也有活性[。第二代ALK靶向药物，如阿来替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和布加替尼(brigatinib)获得了较高的颅内缓解率，第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)可能对第二代化合物治疗进展的患者也有效。在这方面，一份病例报告描述了劳拉替尼挽救性治疗后神经和神经影像学的显著改善。然而，该化合物可能出现CNS不良反应，如情绪、认知和言语障碍以及周围神经病，因此需要仔细监测。使用奥希替尼或阿来替尼作为不需要放疗姑息作用的小体积无症状BM的一线治疗的趋势越来越多，尤其是在临床试验中。HER2阳性和脑转移瘤患者主要受益于HER-2导向疗法，包括单克隆抗体(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)或小TKI(如拉帕替尼、来那替尼或最近的妥卡替尼[tucatinib])(联合卡培他滨或单克隆抗体)。抗体药物偶联物TDM1对HER2+BM显示出一定的活性;然而，最近报道的活性最高的是另一种抗体药物偶联物曲妥珠单抗[Trastuzumab- deruxtecan]。总体而言，积极未治疗和局部治疗后稳定的脑转移瘤患者均可获得缓解，但放疗后病灶进展的缓解概率较低。目前正在研究的一个有趣问题是HER2靶向药物对HER2低表达或零（null）表达患者的潜在疗效。三阴性和脑转移瘤患者的选择非常有限。在PDL-1阳性肿瘤患者中，抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）和免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）免疫疗法(联合白蛋白结合型紫杉醇或细胞毒性化疗)似乎很有前景。

此外，HR阳性/ HER-2阴性的脑转移瘤患者也有疗效有限的选择，如CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗。对于BRCA基因突变伴脑转移瘤的患者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂表现出一定的颅内疗效。最终，针对三阴性或HR阳性/ HER2阴性患者开发新药(单独或联合)是关键。靶向治疗和免疫治疗彻底改变了黑色素瘤合并脑转移瘤患者的治疗和预后。携带BRAF突变(40% - 50%)的有症状BM患者可能对BRAF和MEK抑制剂(后者用于靶向耐药突变)联合治疗迅速产生应答，如达芙贝尼联合曲美替尼[dafrabenib plus trametinib]。然而，大多数患者的缓解持续时间相当短，其他联合治疗(恩可非尼+比美替尼或维莫非尼+比美替尼[encorafenib plus binimetinib or vemurafenib plus cobimetinib])很有前景，但仍在研究中。对于不需要类固醇的无症状患者，无论是否有BRAF突变，免疫检查点抑制剂(伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗[(ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab])的免疫治疗已被证明具有活性，且缓解持续时间更长。目前，最活跃的免疫治疗方案是伊匹单抗和纳武单抗联合治疗，其次是纳武单抗维持治疗。应该考虑到双药免疫治疗具有显著的免疫介导不良反应风险，包括肌炎、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征和垂体炎。对于有症状且需要激素治疗的BM患者，局部治疗联合免疫治疗是合理的。放疗对肿瘤细胞的损伤可以产生新抗原并进一步刺激免疫反应(即所谓的远隔效应)，而之前的手术可以减少巨大的疾病和对类固醇的需求。相反，对于无症状患者，放疗(尤其是SRS治疗)联合免疫治疗的作用尚不明确，仍有待研究。

3.柔脑膜转移

据报道，约10%的实体癌患者发生柔脑膜转移（LM），但其发病率可能被低估。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是LM的前3位常见病因。70%的LM患者合并进行性全身性疾病，20%的患者在首次复发时出现LM, 10%的患者仅在初次诊断时出现LM。高达50%的乳腺癌患者、82%的肺癌患者和96%的黑色素瘤患者合并脑转移。目前尚不清楚实体癌的分子亚型是否与脑转移（BM）一样具有较高的柔脑膜转移（LM）风险。

通常，当该病完全表现时，神经系统表现为多灶性，包括头痛、恶心、呕吐、精神改变、步态障碍、颅神经麻痹、神经根和脊髓体征以及颈和背部疼痛。

当有实体癌病史的患者出现孤立症状(例如复视或听力减退)时，尤其是当全身性疾病得到控制时，早期诊断可能有问题。增强的脑和脊柱MRI是神经影像学评估的金标准。典型的MRI表现为脑沟、室管膜下区域、小脑小叶或颅神经根的线状强化(图3和图4)，以及强化结节。对于怀疑有脑脊液(CSF)血流阻塞的患者，应考虑进行脑脊液血流检查，因此鞘内化疗有发生严重不良事件的风险。

图3 HR阳性/HER2阴性乳腺癌柔脑膜转移累及小脑叶和天幕上沟。

图4 - BRAF V600E突变型黑色素瘤累及柔脑膜的脑转移瘤。

CSF的非特异性改变，包括开放压升高、蛋白质含量升高和葡萄糖降低，见于约90%的患者。然而，只有在脑脊液中发现恶性细胞才能确定LM的诊断。据报道，多达80%的患者脑脊液细胞学结果为阳性:当第一次脑脊液分析结果为阴性时，第二次检查可能会提高敏感性。在许多患者中，脑脊液中异形细胞的存在使诊断变得困难。鉴定CSF中循环肿瘤细胞的新技术，包括利用上皮细胞黏附分子(EpCAM)或其他肿瘤特异性抗体覆盖的磁性纳米粒子，可能会提高灵敏度[Novel techniques to identify circulating tumor cells in the CSF, including those utilizing epithelial cell adhesion molecules (EpCAM) or other tumor-specific antibody-covered magnetic nanoparticles,may increase the sensitivity]。特别是在诊断和监测的临床试验中，液体活检用于搜索DNA中的特定分子改变，如HER-2、EGFR或BRAF突变，越来越多地被采用。

最终，LM的诊断可以基于脑脊液中恶性细胞的检测，也可以基于癌症患者的提示性临床和神经影像学检查结果。由于大多数患者的预后不超过几个月(3 - 6个月)，在标准方案下，LM的治疗目的是缓解神经系统症状。在这方面，对大肿块(影像学或临床定义)进行放疗可能有用。最近的一项随机试验提示，对于大肿块病变，全脊柱质子治疗优于标准放疗，但这一发现需要大规模的验证性试验。鞘内化疗是过去在LM中应用最广泛的化疗方法。甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫代嘌呤[methotrexate, cytarabine, thiothepa]等药物已被广泛应用，但与系统性细胞毒性药物相比，它们并没有产生显著的结局优势。

原因是它们对LM细胞的活性有限，甚至更重要的是在CSF中的半衰期短(以小时计)。鞘内注射缓释阿糖胞苷(Depocyte)的半衰期较长，为14天，提高了治疗的耐受性，但现在该药物已退出市场。

大多数被证实对脑转移瘤有活性的新型靶向药物在脑转移瘤患者中尚未得到充分探索。此外，对药物通过血-CSF屏障的认识有限，血- CSF屏障与BBB之间存在明显差异。总之，初步数据表明，与其他靶向或细胞毒性化合物相比，奥希替尼(osimertinib)和劳拉替尼(lorlatinib)等药物已经显示出对NSCLC的BM有活性，可能在CSF中有良好的穿透性，并且对LM有更高的活性。

关于HER2阳性脑转移患者的LM，有病例报告提示拉帕替尼或来那替尼联合卡培他滨有一定的活性(后者作为单药可能已经有一定的活性)。正在进行中的研究将阐明妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨，或者曲妥珠单抗- deruxtecan是否在LM中显示出活性。内分泌药物(他莫昔芬、来曲唑、依西美坦[tamoxifen, letrozole, exemestane)])可能具有良好的脑脊液穿透性，并产生一些持久的LM控制。免疫检查点抑制剂已被证明能够诱导一些患者的柔脑膜产生应答:然而，它们的疗效可能受到不利的脑脊液微环境和血-脑脊液屏障穿透性低的限制。

4. 结论

针对脑转移或柔脑膜转移的临床试验越来越多:希望这些试验能让人们更好地了解影响脑转移和柔脑膜转移新药活性的因素。鉴于原发肿瘤/全身转移和脑/柔脑膜转移之间存在分子差异，这是极其重要的。我们需要0期和机会窗试验[Phase 0 and window of opportunity trials ]来更好地阐明脑转移中新靶向药物的药代动力学和药效学特性，而对脑脊液中新靶向药物的药代动力学分析将有助于更好地解读脑转移瘤研究中的临床发现。

最后，但并非最不重要的是，在很长一段时间内，通过治疗确定的脑转移的总体结果是有限的。希望关于肿瘤细胞脑内定植分子基础的最新知识进展将有助于在脑转移风险较高的患者亚组中开展预防试验。