【病例概述】
一例来自河北的3岁男性患儿（身高：108cm，体重：20kg）。主诉：间断头痛伴呕吐一周余，进行性加重。患儿一周前无明显诱因出现间断性头痛伴呕吐，每日呕吐1-2次，呕吐物为胃内容物，持续不缓解。于当地医院检查发现颅内占位，遂来我院就诊。门诊查体：神清语利，自主体位，双瞳等大等圆、光敏，四肢肌力肌张力正常，神经系统查体粗侧（-）。头颅CT示：后枕部骨板下团块状稍高密度影，边界清晰，大小约51×34×46mm。周围脑实质受压，相邻枕骨骨质破坏，局部内板呈毛刺样日射征。头颅MRI示：后枕部团块状长T1长T2信号影，病变累及窦汇及幕上下，大小约49×38×31mm，显著强化，可见脑膜尾征。影像学初步诊断：血管外皮细胞瘤？脑膜瘤？骨源性肿瘤？（图1）。患儿在进行肺部CT术前检查时发现：左侧腹膜后肾前间隙内巨大软组织密度肿块，肿块内散在钙化，边界尚清楚，不均匀强化，大小约5.9×4.5×7.3cm，影像考虑神经母细胞瘤可能性大（图2）。
图1 头颅CT示：后枕部骨板下团块状稍高密度影，边界清晰，大小约51×34×46mm。周围脑实质受压，相邻枕骨骨质破坏，局部内板呈毛刺样日射征。头颅MRI示：后枕部团块状长T1长T2信号信号影，病变累及窦汇及幕上下，大小约49×38×31mm，显著强化，可见脑膜尾征。影像学初步诊断：血管外皮细胞瘤？脑膜瘤？骨源性肿瘤？
图2 肺部CT术前检查时发现：左侧腹膜后肾前间隙内巨大软组织密度肿块，肿块内散在钙化，边界尚清楚，不均匀强化，大小约5.9×4.5×7.3cm，影像考虑神经母细胞瘤可能性大。
本例腹膜后占位合并枕骨病变，神经母细胞瘤颅骨转移可能性大，依据美国儿童肿瘤协作组（COG）诊疗规范，此类高危组患儿，应明确病理后先行化疗，待原发与转移病灶缩小后再行手术治疗。据此，完善术前检查，于2021年12月13日在全麻下行“后正中入路枕骨开窗病变活检术”。术中见枕骨局部呈虫蚀样改变，近枕大孔处肿瘤组织已突于外板，瘤体色灰红色、质软、烂鱼肉样，血供丰富，肿瘤包膜部分存在。枕骨铣切骨瓣2X2cm,部分内板骨质呈针刺样，瘤体位于硬膜外骨板下，色紫红、质地硬韧，血供极其丰富，留取足够病理，电凝止血确切，骨蜡封闭骨缘出血处。手术顺利，术中出血约100ml，输异体红细胞1单位，术后安返病房监护。
术后患儿神清语利、状态好，当晚复查头颅CT显示肿瘤活检窦道清晰，无异常（图3）。术后病理回报：胚胎性肿瘤，局部分化出神经毡，符合神经母细胞瘤，浸润破坏骨组织；免疫组化：GFAP（-），Olig-2（-），Ki-67（约70-90%），ATRX（+），P53（散在+），IDH1（-），H3K27me3（部分+），H3.3G34R（-），H3.3G34V（-），Fli-1（+），Syn（+），CD99（-），INI-1（+），NKX2.2（-）。整合诊断：神经母细胞瘤颅骨转移（4期）。患儿恢复好，术后3天顺利出院（KPS：90分），后续治疗随访中。
图3 术后当晚头颅CT显示肿瘤活检窦道清晰，无异常。
【治疗体会】
神经母细胞瘤（简称神母，Neuroblastoma，NB）是源于神经嵴的胚胎性肿瘤，是儿童最常见的颅外实体性瘤[1]，人群发病率百万分之八[2]，占儿童癌症死亡病例15％[2,3]。临床统计，46％的神母源于肾上腺，18％源于肾上腺以外腹部其它部位，14％源于纵膈，其它源于颈部、骨盆等，中枢神经系统神经母细胞瘤（CNS-NB）则极为罕见[4]。神母诊断中位年龄19月龄，约41％的患儿出生后3月内即被诊断[5]，预后因年龄而异，发现治疗越早，预后越好[5,6]。神母临床表现多样，肿瘤在腹部常表现为便秘和腹胀，纵膈病变可引起呼吸道症状，全身症状常表现为发热，贫血，体重减轻等。病理特征表现为：小圆细胞，细胞核染色质丰富、胞浆少、核仁不清，部分神经母细胞围绕嗜酸性神经纤维网，形成特异性Homer-Wright假性玫瑰花结[7]。在骨髓涂片和肿瘤活检中发现特征性神经母细胞（小圆细胞、巢状或菊花状排列、GD2抗体性）有助于诊断。分子水平，N-MYC基因扩增与神母的发生关系密切，是预后不良的独立危险因素，抑制 N-MYC 基因扩增有望成为治疗神母的新思路[8,9]。
美国华盛顿大学儿科系于1988年提出国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）[10]并于1993年进行第一次修订[11]（表1）。挪威奥斯陆大学儿科系于2009年提出神经母细胞瘤危险度分期系统(INRGSS)，基于影像危险因子进行临床分期[12]。同年，美国芝加哥大学儿科系提出了神经母细胞瘤国际委员会危险度分组分级系统(INRG)[13]（表2），根据INRG分期、年龄、组织病理、分化程度、MYCN扩增、11q缺失、DNA倍性等7个指标进行评估，将儿童神母分为极低危、低危、中危、高危组[13]。该分级系统可帮助医生对患儿预后做出准确预判，从而针对不同危险组进行精准治疗。
表1 神经母细胞瘤国际委员会临床分期（INSS）
表2 神经母细胞瘤国际委员会危险度分组
GN，神经节细胞瘤；GNB，节细胞性神经母细胞瘤；NB，神经母细胞瘤；“-”表示任何。
中枢神经系统神经母细胞瘤（Central Nervous System Neuroblastoma, CNS-NB）分为原发性与转移性。原发性极为罕见，好发于幕上，以额、顶叶为主，平均发病年龄5岁，女性略多于男性，手术切除辅以放化疗，可获得长期生存[14]。转移性中枢神经系统神经母细胞瘤属于神经母细胞瘤4期，通过脑实质、软膜或脑脊液转移，亦属罕见。2003年加利福尼亚大学儿科学系总结434例神母患儿，仅23例中枢神经系统转移；2010年波兰儿科研究所报道了58例1岁以上神母4期患儿，出现中枢神经系统转移5例（8.6%）[15]；北京同仁医院10年264例神母患儿仅15例发生中枢神经系统转移。本例患儿属于神经母细胞瘤颅骨转移（4期）。颅骨转移瘤成人多见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌颅骨转移[16]，儿童多见于神经母细胞瘤颅骨转移，如本例，呈特征性溶骨性改变，颅骨全层破坏伴软组织肿块。需要指出，儿童神母头颈骨转移多见于下颌骨，颅骨转移相对少见。
美国儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group, COG）提出高危神经母细胞瘤治疗三阶段，[12]，5年总生存率（OS）可达到43.9％。1、诱导阶段：化疗和手术。化疗共计六个疗程，一、二疗程：环磷酰胺、拓扑替康和G–CSF；三、五疗程：依托泊苷、顺铂和G–CSF；四、六疗程：长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、G–CSF和美司钠。通常在第二个疗程完成干细胞采集。2、巩固阶段：自体干细胞移植和放疗。干细胞移植采用BuMel方案，放疗采用IMRT，总剂量为21.6Gy[12]。3、维持阶段：高危患者需要接受五次Ch14.18免疫治疗[17]。近年来，针对GD2抗体的免疫疗法逐渐应用于临床[18]。本例为神经母细胞瘤颅骨转移（4期）、高危组，依据美国儿童肿瘤协作组（COG）推荐的诊疗规范[17,19]，先行化疗，待原发肿瘤和转移病灶缩小后，再行手术切除，术后再行放化疗和免疫治疗，以期获得良好的预后。
参考文献
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