《World Neurosurgery》 2023 年4月26日在线发表美国Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, 的Sabrina L Begley , Anuj Goenka , Michael Schulder撰写的《立体定向放射外科治疗脑干转移瘤:面罩与头架固定的比较。Brainstem metastases treated with stereotactic radiosurgery: Masked vs. framed immobilization》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.04.085. ）。

背景与目的

脑干转移瘤(brainstem metastasis, BSM)患者由于解剖结构的高危，很少选择手术。比较伽玛刀立体定向放射外科(GK SRS)治疗BSM的面罩固定(MF)和框架固定(FF)两种方式的疗效。

约3-7%的脑转移瘤见于脑干，最常位于桥脑。虽然脑干转移瘤(BSM)患者现在约有50%无症状，但有症状的肿瘤可导致神经麻痹、偏瘫、轻偏瘫和觉醒障碍（symptomatic tumors can lead to nerve palsies, hemiplegia, hemiparesis, and impaired arousal.）。由于脑干内缺乏多余空间和组织，这些转移瘤患者的预后较差，未经治疗的预期寿命约为1个月。即使接受了治疗，患者的生存期仍较差，并受到颅内和颅外生物学和肿瘤负荷的影响。由于解剖结构高危，手术治疗脑干转移瘤的可行性较低。一般而言，SRS治疗的试验和研究将这些患者排除在外，理由是缺乏关于辐射耐受性的安全性数据，以及脑干内的辐射后遗症可能造成危及生命的影响。尽管如此，局部控制可对生活质量和生命长度产生显著的积极影响。近年来，已有多篇关于SRS治疗BSM疗效的单中心报道和荟萃分析。绝大多数人支持对这些患者实施SRS的安全性和疗效，但目前缺乏关于治疗技术、剂量或限制因素的正式指。

几十年来，在GK平台上进行的放射外科手术需要使用立体定向框架来固定患者和制定治疗计划。最近的发展已经整合了热塑模制面罩的使用（ thermoplastic, molded mask），用实时红外患者监测来取代框架，以确保如果看到过多的运动，治疗就会停止。使用这些面罩代替框架已被证明可改善患者体验，而不影响脑转移瘤患者的疗效。基于面罩的治疗允许考虑大分割SRS，而不是单次SRS，后者已被证明可降低放射性坏死风险。关于BSM患者的基于面罩的GK-SRS治疗的数据有限。历史上，脑干病变患者被认为是使用热塑面罩治疗的高危患者，因为如果周围结构受损，即使是微小的运动误差也可能是灾难性的。为了填补文献中的这一空白，我们回顾了我们使用GK-SRS治疗连续的脑干转移瘤患者的经验，特别关注评估接受面罩固定(MF)或框架固定(FF)的患者的肿瘤控制和放射性坏死。

方法:

回顾性分析32例患者的临床资料。分析49个病灶的局部控制率(LCR)和客观缓解率(ORR)。

本研究是一项IRB批准的回顾性病历审查，患者放弃知情同意。本研究和以下报告均采用STROBE指南进行回顾性研究。我们查询了2014年至2022年在我中心接受放射外科治疗的所有患者的数据库，以“脑转移瘤”为关键词，并过滤了位于“脑干”的位置。根据纳入和排除标准筛选出符合条件的患者38例，共60个病灶。所有至少有1处影像学确诊中脑、桥脑或延髓内病变接受GK-SRS治疗的患者均被纳入筛选，如果接受不到1个月的临床或影像学随访，则被排除。1例患者因使用直线加速器治疗而排除，5例患者因未行影像学随访而排除。排除掉原发性颅内肿瘤或血管畸形患者。最终32例患者49处病灶纳入最终分析。

从电子病历中收集患者的人口学信息，包括年龄、性别、种族、原发肿瘤、出现脑转移的时间和既往全脑放疗(WBRT)。收集的病灶数据包括病灶位置(中脑、桥脑或延髓)和大体肿瘤体积(GTV)。放射外科参数包括固定方式(面罩与框架)、处方剂量、等剂量线和选择性指数。对于接受分割治疗的病灶，记录分割次数和每次剂量。

随访信息来自肿瘤放疗或神经外科的预约以及MRI影像学检查(如果有MRI禁忌证，则行CT)。我们独立评估了影像学检查对治疗的反应，评估疾病进展的证据，以及确定任何放射性坏死的证据。疾病进展的定义为SRS治疗后，在连续MRI扫描中，肿瘤体积增加超过之前病变体积的25%。如果患者在SRS治疗后1个月内未接受影像学随访，则将其记录删掉。

表1。32例转移性脑干病变患者的人口统计学资料。

表2。49个病灶的临床信息和治疗特点

结果:

原发肿瘤包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤;病变多位于桥脑。18例患者接受MF治疗。肿瘤体积0.005 - 13.3 cm³，平均0.99 cm³。39个病灶单次分割16 Gy, 10个病灶，3 - 5次分割，平均剂量22.5 Gy。平均随访14.2个月(1.2 - 48.2个月)。1年LCR为94.7%。末次随访时MF和FF的ORR没有差异(p = 0.81)。在6个月和12个月时，MF和FF之间病变体积的平均缩小没有差异(64% vs 45%， p =0.77;70% vs 77%， p =0.78)。面罩固定14 Gy治疗结直肠癌桥脑转移灶失败。

如上所述，符合条件的患者人群包括32例患者，共49个病灶位于脑干(表1)。16例患者为女性，平均年龄为62岁(范围:19 - 87)，治疗时的中位KPS为80(范围:50 - 100)。最常见的原发癌亚型是肺癌(40%)，其次是乳腺癌(25%)。7例患者原发肿瘤放疗抵抗，包括黑色素瘤(3例)、肾癌(1例)、结肠癌(2例)和肉瘤(1例)。8例患者接受对2 - 9个多发病灶的治疗。3例患者SRS前接受了全脑放疗(WBRT)， 2例患者SRS治疗后接受了WBRT。6例患者既往因脑干外脑转移瘤接受过SRS治疗。只有1例患者在1年前接受过WBRT，并因桥脑转移瘤接受了20 Gy的剂量。大多数肿瘤位于桥脑(84%)，其次是中脑(12%)和延髓(4%)(表2)。31个(63%)病变使用框架治疗，18个(37%)使用面罩固定治疗。肿瘤体积为0.005 - 13.3 cm³，平均0.99 cm³。39个(80%)病灶采用单次分割治疗，中位剂量16 Gy (12- 20 Gy)。10个(20%)病灶分3 - 5次治疗，中位剂量22.5 Gy (18 -27 Gy)。SRS的中位等剂量线为55(50 - 100)，平均Paddick适形性指数(PCI)为0.55(0.04- 0.96)。面罩组和框架组在治疗时的平均年龄(63.9 vs 59.9, p =0.227)和KPS (78.9 vs. 84.4, p =0.075)没有显著差异。面罩组脑干转移瘤有增大的趋势(2.18cc对0.3cc, p =0.056)。所有框架组患者均采用单次分割治疗，17例面罩组患者中10例采用大分割治疗。3例有6个脑干病灶的患者既往接受过WBRT治疗，所有患者均接受框架固定治疗(p =0.046)。

平均随访14.2个月(范围:1.2 - 48.2个月)。1年局部控制率为94.7%。采用面罩固定治疗，剂量为14 Gy单次分割的1例0.015 cc的结肠癌桥脑转移瘤患者局部失败。尽管组织学表现为放射抵抗性，但由于肿瘤形态不规则、与脑干之间缺乏清晰界面，选择了该处方剂量。治疗计划的选择性差，需要降低剂量以防止脑干受到过量辐射。两组均无放射性坏死发生。末次随访时，40个病灶客观缓解(客观缓解率81%)，其中部分缓解14个(28.5%)，完全缓解26个(53%)。6个月随访MRI显示，病变平均体积缩小62%(图1a)。12个月时，平均体积缩小73%(图1b)。在6个月或12个月时，面罩固定组与框架固定组的平均体积缩小率无显著性差异(64% vs 45%， p =0.77;70% vs 77%， p =0.78)(表3)。在6个月(72% vs 53%， p =0.43)和12个月(93% vs 60%， p =0.08)，大分割SRS治疗的病灶显示出比单次分割治疗的病灶体积有更大的无统计学意义的缩小(表3)。包括结肠和肾在内的放疗抵抗型组织学肿瘤的细胞减少程度往往低于其他组织学类型(6个月5% vs 70%， 12个月19% vs 88%)。

图1。瀑布图显示6个月(A)和12个月(B)随访MRI的体积变化。x轴上的每个横杆代表一个单独的病变。

在6个月时有MRI可评估病灶大小变化的患者中，肺癌和乳腺癌病灶大小的中位缩小分别为-71%和-83%。胃肠道/消化道病变的应答不太稳健，中位降幅为-6.5%。接受过肺癌治疗的患者中，EGFR突变4例，KRAS突变3例，PDL1突变2例，神经内分泌肿瘤2例，无明显突变2例。所有这些病变最小缩小39%。本研究的统计学功效不足以发现亚组间的个体差异。92%的患者在SRS治疗之前、期间或之后接受了全身性治疗;根据原发组织学类型，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗和激素治疗。尽管约40%的患者在SRS治疗之前、期间或之后的至少一个时期接受了全身性治疗，但肿瘤组织学的异质性、可作为治疗靶点的突变、治疗时机和所接受的治疗使我们难以确定全身性治疗对局部控制和肿瘤应答的影响。只有1例患者死于与脑干转移瘤直接相关的死亡原因。该患者在随访影像学检查中出现进展;在接受SRS治疗后22个月，他们接受了激光间质热治疗(LITT)，但在手术后一天内因急性瘤内出血而终止。

表3。比较了面罩组和框架组之间以及单次分割组和大分割组之间的结局指标。

表4。GK-SRS治疗脑干转移瘤的研究总结。

示范病例患者有接受化疗的受体三阴性乳腺癌病史。43岁时，患者出现头痛、意识错乱和言语不清。颅脑MRI显示桥脑前外侧13 cc病变，随后进行活检，证实乳腺癌转移(图2a)。随后，她接受了9天5次5 Gy的基于面罩的GK-SRS治疗。患者无不良反应，KPS保持在70。患者6个月和1年的mri显示体积缩小70%和81%，并且占位效应和水肿减轻(图2b)。

图2。治疗前头颅MRI显示13cc乳腺癌脑桥转移(A)。1年随访MRI显示病灶体积缩小81%，水肿减轻，占位效应减轻。

讨论：

安全性和疗效

由于担心局部毒性风险和与脑干水肿相关的死亡率，脑干转移历来被排除在临床试验和前瞻性研究之外。因此，大多数关于SRS治疗BSM的参数、剂量和毒性的文献都是基于单中心的回顾性研究。我们的结果支持越来越多的文献所证明的SRS治疗BSM的安全性和有效性。在我们的患者人群中，尽管肿瘤大小和组织学有差异，但GK-SRS取得了较高的局部控制率。病变缓解和细胞减少与全身性治疗和可作为靶点的突变无关。放疗参数参考国外报道，中位剂量16 Gy分1 - 5次。我们的局部控制率为94.7%，与回顾性研究文献报道的结果相当(表4)。报告的局部控制率范围为74 - 100%，毒性或并发症发生率为0 - 9.5%。在Trifiletti和Kawabe等进行的最大规模的研究中，1年平均局部控制率为83.6%，不良反应发生率为0.5 - 7.4%。在我们的研究人群中没有发生放射性坏死病例。这支持了使用面罩固定治疗脑干转移瘤的安全性。

值得注意的是，在我们中心，伽玛刀治疗时，我们不增加肿瘤的CTV或PTV边缘外放。这将导致正常脑干接受的剂量低于增加PTV外放的机构的一般剂量。我们良好的局部控制率提示这是安全的，而我们缺乏毒性数据提示这一方法可能有益。

在6个月和12个月的MRI随访中，大多数患者的肿瘤体积缩小>70%。在6个月和12个月时，面罩组和框架组的体积缩小程度相当。体积缩小与肿瘤组织学相关，通常认为放射抵抗性的组织学变化最小。很少有文献报道脑转移瘤的细胞计数减少;Winograd等报道，在第一次随访时(治疗后14 - 419天)，体积缩小70.4%，这与我们12个月时的74%缩小相当。

单次分割与大分割治疗

我们发现无论分次治疗与否，LCR都很好，坏死率低。此外，两种技术均获得了良好的ORR和体积细胞减灭率。关于脑干病变的最佳剂量分割，已发表的数据有限。在单次分割治疗中，16 Gy的剂量通常违反了既定的脑干限制，因此理论上大分割应该可以降低周围解剖的风险。但目前缺乏脑干区域的数据来证明这一点，需要进一步的研究。

结论:

尽管肿瘤大小和组织学类型存在差异，但SRS治疗BSM获得了较高的LCR, MF和FF的LCR差异无统计学意义。虽然试验既往排除了BSM患者，但我们的数据支持SRS治疗是一种安全有效的治疗方法。这是表明，对于BSM患者，与FF相比，MF提供了相同的成功结局的第一项研究。

据我们所知，这是第一项表明在脑干转移瘤患者的治疗中，基于面罩的固定与基于框架的固定相比提供了相同的成功结局的研究。我们发现，在接受面罩SRS和框架SRS治疗的患者之间，客观缓解率或平均体积缩小无显著差异。我们建议即使是在高危的脑干解剖区域，对不能或不愿意耐受立体定向头架的患者应通过MF接受等效的SRS治疗，而且安全有效的治疗依赖于准确的成像、计划、给量和实施，而不是固定方法。